对乙酰氨基酚软胶囊内容物混悬稳定性考察
周桂荣1，李云立1，陈玉洁1，沈福星2，王勇2（1.石药集团中奇制药技术（石家庄）有
限公司，河北 石家庄 050051； 2. 石药集团恩必普药业，河北 石家庄 052160）
摘要: 目的：对对乙酰氨基酚软胶囊内容物的处方及工艺进行研究，解决内容物分层问题。方法：在软胶囊内容物中加入助悬剂和他辅料调节药液的稠度；考察生产工艺。结果：对乙酰氨基酚软胶囊基质为聚乙二醇400，确定助悬剂为聚乙二醇4000。结论：对乙酰氨基酚软胶囊内容物不分层，提高其稳定性。 关键词：软胶囊内容物，助悬剂，稳定性
Preliminary study on the suspensible stability of Paracetamol soft capsules content
ABSTRACT:OBJECTIVE: study on the formulation and technology of Paracetamol soft capsules contents,to solve the problem of the contents sediment. METHODS: to study the technology ,to add some suspenting agents and other excipients into the soft capsules contents to adjust denseness. RESULIS : PEG400 is the medium,PEG4000 as suspenting agents.CONCLUSION:the content is not layered and stable. KEY WORDS: SOFT CAPSULE CONTENT, SUSPENTING AGENTS, STABILITY
（1.Shijiazhuang Pharma Group Zhongqi Pharmaceutical Technology
（Shijiazhuang ）Co.，LTD, Shijiazhuang 050051；2. Shijiazhuang Pharma Group nbp Pharmaceutical Co.，LTD. Shijiazhuang 052160）
ZHOU Gui-rong, LI Yun-li, CHEN Yu-jie，SHEN Fu-xing, WANG Yong
对乙酰氨基酚的化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphyl) Acetemide 1 ）商品名为扑热息痛，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。现已有多种制剂产品, 1软胶囊是该药物的一种新的剂型。
1软胶囊是把1和基质配成混悬液糊状物（软胶囊的囊芯液）后定量压注并包封于胶皮内,形成密封胶囊，1软胶囊与其他剂型相比,具备生物利用度高，含量准确、均匀性好、外形美观等特点。1软胶囊能够掩盖药物苦味、提到药物生物利用度，可成为非处方药受欢迎的剂型。1是一种白色结晶或结晶性粉末，熔点168～172℃，无臭，味微苦，在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，几乎不溶于冷水
1
和石油醚
〔1〕
。根据1和软胶囊的特性，1胶囊选用聚乙二醇400为软胶囊基质，由
于1为疏水药物，在配制过程中内容物出现分层，对此我们对1软胶囊内容物的混悬状态进行了处方和工艺研究，确定了最佳处方及工艺。 1. 仪器与试剂
UV-2201紫外可见分光光度计（岛津），ZRS-8智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)，B600B型低速离心机（白洋离心机厂），对乙酰氨基酚（安丘鲁安药业公司），聚乙二醇PEG 400 (天津市科密欧化学试剂开发中心)，聚乙二醇PEG 4000 (天津市科密欧化学试剂开发中心) 2. 方法与结果 2.1 内容物的筛选试验
2.1.1 助悬剂的选择以及助悬效果的改进
1软胶囊的基质选择了常用的基质PEG400，由于PEG400与1混合后，在较短时间放置中出现分层现象，为使药液不分层以保证药液灌注均匀，压丸后含量准确，需要添加助悬剂来改善混悬状态。根据混悬液的沉降公式（Stock's 公式）得知，通过减小粒径，或增加介质粘度，均可减小沉降速度，可提高混悬液的稳定性。我们选择了常用的有助悬效果的助悬剂，在1和基质PEG400混合时分别加
〔2〕入聚乙二醇4000（PEG4000）、聚维酮k-30（PVPk-30）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
后，测定原始高度（Ho)与经离心分离机3000rpm/min，3min离心后的沉积高度（Hu），计算沉降比并观察内容物的流动性，试验结果见表1。 表1 内容物处方中助悬剂选择及试验结果
Tab1 the slection of suspenting agents in the content
内容物+助悬剂 1和PEG400（内容物） 内容物+3%PVPk-30 内容物+3%CMC-Na 内容物+2%PEG4000 内容物+3%PEG4000
助悬效果 分层 + - + ++
流动性 流动性差 流动性较差 流动性差 流动性较好 流动性不好
沉降比 0.82 0.92 0.83 0.95 0.99
注：“ -”示 差，“+”示好，“++”示较好
沉降比测定：取混合液置直径相同的量筒中，测定原始高度(Ho)与经过静置后的沉积高度(Hu),二者的比值即沉降比(F=Hu/Ho)。
流动性：以药匙取适量混合液，药匙与水平面成45度角，观察混合液从药匙
2
上滴下的情况。
