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中药新药与临床药理1998年3月第9卷第1期
关于中药剂型的研究及发展
章臣桂
(天津中药集团公司中药研究所,天津300050)
主题词:剂型 中药制剂学/方法 中药制剂学/发展趋势
1 中药剂型的基本理论
剂型是研究处方药物如何在临床使用上达到服用方便,有效的应用科学。
剂型如从词释,“剂”即方剂,包括处方和制剂双重内容,“型”指具有质量标准、规格的型态制剂,所以“制剂”即为具有标准规格的制剂。中医用药的基本原则为理、法、方、药,其最终目的是要求药物的组合方案能密切配合临床治疗的需要。临床变异度较大、变化较速的病症适用汤剂,这样处方可以灵活变化,随症加减;变异度较小的疾病可用成药,取其剂量准确,用药及时和方便。剂型学的内容亦包括汤剂在内。在工业上大批生产的成药,其处方已固定,而且组方合理,再通过严谨科学的工艺筛选、动物实验,肯定其药效及无毒,并有规定量的临床病例的验证(如工艺较新型亦是中药内尚未应用过的,应当在药效、毒理试验后,主动与临床医师研究,进行30～50例的Ⅰ期临床观察),即成为具有标准规格的制剂。
凡确定的剂型,应明确给药途径,藉以充分发挥药物的治疗作用和相应地降低药物的毒副反应。例如,甘遂是较好的利水峻泻药,经常用于肝硬变腹水和重症阑尾炎,其疗效是肯定的,但对胃有刺激,引起恶心和剧烈呕吐,传统方法研末冲服,疗效虽好但副作用太大,经提取其泻下成分后,制成胶囊或压成片剂,用于临床,既保证了原有疗效,又基本上克服了副作用。所以,剂型的选择不是凭主观想象,赶时髦而盲目决定的,
而是取决于药物内在成分的性质和临床病症用药的要求。中药剂型在历史上一直是不断发展,不断吸取西药的新技术,但这不等于中药西药化,而是吸取西医药和有关现代科学的理论来不断提高中药剂型的过程,所以,我们一定要以传统中药剂型为主体,以现代科学为手段,不断创立更高水平的中药剂型学,这是历史赋予中药工作者的艰巨任务。
不难看出,我们研究新药或老药的剂型改进,应当具备一定条件。选定的目标必须明确,通过剂型的改进,只能提高疗效,不能降低疗效,更不能失去疗效,最起码也要保证原有的疗效水平。还应该保持原有中医药理论,达到在原有基础上的提高,否则就成了“中药西制”,为要达到这个目标,必须在改进中对化学分析、制剂工艺、药理、临床等等进行深入细致的研究,故剂型研究必须建立在有一定科学根据的基础上。2 中药剂型国内外情况
医药不断发展,药学也不断发展,为了适应医药学发展的需要,剂型随之而改进是必然的趋势,是医药科学发展的正常规律。中药剂型由原来的手工操作、低水平工艺生产散剂,发展到丸、膏、丹、酒剂、汤剂,由于制药工艺由原粉向提取工艺发展,又有了栓剂、软膏剂、糖浆剂的产生。以后,我国中药工业得到飞速地发展,厂房更新,管理水平提高,机械化程度加强,又有片剂、胶囊、冲剂、气雾剂、针剂、滴丸、软胶囊等现代化的剂型诞生,中药的复方剂型,品
