蕾曩琢字杂志，２０１４，２４（４ Ｊ．８０—８２，封３ ◎２０１４ ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＩＣＲＯＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５—１７４０．２０１４．０４．０２０ 心脏成纤维细胞在心肌纤维化中的作用 蔡辉张蓓蓓综述 ［中图分类号］Ｒ３６１．３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ １００５—１７４０（２０１４）ｏ４—００８０－－０４ 【摘要】心脏成纤维细胞（ＣＦＢ）调节细胞外基质（ＥＣＭ）合成和降解，是参与心脏损伤修复和心肌纤维化 （ＭＦ）的关键细胞。多种来源的ＣＦＢ聚集到损伤区域并活化，通过分化为肌成纤维细胞（ＭＦＢ）、分泌多种生物活 性因子，影响基质金属蛋白的酶／组织金属蛋白酶抑制（ＭＭＰ／Ｔ１ＭＰ）系统，引起ＭＦ。本文综述了ＣＦＢ来源、ＣＦＢ 对ＥＣＭ的调节及ＣＦＢ对ＭＦ作用的研究进展。 【关键词】心脏成纤维细胞；心肌纤维化 心脏成纤维细胞（Ｃａｒｄｉａｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＦＢ）是调节细胞 细胞 ］、骨髓来源细胞（纤维细胞、单核细胞）Ｆ４ １、周细胞等都 外基质（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）合成和降解的主要细 可以转化为ＣＦＢ，且这些细胞与固有ＣＦＢ还可以进一步分 胞。各种心脏疾病造成心肌细胞丢失和ＥＣＭ结构破坏时， 化为功能更强的肌成纤维细胞（Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＭＦＢ），共同 ＣＦＢ便活化、增殖，参与心脏损伤的修复。但当胶原合成过 参与心肌组织修复和ＭＦ。ＭＦ时ＣＦＢ的高度异质性（包括 度时，会发生心肌纤维化（Ｃａｒｄｉａｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）和心室重 细胞表型、细胞功能和细胞来源）可反映病理状态下心脏重 构。本文对ＣＦＢ来源、对ＥＣＭ合成降解的调节，对ＣＦＢ分 塑的程度。 化、分泌功能的及其与ＭＦ的关系进行综述，为以ＣＦＢ 目前，在体心脏组织中，ＣＦＢ标记物主要有波形蛋白 为靶点的抗ＭＦ治疗提供新的思路。 （Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）、盘状结构域受体一２（Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ Ｄｏｍａｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ一 ２，ＤＤＤ－２）、成纤维细胞特异性蛋白一１（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ—Ｓｐｅｃｉｆｉｃ １ ＣＦＢ的来源 Ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＦＳＰ一１，即Ｓ１００Ａ４，只在一种ＣＦＢ亚型中表达 ） ＣＦＢ和心肌细胞是心脏组织的主要细胞，但不同种属成 和ａ一平滑肌肌动蛋白（ａ—Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ａｃｔｉｎ，ｑ—ＳＭＡ）；另 年哺乳动物心脏，两种细胞的比例有所不同。传统研究认 外，ＣＦＢ也高度表达一些非特异性蛋白，如Ｂ１一整合素、纤维 为，胚胎在发育过程中，ＣＦＢ主要起源于前心外膜细胞。前 连接蛋白、间隙连接蛋白和成纤维细胞活化蛋白（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ 心外膜细胞移行至胚心表面形成心外膜上皮细胞，即所谓的 Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＡＰ）等。因此，在相关研究中根据ＣＦＢ 心外膜来源细胞（Ｅｐｉｃａｒｄｉｕｍ—Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃｅｌｌｓ，ＥＰＤＣｓ）；随后 的定位和功能状态，采用多种复合标记物可提高ＣＦＢ鉴定 ＥＰＤＣｓ经历上皮一间充质细胞转变（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ— 结果的准确性＿６］。 Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）成为间充质细胞＿１］。