试验结果显示，1和基质PEG400，混悬液分层；羧甲基纤维素钠没有助悬作用，聚维酮k-30 和PEG4000有助悬作用，能改善分层现象， PEG4000助悬效果更好，故初步选择PEG4000作为助悬辅料进行试验。 2.1.2 PEG4000与其他辅料配用试验结果
PEG4000有助悬作用，但用量大时影响药液的流动性，因此，减少PEG4000用量后并进行与其他辅料配使用改进其助悬效果的试验，试验结果见表2。 表2 PEG4000与其他辅料配用试验结果
Tab 2 the experimentation of PEG4000 and other excipients used in the content
实验号
1和基质 （A）
1 2
A+3%PEG4000 A+3%PEG4000 +5%丙二醇 A+3%PEG4000
3
+5%丙二醇 +0.5%SiO2 A+3%PEG4000
4
+5%丙二醇 +2%PVPk-30 A+3%PEG4000
5
+5%丙二醇 +吐温-80
+
良好
差
0.80
+
良好
差
0.91
+
良好
差
0.85
++ +
差 良好
一个月（28℃，RH60%）
助悬效果 流动性
流动性 差 差
沉降比 1 0.82
试验结果表明：PEG4000有良好的助悬作用，但用量大时，内容物流动性差，为了改善流动性，加入5%丙二醇，放置一个月分层，在此基础上，又添加了微粉硅胶，聚维酮，吐温-80，但分层现象没有明显改善。因此，确定PEG4000为助悬剂，并进一步筛选PEG4000的用量。 2.1.3 PEG4000用量筛选试验
1软胶囊内容物中加入不同量的PEG4000，自然放置1个月，观察现象，筛选出PEG4000的用量，试验结果见表3。 表3 PEG4000用量筛选试验结果
3
Tab3 the results of the dosage of PEG4000 PEG4000用量
助悬效果
流动性
一个月（28℃，RH60%） 流动性
1.5% 2.0% 2.5%
良好 良好 良好
++ + -
++ + -
沉降比 0.92 1 1
试验结果表明：对乙酰氨基酚软胶囊内容物中加入1.5%的PEG4000有分层，加入2.5% PEG4000药液的流动性差，2.0% PEG4000没有分层，流动性较好。因此确定在内容物中加入2.0% PEG4000。 2.2工艺考察 2.2.1 过胶体磨
配制的内容物经过胶体磨研磨，溶液均匀细腻，进行研磨前后对比试验，考察其稳定性，试验结果见表4。 表4 工艺考察试验结果
Tab4 the results of technology experiments
工艺 药液未过胶体磨 药液过胶体磨
细度 平均粒度>10µm 平均粒度<1µm
流动性 +
微少分层
++
无明显分层 放置一个月观察 溶液上一层
配制后的乙酰氨基酚软胶囊内容物经过胶体研磨，细度增加，流动性好，稳定性增加。
2.2.2 温湿度对稳定性的影响
同样处方在3、4月份和10、11月份配制与7、8月份配制内容物有差别，试验结果见表5。
表5 温湿度对内容物的影响
Tab5 the influence of temperature and humidity on contents
试验号 1
试验条件 3、4月份 T 25℃ RH50%
2
7、8月份
不分层
++
分层
零点观察 不分层
流动性 +
放置1个月 无分层
4
T 30℃ RH70%
3
10、11月份 T 25℃ RH40%
不分层
+
无分层
结论：温湿度对软胶囊的配制和放置有明显影响，因此生产中按照GMP生产，严格控制温湿度以保证产品质量。
2.2.3 软胶囊干燥工艺
压制后的软胶囊在25±2℃、相对湿度30±5%下定形20小时，移入干燥机进行干燥，在温度30±2℃、相对湿度为20%、风速为0.6m/S条件下进行不同干燥时间的考察，试验结果见表6。 表6 不同干燥时间下的软胶囊考察
Tab6 the stability of soft capsules in different drying time
试验号 1 2 3
时间（h） 12 24 48
囊皮水分（%） 12 8～11 6～7
样品室温放置1个月 分层明显 分层不明显 无分层
结论：1软胶囊在温度30℃、相对湿度20%下干燥48小时，水分控制在6～7%，内容物未分层。干燥时间影响囊皮的水分，也是影响内容物的分层因素之一。 3 制备工艺
取PEG400与PEG4000混合置水浴加热，约60℃使PEG4000完全熔解，放冷至30℃以下，加入对乙酰氨基酚和抗氧剂，搅拌、研磨均匀，抽真空消去气泡，得对乙酰氨基酚软胶囊内容物（囊芯液），经压丸机压制成软胶囊，于30℃以下干燥至胶丸表面干爽，硬度适宜，即得。 4 讨论
4.1 含水量对1软胶囊内容物的分层有直接影响：水分来至内容物和软胶囊的囊皮。处方中不能加入水和其他亲水性溶剂及辅料；在压制过程中，内容物的水分会上升；干燥速度慢，内容物不可逆分层。在软胶囊生产的各个环节中都有可能对内容物分层产生影响。
4.2 PEG4000有助于改善1软胶囊内容物的分层，但用量少作用不明显，用量大内容物的流动性差，在药液灌注时适当控制的温度可以提高内容物流动性；在药液存放到压制前的存放过程中，温度对其混悬效果有影响，一般压制时药液温度
5
在35℃～40℃。 参考文献
1. 郑虎.药物化学（第5版）〔M〕．北京：人民卫生出版社，2003：186 2. Amemiya T．Emulsion type new vehicle for soft gelatin capsule available for preclinical and clinical trials effects of PEG6000 and PVP K30 on physicochemical stability of new vehicle．Chem Pharm Bull (Tokyo),1999,47(4) ：492
作者简介：周桂荣（1954-），女（汉族），本科，高工，从事药物剂型及其产业化研究，Tel.0311－876861；陈玉洁（1971-），男（汉族），研究生，高工，从事药分研究。
6
