维普资讯 http://www.cqvip.com 现代中西医结合杂志Ｍ。ｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ。ｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉ。ｎａ１ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００７ Ｓｅｐ，１６（２５） 乳腺癌癌前病变的癌变机制研究进展 种树彬，杨柳 （南方医科大学中医药学院，广东广州５１０５１５） ［关键词］ 乳腺癌；癌前病变；癌变机制 ［中图分类号】Ｒ７３７．９ ［文献标识码】Ａ ［文章编号］ １００８—８８４９（２００７）２５ ３７５８ ０２ 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年的统计数据 显示，乳腺癌的发病率有不断增高的趋势＿１ Ｊ。并且以目前的 技术条件而言，人类尚不能彻底治愈乳腺癌，因此，对乳腺癌 的预防就显得极为重要。早在上个世纪，人们就提出了乳腺 癌的“多阶段发展模式”学说，即“正常一增生一非典型增生一 原位癌一浸润性癌”的发展模式，并且认为在出现原位癌之 前，这个过程是可逆的－引。因而，对乳腺癌的预防主要体现在 对乳腺非典型增生的干预。大多数文献认为，乳腺非典型增 生属乳腺癌的癌前病变Ｅ２Ｉ３ Ｊ。现将近年来人们对乳腺癌癌前 病变的癌变机制研究进展综述如下。 １与血管生成的关系 血管生成对良性疾病恶变，对肿瘤的发生、发展、转移和 预后都有重要的作用。肿瘤的发生、发展对血管生成有强烈 的依赖性ｌ４ Ｊ。有研究表明，在乳腺非典型增生过程中已有血 管生成，并随非典型增生程度的增加而增多；而乳腺非典型增 生组织中的血管生成可反映乳腺癌癌前病变的恶性倾向ｌ３］。 有文献报道，血管生成与ｐ５３相关，野生型ｐ５３可产生血小板 反应素，使血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）ｍＲＮＡ下降，抑制 血管生成；而突变型ｐ５３可通过激活蛋白激酶Ｃ，刺激ＶＥＧＦ 过度表达，后者刺激血管生成ｌ５ Ｊ。因此，通过野生型Ｄ５３来抑 制乳腺癌癌前病变的血管生成有望逆转乳腺癌癌前病变的进展。 ２与癌基因表达的关系 人类恶性肿瘤的发生，从基因水平的研究上来看，主要为 体内原癌基因的激活和抑癌基因的失活所致，这种基因的突 变致使细胞失去正常而无限增生，分化失控，最终导致癌 瘤的形成。研究表明，在乳腺非典型增生阶段，已经出现许多 癌基因蛋白的表达，如ｐ５３、ｒａＳ、ｃ ｍｙｃ、Ｃ ｅｒｂＢ一２、ＢａＸ、Ｂｄ ２ 等 一 。而ｒａｓ基因可能在细胞早期癌变过程中起引发作 用，是癌瘤发生的启动基因，其产物ｒａｓ ｐ２１基因可能为乳腺 癌的启动基因。而Ｃ—ｍｙｃ的异常改变是部分不典型细胞异 常增生的原因或促进因素，是乳腺上皮细胞向恶性转化的重 要的标志之一。在乳腺癌癌前病变的恶变过程中，ｒａｓ ｐ２１和 Ｃ—ｍｙｃ具有协同互补作用。ｐ５３抑癌基因是分子量５３ ｋＤ核 磷酸蛋白，正常人体细胞中野生型ｐ５３蛋白能够抑制ｒａｓ ｐ２１、 Ｃ ｍｙｃ等多种癌基因的活化，具有抑癌作用。当其突变失活 时，ｒａｓ ｐ２１、Ｃ—ｍｙｃ等多种癌基因得以活化，标志着乳腺癌癌 前病变有恶变倾向。总之，从基因水平来看，目前的研究都认 为，乳腺癌癌前病变的恶变是多种癌基因参与、多步骤进行的 过程，是原癌基因活化和抑癌基因失活的结果，但各相关癌基 因在癌变过程中相互作用的分子机制还不清楚，有望成为今 后研究的重点。 ３与内分泌失调的关系 乳腺是性激素的主要靶器官，内源性和外源性雌孕激素 均可对其产生重要影响，并可能在乳腺癌的发生发展过程中 起重要作用。有研究表明，在正常乳腺组织中ＥＲ和ＰＲ阳性 率较低，且表达最弱，非典型增生ＥＲ和ＰＲ含量显著高于正 常组（Ｐ＜０．００５，Ｐ＜０．０１），但与导管原位癌及浸润性导管癌 均无显著性差异（Ｐ＞０．１，Ｐ＞０．