大量的问充质细胞向 心肌筋膜中迁移，最后定植于心肌细胞间质，成为固有ＣＦＢ ２ ＣＦＢ对ＥＣＭ的调节 （Ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）。另外，中胚层来源的血管母 ＥＣＭ主要由胶原、蛋白聚糖、糖蛋白、细胞因子、生长因 细胞（Ｍｅｓ０ａｎｇｉｏｂ１ａｓｔｓ）也是胚心固有ＣＦＢ来源之一。正常 子和蛋白酶等构成。其中的胶原主要是Ｉ型和Ⅲ型胶原，分 成人心脏固有ＣＦＢ更新主要来源于内源性成纤维细胞和经 别约占８ｏ 和１ｏ ，主要功能是为心脏提供骨架支撑、传递 历ＥＭＴ的细胞。与固有ＣＦＢ不同，瓣膜间质成纤维细胞基 机械信号到心肌细胞、促进心脏有序收缩。正常情况下， 本上起源于内皮细胞，被覆心脏瓣膜的内皮细胞经历内皮一 ＣＦＢ通过合成ＥＣＭ、分泌胶原水解酶，有效调节ＥＣＭ水 间充质细胞转变（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ—Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ—Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ， 平。ＭＦ时，ＣＦＢ能迅速感知ＥＣＭ硬度，诱导基质金属蛋白 ＥｎｄＭＴ）后，分化为成纤维细胞表型。成年后的心脏瓣膜成 酶（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）表达，减少胶原沉 纤维细胞的更新依赖于骨髓来源细胞＿２］。当心脏受到炎症、 积 。 缺血缺氧等的刺激时，除了活化大量固有ＣＦＢ外，还可以募 ２．１ ＣＦＢ与ＥＣＭ的合成 集并活化其它来源的成纤维细胞，现已明确，内皮细胞、上皮 生理状态时，ＣＦＢ通过合成新胶原蛋白替代老化的胶原 蛋白来稳定心脏ＥｃＭ的成分和结构。胶原纤维（Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ［作者单位］ 南京军区总医院中西医结合科，南京２１０００２ Ｃｏｌｌａｇｅｎ）以前多肽（Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）形式分泌到细胞 本文２０１４—０８ 外，除去氨基基团或羧基端肽后聚合成原纤维（Ｎａｓｃｅｎｔ Ｆｉ— １３收到。２０１４—０９—２３修回 ｂｒｉｌｓ）。胶原纤维单体（Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｍｏｎｏｍｅｒｓ）通过羟脯氨酸 矗■扭学者嘧 ２０１４年第２４卷第４期 综 心脏成纤维细胞在心肌纤维化中的作用 ８１ （Ｈｙｄｒ０ｘｙｐｒｏｌｉｎｅ，ＨＹＰ）和羟赖氨酸（Ｈｙｄｒｏｘｙ１ｙｓｉｎｅ）残基互 键蛋白［１６３。化学、物理和环境因素的刺激会影响ＴｌＭＰｓ的 相结合形成成熟的胶原。成熟的胶原高度稳定，在正常心脏 表达。ＴＩＭＰｓ在体内的半衰期很短＿】 ，药物干预有很大难 中半衰期约１００天。胶原合成的转录由促纤维化因子介导， 度，目前尚未开发出相关药物。 而转录后调节由４一脯氨酰羟化酶（Ｐｒｏｌｙｌ一４一Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）限 ３ ＣＦＢ与ＭＦ 速酶。 如上所述，ＣＦＢ是心脏损伤修复的关键细胞。多种来源 心脏损伤后，ＣＦＢ功能受到自分泌或旁分泌的多种生物 的ＣＦＢ聚集到损伤区域，迅速活化、增殖，部分ＣＦＢ分化为 活性因子的调节。这些生物活性因子可以改变成纤维细胞 ＭＦＢ，并分泌多种生物活性因子作用于自身，加快损伤修 基因表达，促使各种来源的成纤维细胞向损伤区域迁移而有 复。ＭＦＢ在心肌组织的持续存在及各种促纤维化因子的作 助于伤口愈合和瘢痕形成。急性心肌梗死后，ＣＦＢ分泌 用是损伤修复后期继发ＭＦ的重要原因。 ＭＭＰｓ分解基质胶原，而后迁移到梗死区域，并且合成大量 ３．１ ＣＦＢ分化为ＭＦＢ 胶原以替代坏死的心肌细胞（替代性纤维化）。ＣＦＢ合成 ＭＦＢ的出现是纤维化组织的重要特征。ＭＦＢ兼具 ＥＣＭ不仅发生在梗死局部，在梗死区域远端也有ＥＣＭ合成 ＣＦＢ和平滑肌细胞的功能和结构特点，特异性表达ａ－ＳＭＡ。 的增加（反应性纤维化）。有研究表明，左室超负荷模型动物 从成纤维细胞转变为ＭＦＢ经历两个步骤：第一步是形成包 也存在反应性纤维化，其最初是一种适应性反应，目的是保 含Ｂ＿／７一肌动蛋白的应力纤维，第二步是前体ＭＦＢ（Ｐｒｏｔｏ— 护心脏的容量负荷，但随着心脏负荷的逐渐加重、心肌细胞 ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）发育成为完全分化的ＭＦＢ。ａ—ＳＭＡ进入应 代偿性肥大和坏死，继发替代性纤维化［８］。纤维化对心脏功 力纤维可以提高ＭＦＢ的收缩力。