[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200910094263.2[51]Int.CI.
C07C 43/23 (2006.01)C07C 41/26 (2006.01)C07C 41/46 (2006.01)
[43]公开日2009年8月26日[22]申请日2009.03.27[21]申请号200910094263.2
[71]申请人玉溪健坤生物药业有限公司
地址653100云南省玉溪市高新区创新路23号
(玉溪健坤生物药业有限公司)[72]发明人陈林先
[11]公开号CN 101514148A
[74]专利代理机构昆明今威专利代理有限公司
代理人赛晓刚
权利要求书 2 页 说明书 7 页
[54]发明名称
一种还原型辅酶Q10的制备方法
[57]摘要
本发明公开一种将氧化型辅酶Q10制备并纯化为还原型辅酶Q10的方法，采用氯化钙-镁-水(醇)体系，快速的将氧化型辅酶Q10制备成还原型辅酶Q10，反应在常温常压下进行，反应收率≥90％，产品经过萃取、膜分离、结晶后纯度≥95％，还原型辅酶Q10产品保存在云南特有的药食同源的野生植物油中，可以免受氧化而长期储存。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10即有高水平的生物利用度及较好的口服吸收性，广泛用于食品、营养品、营养补充剂、饮料、饲料、化妆品、日用化学品中领域中。
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权 利 要 求 书
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1、一种还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于在常温常压下，采用氯化钙-镁-水(醇)还原体系，将氧化型辅酶Q10快速制备成还原型辅酶Q10，反应收率≥90％，再将还原型辅酶Q10与作为主要成份的油脂混合，经萃取、膜分离、结晶纯化处理后，获得纯度≥95％的还原型辅酶Q10组合物产品。
2、根据权利要求1所述还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述氯化钙-镁-水(醇)还原体系中，醇为甲醇、乙醇、乙二醇，物料的用量为氧化型辅酶Q10∶氯化钙∶镁＝1∶8-10∶10-15(摩尔比)水醇为溶剂，反应在常温常压下进行，采用醇为溶剂时加微热来促进反应，反应时间：采用水为溶剂时为50-40分钟，采用醇时为60-50分钟，两种方法反应收率均在90％以上。
3根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述还原反应过程是在充满氢气氛围中完成的。
4、根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述用于纯化产物的萃取剂是由烷烃、酯及醚三种物质组成的混合溶剂，比例为烷烃：酯∶醚为6-8∶2-4∶1-2(体积比)，所述的烷烃为工业6#油，酯为乙酸乙酯，醚为乙醚。
5、根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述制备还原型辅酶Q10的纯化处理过程是先萃取，分去水层及大部分的无机离子，萃取液再经过无机陶瓷膜过滤，除去剩余的无机离子，萃取液在20℃左右的常温下静置结晶，晶体经洗涤及减压干燥后得到含量≥95％的还原型辅酶Q10组合物产品。 6、根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述还原型辅酶Q10纯化方式是将还原型辅酶Q10与作为主要成份的油脂混合，制成不阻碍还原型辅酶Q10稳定组合物，该组合物含有还原型辅酶Q10及油脂，且实质上不阻碍还原型辅酶Q10的稳定性，防止还原型辅酶Q10的氧化。 7、根据权利要求1或6所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于所述油脂是核桃油、玫瑰油、迷迭香油、茶树油、八角茴香油、桉叶油、香叶油、香茅油、冬青油、陈皮油、丁香油、月见草油、白兰花油、大花茉莉净油、薄荷油、连翘油、降香油、莪术油、青蒿油、药用藿香油、柠檬油、芳樟油、白兰叶油、留兰
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香油、依兰油、树兰花油、黄樟油、白樟油、青剌果油、云南松子油，优选核桃油、玫瑰油、月见草油、香叶油、大花茉莉净油，更优选核桃油、玫瑰油、香叶油，特优选云南特有的云南松子油，华山松子油、青剌果油、依兰油中的其中至少一种或多种。
8、根据权利要求7所述的还原型辅酶Q10的制备方法，特征在于所述组合物产品中的核桃油、玫瑰油、迷迭香油、茶树油、八角茴香油、桉叶油、香叶油、香茅油、冬青油、陈皮油、丁香油、月见草油、白兰花油、大花茉莉净油、薄荷油、连翘油、降香油、莪术油、青蒿油、药用藿香油、柠檬油、芳樟油、白兰叶油、留兰香油、依兰油、树兰花油、黄樟油、白樟油、青刺果油、云南松子油中的至少1种。
9、根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q10的制备方法，其特征在于在所述组合物产品中，还原型辅酶Q10占产品重量在5％-40％范围，优选10％-20％。
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说 明 书
一种还原型辅酶Q10的制备方法
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技术领域：
本专利公开的是一种方便有效的制备还原型辅酶Q10的方法，特别是选择性的将氧化型辅酶Q10分子中的羰基还原为羟基，不涉及分子母环上及侧链上的碳碳双键。背景技术：
辅酶Q10(可简称为Co Q1
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，如果包括同系物时，则简称为Co Q，
IUPAC-IUB-CBN名称为Ubiquinone-10，药品名称为Ubibecarenone)，最初是由牛的心肌线粒体中分离得到。存在于以人类为主的许多高级动植物线粒体的内膜中，是组成呼吸链的必要成分。人在20岁时，体内辅酶Q10达到最高值，20岁以后逐渐降低。目前市场上需要质优、价廉、能工业化生产的辅酶Q10产品。