５），且各级非典型增生与乳 腺导管癌Ｉ、Ⅱ级之间均无显著性差异（Ｐ＞０．５），说明雌孕 激素水平的增高在乳腺非典型的发生及癌变过程中起重要作 用－ 。雌激素可能通过诱导与核酸合成有关的酶和蛋白以 及激活致癌基因，直接发挥其致肿瘤作用，或通过刺激催乳激 素分泌以及产生转化生长因子一ａ（ＴＧＦ ａ）和上皮生长因子 （ＥＧＦ）等机制而间接致癌，或通过影响Ｂｃｌ一２家族成员的表 达，使凋亡调节紊乱，进而促成乳腺癌的发生。而孕激素则明 显抑制乳腺肿瘤细胞凋亡，促进乳腺肿瘤细胞增殖。总之，通 过研究乳腺不典型增生及乳腺癌细胞雌孕激素受体表达的基 因机制，对乳腺不典型增生和乳腺癌采用诱导分化和激 活雌激素受体基因表达的方法，对于研究乳腺癌发生机制和 寻找新的预防和治疗方法均具有重要的理论和实际意义。 ４与细胞凋亡的关系 细胞凋亡是一种由内源性多基因控制的、主动的程序化 细胞死亡过程。这种死亡方式可以与具有自我更新能力的组 织通过有丝不断产生新细胞相平衡，因而对正常组织维 持自身稳定具有重要作用。正常乳腺组织细胞增殖和凋亡总 是处于平衡状态，而乳腺癌的发生不仅仅与细胞增殖失控有 关，也与凋亡的减少有密切关系［ ，与细胞凋亡的相关基 因主要是ｐ５３和Ｂｃｌ一２。近年来的研究表明，ｐ５３基因与细 胞凋亡显著相关，突变型ｐ５３基因抑制细胞凋亡，产生耐药 性；而野生型ｐ５３基因则诱导细胞凋亡，抑制耐药性＿１ 。Ｂｃ卜２ 基因为目前研究较为深入的凋亡抑制基因，其在抑制细胞凋 亡的同时，也促进了细胞的增殖，所以Ｂｃｌ ２也是一种促癌 基因ｌ１３１。Ｍｉｙａｓｈｉｔａ等［¨］研究发现基因转染介导的ｐ５３活性 增高可以迅速的下调Ｂｃｌ ２基因的表达，同时ｐ５３基因敲除 时，Ｂｃｌ ２蛋白水平明显增多。因此野生型ｐ５３蛋白能调节 Ｂｃｌ一２家族蛋白的表达状态。细胞凋亡过程的受阻是乳腺癌 发生的一个原因，由于ｐ５３的突变使乳腺上皮细胞失去了依 赖野生型ｐ５３的凋亡，而Ｂｃｌ一２的高表达又在抗凋亡中起重 维普资讯 http://www.cqvip.com 现代中西医结合杂志Ｍ。ｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ。ｆ Ｉｎｔｅｇｉａｌ［ｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉ。ｎａ１（２ｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｌｎｅ ２００７ ｓｅｐ１６（２５） ，．３７５９ 要作用，因此从这一机制出发，改变乳腺上皮细胞的抗凋亡状 机制研究，有望为乳腺癌癌前病变的干预和治疗不断的提供 新的思路、途径和治疗手段。 ［ 参 考 文 献 ］ ［１］ 张秀梅，李柏林，宋敏，等磷脂酰肌醇３激酶在乳腺导管不典 态，如增加诱导凋亡基因的表达或抑制抗凋亡基因的表达主 ，动地诱导凋亡，对乳腺癌癌前病变的临床治疗将具有重要的 实用价值。 ５与微量元素变化的关系 型增生癌变过程中的表达和意义［Ｊ：中国组织化学与细胞化 学杂志，２００４，１３（２）：２３１ ２３３ 在恶性肿瘤细胞转化过程中，存在着多种微量元素含量 的减低，而且越来越多的证据表明，微量元素含量的变化与 恶性肿瘤的发生密切相关。在乳腺癌癌前病变的癌变过程 中，存在着Ｚｎ、ｍｇ、Ｃａ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｎｉ等微量元素的改变。 张军初等＿ｌ ５＿认为，乳癌组血清、肿瘤组织中Ｃｕ、Ｆｅ明显高于 ［２ 宋爱莉，叶林，李静蔚，等乳复汤对乳腺非典型增生病证结合 造模大鼠微循环的影响［Ｊ：．山东中医，２００３，２２（１０）：６２２—６２５ 【３ Ｊ Ｇａｓｐａｒｉｎｉ Ｇ，Ｈａｒｒｉｓ Ａ Ｃｌｉｍｃａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ。ｆ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｎｌｉｎａｔｉｏｎ。ｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｍｕｃｈ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ａ ｎｅｗ 良性组、健康对照组和非病变组织（Ｐ＜０．０５），而ｚｎ、Ｍ Ｃａ 水平则明显低于良性组、健康对照组和非病变组织（Ｐ＜ ０．ｑ５）。而体内过量的Ｃｕ能抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活 ｐｒｏｇｎｏ ｓｔｉｃｔｏｏｌ［Ｊ］．Ｊ ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ ｌ，１９９５，１３（３）：７６５ ［４］ 刘胜春，吴凯南，厉红元．血管生成在乳腺非典型增生及癌变过 程的作用［Ｊ］中国肿瘤临床，１９９８，２５（６）：４２１ ４２４ 【５］ Ｂａｒｂａｒｅｓｃｈｉ Ｍ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｉｎａｍｕｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｅａｌ ｅｘｐｒｅｓ— 性，使细胞易受自由基的攻击，从而导致核酸、蛋白质和酶的 代谢紊乱，细胞癌变，引发乳腺癌。Ｚｎ通过参与ＤＮＡ及 ＲＮＡ聚合酶的合成直接影响核酸和蛋白质的合成，并参与免 ｓｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ Ａｐｐｉ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｍｃｈｅｍ，１９９６， ４（２）：１０６—１１６ ［６］ 刘旭明，唐新萍，王萍，等癌基因ｒａｓ ｐ２１、ｃ—ｍｙｃ和ｐ５３在乳 疫机制，其在人体生命活动中起重要作用，ｚｎ的缺乏有利于 肿瘤的发生。而乳癌患者的血清ｚｎ降低、Ｃｕ升高，Ｃｕ／Ｚｎ比 值升高已得到很多学者的认可。Ｆｅ过多诱导脂质过氧化反 应增强，导致机体氧化和抗氧化系统失衡，直接损伤ＤＮＡ，诱 发突变。另外，Ｆｅ可能是肿瘤细胞生长和复制的性营养 腺增生与乳腺癌中表达的相关性及其生物学意义［Ｊ］西北国 防医学杂志，１９９７，１８（２）：９０—９２ ［７］ Ｉｋｅｇｕｃｈｉ Ｍ，Ｍａｋｉｎｏ Ｍ，Ｋａｉｂａｒａ Ｎ Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｃｔＭｔｙ ａｎｄ ｐ５３ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌｐｏｌｙｐｏｓｉｓｏｌｃｉ［Ｊ］．Ａｎｔｍａｒ ｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，２０ （５０）：３８３３ 素（１ｉｍｉｔｉｎｇ ｎｕｔｒｉｅｎｔ），体内的高Ｆｅ水平可增加各种肿瘤细胞 的生存和生长。总之，通过研究乳腺癌癌前病变的发展与体 内微量元素改变的关系，有助于乳腺癌的预防。 ６展 望 ［８］张霞，耿明．乳腺非典型增生癌变过程中ＥＲ、ＦＩＲ及ＣＥＡ变化 规律的研究［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，１９９７，４（４）：１５—１６ ［９］Ｓｅｅｇｅｒ Ｈ，Ｄｅｕｒｉｎｇｅｒ Ｆｕ，Ｗａｌｌｗｉｎｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｂｒｅｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｅｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］Ｍａｔｕｒｔａｓ，２００４，４９（３）：２３５—２４０ ［１Ｏ］ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ｋ，ｓｔｅｅｌ ＣＭ，Ｄｉｘｏｎ ＪＭ．