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进行研究开发,在研究过程中有一定的难度。研究复杂的复方难度也不小,但往往按新药的三类要求,研究者均认为比二类药简单,其实不然。例如,四逆汤是由甘草、干姜、附子同用,经研究证明,主药附子有强心作用(去甲基乌头碱),但附子如单用其强心作用较复合用弱,亦不持久,且有毒性,方中甘草、干姜实验中均无强心作用,当三药配伍成“四逆汤”后,强心作用明显而持久,毒性比原来下降四倍,这说明复方决不是药物的简单堆积,而是在中医理论指导下达到某一疗效的最合理的药物配伍形式。而且研究也证明,四逆汤以汤剂形式与附子单独提取其有效部位后再与甘草、干姜提取物合并,这两种实验比较,后者比汤剂强心作用更持久,这说明工艺的选择亦应当结合中医理论,以药效为标准。那么,在研究古方改进剂型时,是否就绝对不能精减处方?我认为也不尽然。成药中有许多大方,如大活络丹约有50味中药组成,人参再造丸约40多味药组成,龟龄集29味等等,这些成药都是公认的良药,目前尚在沿用,但由于药源、剂量、生产工艺等都存在一定的问题,故生产量不断下降。所以,我认为应当既尊重前人配伍用药的理论和经验,又要对某些罕贵药多、配伍宠杂,药力可能受牵制的大方(名方)进行拆方分析和药理指标筛选的研究,这是发掘祖国中医药宝库的迫切任务,我们应在分析研究中始终掌握中医辨证用药的理论,摸索前进,对古老的中成药进行二次开发研究。3.2 有效成分
中药不论是单味或是复方都存在着有效成分和无效成分两个部分。为了提高疗效,方便服用和制订标准规格,弄清其有效成分是必不可少的,但必须强调,研究中药里所含化学成分不能把有效成分与无效成分看得太绝对化,一定要结合中医临床证候来探索中药功能及主治的化学成分,最后鉴定标准以临床疗效为依据,当临床能肯定疗效时,
种繁多,并有一定的质量标准。这充分说明剂型的发展与科学的发展(分析化学、植物化学、机械等)紧密相连。
日本的汉方药发展很快,但在剂型上由于对中医理论尚未掌握,故仅在我国古方(太平惠民和济局方、伤寒论、外台秘要等)中选出210方作汉方药载入日本药典。目前日本有关药厂,将这些汉方,基本按我国中医药汤剂的形式,用水提,制成浓缩颗粒剂销售。其制粒方法有喷雾干燥,沸腾制粒,干压制粒法。为了使制出的颗粒粘度小、粒度流动性强、外形整洁,他们在工艺流程上采用物理手段(离心、去药渣,高速离心、板框过滤、减压薄膜浓缩等)完全管道化的连续操作,在赋型剂的选择上亦很注意,基本不用糖粉及糊精而采用乳糖、硅酸铝镁等。有的颗粒还采用薄膜包衣,以指标性成分作为全生产工艺过程及成品质量的控制标准。另外,日本亦生产少量的浓缩小蜜丸。
韩国在中药(植物药)剂型上有汤剂、丸、片剂,糖浆剂等(亦有由中国进入的中成药)。其他东南亚国家如印尼、马来西亚、泰国,除本国的民族草药外,大量中成药均由中国进口,他们也仿制中成药,将草药制成散剂、压成全生药粉的片剂,制成生药丸剂等,很粗糙,亦无质控标准,他们在中药制剂的研究上(工艺、质控、药效等)仅仅处于开始阶段。欧洲没有中成药的生产,但也有植物药的研究及生产,多数为单味药。将植物提取分离其有效成分后制成需要剂型,与西药基本相同,检测指标要求亦相仿。在药典上也有单味植物药制成酊剂,在各药店均有,属于处方用药,只能根据医师处方调剂给药。3 中药剂型研究中的问题3.1 中药单方与复方的研究
中医用药是以复方为主,单味药的处方很少,对单味药的研究可按其主治目标,采用现代的科学手段直接提取其与药效有关的有效成分,或有效部位,按新药一、二类药