与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10即有高水平的生物利用度及较好的口服吸收性，广泛用于食品、营养品、营养补充剂、饮料、饲料、化妆品、日用化学品中领域中。发明内容
本发明的目的是提供一种将氧化型辅酶Q10制备还原型辅酶Q10，并将还原型辅酶Q10纯化的方法。
本发明的目的是公开一种将氧化型辅酶Q10制备并纯化为还原型辅酶Q10的方法，采用氯化钙-镁-水(醇)体系，快速的将氧化型辅酶Q10制备成还原型辅酶Q10，反应在常温常压下进行，反应收率≥90％，产品经过萃取、膜分离、结晶后纯度≥95％，还原型辅酶Q10产品保存在云南特有的药食同源的野生植物油中，可以免受氧化而长期储存。
本发明还原型辅酶Q10的制备方法是这样实现的：在常温常压下，采用氯化钙-镁-水(醇)还原体系，将氧化型辅酶Q10快速制备成还原型辅酶Q10，反应收率≥90％，再将还原型辅酶Q10与作为主要成份的油脂混合，经萃取、膜分离、结晶纯化处理后，获得纯度≥95％的还原型辅酶Q10组合物产品。
所述氯化钙-镁-水(醇)还原体系中，醇为甲醇、乙醇、乙二醇，物料的用
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量为氧化型辅酶Q10∶氯化钙∶镁＝1∶8-10∶10-15(摩尔比)水醇为溶剂，反应在常温常压下进行，采用醇为溶剂时加微热来促进反应，反应时间：采用水为溶剂时为50-40分钟，采用醇时为60-50分钟，两种方法反应收率均在90％以上。 所述还原反应过程是在充满氢气氛围中完成的。
所述用于纯化产物的萃取剂是由烷烃、酯及醚三种物质组成的混合溶剂，比例为烷烃∶酯∶醚为6-8∶2-4∶1-2(体积比)，所述的烷烃为工业6#油，酯为乙酸乙酯，醚为乙醚。
所述制备还原型辅酶Q10的纯化处理过程是先萃取，分去水层及大部分的无机离子，萃取液再经过无机陶瓷膜过滤，除去剩余的无机离子，萃取液在20℃左右的常温下静置结晶，晶体经洗涤及减压干燥后得到含量≥95％的还原型辅酶Q10组合物产品。
所述还原型辅酶Q10纯化方式是将还原型辅酶Q10与作为主要成份的油脂混合，制成不阻碍还原型辅酶Q10稳定组合物，该组合物含有还原型辅酶Q10及油脂，且实质上不阻碍还原型辅酶Q10的稳定性，防止还原型辅酶Q10的氧化。 所述油脂是核桃油、玫瑰油、迷迭香油、茶树油、八角茴香油、桉叶油、香叶油、香茅油、冬青油、陈皮油、丁香油、月见草油、白兰花油、大花茉莉净油、薄荷油、连翘油、降香油、莪术油、青蒿油、药用藿香油、柠檬油、芳樟油、白兰叶油、留兰香油、依兰油、树兰花油、黄樟油、白樟油、青剌果油、云南松子油，优选核桃油、玫瑰油、月见草油、香叶油、大花茉莉净油，更优选核桃油、玫瑰油、香叶油，特优选云南特有的云南松子油，华山松子油、青剌果油、依兰油中的其中至少一种或多种。
所述组合物产品中的核桃油、玫瑰油、迷迭香油、茶树油、八角茴香油、桉叶油、香叶油、香茅油、冬青油、陈皮油、丁香油、月见草油、白兰花油、大花茉莉净油、薄荷油、连翘油、降香油、莪术油、青蒿油、药用藿香油、柠檬油、芳樟油、
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白兰叶油、留兰香油、依兰油、树兰花油、黄樟油、白樟油、青剌果油、云南松子油中的至少1种。
所述组合物产品中，还原型辅酶Q10占产品重量5％-40％范围，优选10％-20％。 本发明还原型辅酶Q10的制备方法具有工艺稳定，可靠，安全回收率高，还原型辅酶Q10产品保存在云南特有的药食同源的野生植物油中，可以免受氧化而长期储存。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10即有高水平的生物利用度及较好的口服吸收性，广泛用于食品、营养品、营养补充剂、饮料、饲料、化妆品、日用化学品中领域中。 具体实施方式：
本发明的最佳实施方案，以下列举制备实例、实施例、比较例
进一步详细说明本发明，但本发明不限于此，另外，纯度和还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比，通过高压液相色谱分析测出比较。
本发明采用的还原体系为氯化钙-镁-水(醇)体系，醇为甲醇、乙醇、乙二醇，物料的使用量为氧化型辅酶Q10∶氯化钙∶镁＝1∶8-10∶10-15(摩尔比)水醇为溶剂，用量无需明确规定，反应在常温、常压下进行，采用醇为溶剂时可以加微热来促进反应，反应时间：采用水为溶剂时为50-40分钟，采用醇时为60-50分钟，两种方法反应收率均在90％以上，两种反应体系均不会产生对人体及环境有害的杂质。 本发明将还原型辅酶Q10与作为主要成份的油脂，制成不阻碍还原型辅酶Q10和稳定化合物，防止还原型辅酶Q10氧化。还原型辅酶Q10的含量与油脂作为稳定剂没有特别的，考虑到还原型辅酶Q10的使用便利及稳定，相对于组合物的重量，还原型辅酶Q10含量通常高于5％，优选10％，更优选20％，上限没有特别的，考虑到液体性状及用户的使用情况，特别优选40％或40％以下。使用的油脂可根据食用、医用、日化产品和化妆品的用途，选用不同单一的油脂和相同类型的油脂的组合，对于药食两用的油脂没有特别。上限没有特别，优化1-2种，更优化1-3种，特别优化1-4种，对云南特有的油脂特殊优化1种。
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本发明将氧化型辅酶Q10制备并纯化为还原型辅酶Q10的方法，这样可以有效避免了空气中的氧对反应的干扰，使反应顺利进行。
本专利制备的还原型辅酶Q10的纯化，采用先萃取，分去水层及大部分的无机离子，萃取液再经过无机陶瓷膜过滤，除去剩余的无机离子，萃取液在20℃左右的常温下静置结晶，晶体经洗涤及减压干燥后得到含量≥95％的还原型辅酶Q10组合物产品。 制备实例1，在反应瓶是装入混匀的2.4克镁粉(0.10mol)及8.8克氯化钙粉末(0.10mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的40mL乙酸乙酯滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，40分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的250mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.0克，收率为95％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为96％。