ＡＢＣ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｄｉｓｅ￣ｓ Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ［Ｊ］．ＢＭＪ，２０００，３２１ （７２６１）：６２４—６２８ 近年来，人们对于乳腺癌癌前病变的癌变机制进行了大 量的研究，尽管存在一定的争论，但大多数文献都认为乳腺癌 癌前病变的癌变机制主要与肿瘤血管的生成、癌基因的表达、 内分泌失调、细胞凋亡、微量元素的变化和细胞超微结构改变 有密切的关系。由于肿瘤的发生往往是多因素综合作用的结 果，而目前对乳腺癌癌前病变的癌变机制研究多是从单一层 次、单一角度、单因素的孤立研究，所以近年来的研究离真正 ［１１］Ｒｅｅｄ ＪＣ Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ￣Ｊ］．Ｊ Ｏｉｎ Ｏｎｃｏｌ， １９９９，１７（９）：２９４１—２９５３ ［１２］Ｌｉ Ｐ，Ｅｕｉ Ｔ，Ｇｒａｙ Ｄ，ｅｔ ａ１． Ｆｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐ５３ ｏｖｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ｐ５３￣Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，１９９８，４８（３）：２７３—２８６ ［１３］张祥盛，张燕，吴淑华，等细胞凋亡水平及ＥＲ、ｐ５３、Ｂｃｌ一２基因 揭示乳腺癌癌前病变的癌变机制还有相当长的路要走。因而 今后对于乳腺癌癌前病变的癌变机制研究，首先应进行多层 表达与乳腺癌生物学行为的相关性［Ｊ］滨州医学院学报， ２０００，２３（５）：４１７—４１９ 次、多角度、多因素的研究，综合考虑乳腺癌癌前病变的癌变 机制与肿瘤血管的生成、癌基因的表达、内分泌失调、细胞凋 亡和微量元素的变化等的关系。其次，要通过研究药物干预 ［１４］Ｍｉｙａｓｈｉｔａ Ｔ，Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ Ｓ，Ｋｒａｊｅｗｓｋａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐ５３ ｉｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｂｃｌ一２ ａｎｄ ｂａｘｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ ｖｉｔｍ ａｎｄ ｎｉ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９４，９：１７９９ 乳腺癌癌前病变的机制来逆向研究乳腺癌癌前病变的癌变机 制。再次，要通过建立适宜的癌变动物模型来推动乳腺癌癌 ［１５］张军初，傅尚希，蔡清萍，等微量元素与乳腺肿瘤关系的分析 及临床意义［Ｊ］．第二军医大学学报，２００３，２４（１）：８０—８２ 前病变的癌变机制研究。总之，对于乳腺癌癌前病变的癌变 ［收稿日期］２００６—１２—０２ （上接第３７４８页）疗脑瘫较为理想的方法。本组护理策略，主 要以操作示范功能锻炼，加强心理护理，激发患者自信、自尊、 自强，积极开展家庭护理教育，家庭和医院密切结合坚持不 懈。通过帮助患儿家属，可消除患儿自身缺陷等不利因素，使 患儿的行为更好地与以家庭为核心的社会环境相适应。 ［１ ［ 参 考 文 献 ］ 良辅．现代神经外科学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００１：７０２ ｚＳＪＬ脑瘫的康复治疗［Ｍ］北京：北京医科大学协和医 ［２］ 陈嘉棠科大合出版社，１９９６：１７７—２３７ ［收稿日期］２００６—１０—３１