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此化学成分在本处方内即为有效成分。以甘草一味药为例,甘草在中药中素有“和百药”之称,其所含三萜皂甙、甘草酸是已知有效成分之一,在体内能分解为葡萄糖醛酸,具有解毒作用,有类似肾上腺皮质激素样作用,其所含FM100对实验动物溃疡有效,同时还含有促进免疫系统和抑制免疫系统的物质,呈现多种不同的生物活性等等。所以,我们要确定什么是甘草的有效成分就很困难,必须根据配方组成,临床证候及其功能主治来选择和决定其有效成分。再如微量元素的问题,过去在化学成分内也很少考虑,但现在已知微量元素锌、锰参与人体内的生化反应,锌参与核酸、蛋白质合成,与DNA聚合酶有重要关系,锰则参与人体氧化还原,如参与许生素、胆固醇合成,为多种酶激活剂。如人体锌、锰缺少,可导致酶活性下降,内分泌腺激素减少,发生性功能紊乱等,而中药的补肾药如熟地、菟丝子、补骨脂、锁阳等均含很高的锌、锰。我们既要充分运用现代科学方法和先进仪器设备,更要重视以中医理论为指导,搞好体现中医特色的中药研究工作。3.3 剂型的选择
剂型是指具有标准规格的型态制剂,那么在新药的研究、老药的改剂中,应当选用什么样的型态,其主要原则有几点:3.3.1 根据处方的药物组成及其对临床证候应达到的治疗需要
因为病有表里,故药剂就应有内服、外用之分;病有缓急,药剂就有速效(针剂、滴丸)、长效之分(丸剂、片剂);患者有儿童、成人,药剂就有儿童制剂、成人制剂之分。所以,选择剂型要根据处方的药物组成及临床证候的需要,使达到最佳的药效。3.3.2 药物所含成分与所选剂型的适应性
复方有多味药组成,各味药有不同性质,有含淀粉、胶质、糖类较多,有含纤维、生物碱、鞣质较多等等,应根据处方,先从理论上确定其有效成分的部位,考虑工艺能否
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达到,再选择最佳剂型。如含糖量、淀粉、胶质高者,工艺上又不能除去,其浸膏量大,吸湿性强,这样的制剂就不宜制成胶囊。又如黄芩、黄柏中的小檗碱与大黄中的鞣质在溶液状态下,渐渐产生鞣酸小檗碱而沉淀,就不宜制成注射剂或口服液。3.3.3 在确保药效的前提下,亦要考虑服用、贮存、携带、运输和生产的方便
据上所述,所有口服剂型中只有片剂最方便,是国际上应用最多的一种剂型。中药的片剂亦有一定的生产历史,由于生产工艺的研究改进较慢,使中药片剂常存在片子大,服用量大,易吸潮等不足,亟需改进。
在研制新药时,当剂型根据各种要求初步选定后,应按下列几点进行预试:
(1)对处方药物工艺的设计是否能制成预定的剂型,达到治疗的需要,质量标准是否稳定、可靠。
(2)所选辅料与药物成分有无矛盾。(3)制成的剂型其稳定性是否达标,所选包装是否能确保制剂的质量要求。
在此基础上,才能开始正式的研究。4 中药剂型研究的途径和方向4.1 经典方和传统成药的再次开发4.2 中医临床方剂的剂型研究
国外新药的研究主要依靠体外试管筛选,或动物筛选,往往要上万次的试验,才能找到一个有效物质。中药的新药研究(包括新剂型)主要依靠中医的临床实践为基础,再进行研究,这是我们创制新药的得天独厚的有利条件,我们应当充分利用这种条件。在选方时,一定要以科学的态度去考核其临床疗效,要在确实有效的基础上研究。4.3 实验组方:对临床有效的药物和方剂,按中医理论和科研数据,重新排列组合,使组方更精炼,这也是一个很重要的方法。传统组方的重点是提高疗效和降低毒副反应,组方时必须配合有经验、有理论水平的医师共同研究,新方要经过动物实验及临床试验肯定疗效后才正式列题研究。
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出其疗效最好的病种或症状,以利中成药更快走出国门。