制备实例2，在反应瓶是装入混匀的2.4克镁粉(0.12mol)及7.2克氯化钙粉末(0.08mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的50mL乙醚滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，45分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的300mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.1克，收率为96％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为95％。
制备实例3，在反应瓶是装入混匀的3.4克镁粉(0.15mol)及8.0克氯化钙粉末
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(0.09mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的40mL工业6#油滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，50分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的300mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.2克，收率为97％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为96％。
实施例1-8，比较例1：将制备例1中所得到的结晶还原型辅酶Q10按实施例1-8分别添加到核桃油、玫瑰油、茶树油、八角茴香油、香叶油、香茅油、月见草油、大花茉莉净油、青蒿油、柠檬油、依兰油、青剌果油、云南松子油，使其浓度为5％、10％，在45℃，空气中，避光条件下，保存4天，测定液体中的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10重量比，结果与在上述相同条件下保存的结晶的还原型辅酶Q10比较。 还原型辅酶Q10/氧化型
实施例
油脂
辅酶Q10的重量比
123456
云南松子油、青剌果油、依兰油香叶油
核桃油80％，八角茴香油20％、
青剌果油80％、云南松子油10％、华山松子油10％香叶油70％、茶树油10％、香茅油10％、月见草
7
油10％、
大花茉莉净油20％、玫瑰油20％、青蒿油30％、
8
柠檬油30％
比较例
还原型辅酶Q10结晶
8.0/2.097.5/2.596.5/3.597.5/2.596.5/3.597.8/2.2
96.3/3.7
95.5/4.5
65.0/35.0
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实施例9，在反应瓶是装入混匀的2.4克镁粉(0.10mol)及11.1克氯化钙粉末(0.10mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的40mL乙酸乙酯滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，40分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的250mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.0克，收率为95％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为96％。
实施例10，在反应瓶是装入混匀的2.7克镁粉(0.11mol)及8.8克氯化钙粉末(0.08mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的50mL乙醚滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，45分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的300mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.1克，收率为96％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为95％。
实施例11，在反应瓶是装入混匀的3.4克镁粉(0.14mol)及10克氯化钙粉末(0.09mol)，在搅拌下将溶有8.4克氧化型辅酶Q10(0.01mol)的40mL工业6#油滴入反应瓶中，在5分钟内将300mL水加入瓶中，常温下搅拌反应(采用醇体系时需加热启动反应)，用TLC监测反应进程，50分钟后当氧化型辅酶Q10的斑点消失后终止反应，并用事先配好的300mL三元复合萃取剂加入其中，搅拌萃取后分去水层，将萃取剂通过陶瓷膜过滤后在室温下(20℃-25℃)静置过夜，次日得到白色
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浆状体，减压下过滤浆液，并用冷乙醇洗涤，减压干燥湿晶体，经称重得到类白色的还原型辅酶Q108.2克，收率为97％，经HPLC检测，产品中还原型辅酶Q10的含量为96％。
本发明专利还原型辅酶Q10的储存方法，将结晶状的还原型辅酶Q10产品溶在云南特有的药食同源的野生植物油(青刺果油、云南松子油、茶籽油)及萜品醇中，浓度可达50％-80％，充氮气后可以长期储存。
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