为了满足中医临床用药之需要,中药剂型必须向速效、高效、长效三效剂型的方向发展,亦应当向定向、定量、定时的控释性给药系统发展,这亦是中药新制剂的发展方向。
(收稿日期:1997-12-06)
以上几种主要途径在研究中必须考虑一个共性的问题,即“病种范围的选择”。因为不少传统成药的主治范围都比较广泛,以症状分类为基础,而现代中医临床是以辨证论治与辨病论治相结合,为了提高临床针对性,新的制剂不宜有一大串的主治范围,否则重点不突出,反而不能发挥其疗效,应重点突
新药介绍
新一代全天然抗血栓药———博洛克陈 奇 陈兰英 毕 明 (江西中医学院,南昌330006)
“博洛克”是中国科学院生物物理研究所和江中制药厂共同研制的有效、方便、安全的新一代全天然抗血栓药,由江中制药厂生产,是采用生化分离技术从特殊蚯蚓中分离的一种蛋白水解酶,是一种多分酶制剂,能直接溶解纤维蛋白和激活纤维蛋白溶酶原,有显著的溶栓效应,适用于血栓和栓塞性疾病。1 药理作用
1.1 缩短优球蛋白溶解时间,给家兔静脉注射2500、5000单位/kg“博洛克”,5min和15min后,优球蛋白溶解时间显著缩短,此后逐渐恢复;给家兔口服4000单位/kg“博洛克”后4h,优球蛋白溶解时间明显缩短,8h降至最低,12h恢复到药前水平。1.2 溶解体外血栓:对不同浓度的“博洛克”(1250,125和62.5单位/ml和尿激酶(1250,300和60单位/ml)进行体外溶栓试验,结果显示“博洛克”作用显著,其溶栓速率和强度均比尿激酶高。1.3 溶解体内复制血栓:对体内复制血栓的大鼠分别静脉(1000单位/kg)和直肠(6000单位/kg)给药,结果与对照组相比,给药2～4h后,溶栓作用显著;用125Ⅰ标记的纤维蛋白原摄入全血制成栓子,由家兔颈静脉注入,形成肺栓塞动物模型,以2000单位/kg和600单位/kg的剂量从十二指肠给药,给药3h后测得血中放射活性的变化率显著提高,与对照组比较有明显的溶栓效应。2 毒理学研究
急性毒性试验测得小鼠半数致死量LD50为14.46
万单位/kg,说明本品毒性低;另外,大量的长期毒性试验说明“博洛克”对肝、肾、神经系统、心血管系统、呼吸系统均无明显影响,无致突变和致畸胎作用。3 临床观察3.1 Ⅱ期临床试验:北京宣武医院、江西医学院第二附属医院和江西省人民医院等医院,采用“博洛克”治疗脑梗塞患者303例,试验采取随机抽样双盲法,观察临床和血液流变学变化,结果表明该药临床总有效率为93.7%,显效率为73.6%,与对照组比较,均有显著性差异,并且治疗后纤维蛋白原含量、优球蛋白溶解时间、全血粘度、血浆粘度、血球压积、血小板聚集功能与治疗前比较明显降低。
3.2 Ⅲ期临床试验:北京宣武医院等16家医院,用“博洛克”治疗缺血性脑血管病1560例,部分医院还观察血液流变学的变化,结果临床总有效率为88.21%,显效率为68.9%,并且治疗后纤维蛋白原及优球蛋白溶解时间明显减少。
总之,江中“博洛克”与纤维蛋白有特殊的亲合力,在临床应用中具有极大的优越性,临床使用仅有少数人偶有皮肤瘙痒、皮疹、恶心、腹泻,但未发现明显的毒副作用,可见“博洛克”不仅疗效确切,而且用药安全。又由于其为肠溶胶囊,进入胃内后不被坏,既保证了疗效,又服用方便,有利于临床广泛推广应用,是颇有前途的抗血栓新药。
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