微丝通过ＭＦＢ特有的纤 能有重要影响，首先是胶原的过度沉积引起心肌顺应性下 维连接复合体（也被称为成熟黏着斑）与细胞外的纤维连接 降，影响心脏舒张功能，纤维化持续进展还可引起收缩功能 蛋白相连接，从而与ＥＣＭ联系并相互作用ｎ 。ＣＦＢ向 障碍；其次是过多的胶原会增加心肌细胞之间的电传导，容 ＭＦＢ的分化受到多种因素的调节，如压力超负荷、促炎性细 易诱发心律失常；而后冠状动脉周围纤维化会减少心肌细胞 胞因子、血管肽和激素等，其中转化生长因子一Ｂ （Ｔｒａｎｓｆｏｒ— 供氧，加剧心肌缺血。 ｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ－￣１、白介素一１ｐ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ一１ｐ） ２．２ ＣＦＢ与ＥＣＭ的降解 起到促进作用。而成纤维细胞生长因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ ＣＦＢ通过合成ＭＭＰｓ降解ＥＣＭ，组织金属蛋白酶抑制 Ｆａｃｔｏｒｓ，ＦＧＦ）可以阻止或逆转ＣＦＢ向ＭＦＢ分化 。 剂（Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＴＩＭＰｓ）抑制 ＭＦＢ因具有发达的粗面内质网和高尔基体，合成胶原 ＭＭＰｓ活性。ＭＭＰ／ＴＩＭＰ系统失衡在ＭＦ和心衰的进展 的速率较成纤维细胞显著增加，是参与心肌损伤修复的主要 中起重要作用，不同心脏疾病（如肥厚性心肌病、心肌炎、缺 细胞。ＭＦＢ还能大量分泌ＴＧＦ－］３ 、肿瘤坏死因子一ａ（Ｔｕｍｏｒ 血性心脏病）导致的心衰，ＭＭＰ／ＴＩＭＰ比例有所不同，但都 Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ－ａ）、ＩＬ一６、单核细胞趋化因子一１等。 表现为胶原过度沉积 ］。 ＭＦＢ过度合成胶原除了引起心肌僵硬，顺应性下降外，还会 目前已识别和鉴定的ＭＭＰｓ有２ｏ余种，能降解ＥＣＭ 干扰电信号的正常传导，引起心律失常。 的所有成分。正常心脏中，ＭＭＰｓ表达和活性是受严格 在组织损伤修复后期，ＭＦＢ凋亡是肉芽组织向成熟瘢 的，包括基因转录的调节、转录后酶原的活化及ＴＩＭＰｓ的拮 痕转变的关键，但心脏中的ＭＦＢ耐受凋亡，使心脏中的疤痕 抗等。心肌梗死者，ＭＭＰｓ表达和活性升高，ＥＣＭ过度降 持久存在，心肌损伤后数年，仍可以在心肌瘢痕中发现 解，早期可导致损伤区域扩大，后期则引起室壁变薄，对心脏 ＭＦＢ，使得ＭＦＢ持续合成ＥＣＭ，也使得ＭＦ和心力衰竭持 功能产生严重影响。ＭＭＰｓ大部分由ＣＦＢ分泌。人体ＣＦＢ 续进展。因此，抑制ＣＦＢ分化为ＭＦＢ和促进ＭＦＢ凋亡是 能分泌的ＭＭＰｓ包括胶原酶（ＭＭＰ一１和ＭＭＰ一１３）、明胶酶 治疗ＭＦ的有效途径［２“２１］。 （ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９），基质溶解素（ＭＭＰ一３）和膜型ＭＭＰ ３．２ ＣＦＢ分泌功能的 （Ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｔｙｐｅ Ｍａｔｒｉｘ ＭｅｔａｌＩｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＴ—ＭＭＰ，主 ＣＦＢ活化后可以合成一系列生物活性因子，并分泌到间 要是ＭＴ１一ＭＭＰ，即ＭＭＰ一１４）。各种ＭＭＰｓ表达和活性除 质，不仅作用于心脏中其它细胞，也作用于ＣＦＢ自身。体外 受ＣＦＢ分泌和ＴＩＭＢ水平调节外，促炎细胞因子、Ｂ型利钠 培养的ＣＦＢ能分泌ＴＧＦ－￣Ｉ、Ａｎｇ一Ⅱ、ＩＬ－６＿２ 、ＴＮＦ＿ａ、ＩＬ－１ｔ３ 肽、机械压力和氧化应激均能促进其表达和活性增加＿１ “］， 等生物活性因子，促进ＣＦＢ活化、迁移和分化。Ａｎｇ一１Ｉ和 而血管紧张素（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－Ⅱ，Ａｎ Ⅱ）的作用则相反ｌ １。 ＴＧＦ－１３１是公认的促纤维化物质，可以刺激成纤维细胞增殖； ＴＩＭＰ有４种单体，分别为ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３ 而ＴＮＦ－ａ和ＩＬ一１Ｂ能抑制ＣＦＢ合成胶原和活化ＭＭＰｓ，导 和ＴＩＭＰ－４与ＭＭＰｓ一起表达于心脏组织。ＴＩＭＰ－１的表 致心室扩大和心衰［２ ，ＩＬ一１Ｂ还具有促进ＣＦＢ迁移的能 达和活性下降是ＭＦ的重要原因口 ；ＴＩＭＰ一２和ＴＩＭＰ一３在 力［ 。上述生物活性因子还互相影响，相互调节。ＣＦＢ的 心室重构中的作用存在差别，有研究表明ＴＩＭＰ一２基因缺失 分泌功能除受到自分泌生物活性因子影响外，机械压力、低 小鼠表现为心脏明显肥大但无纤维化，而ＴＩＭＰ一３基因缺失 氧、活性氧和其它一些化学物质对ＣＦＢ分泌的生物活性因 小鼠表现为明显纤维化但无心脏肥大ｌ＿】 。另外ＴＩＭＰ－４ 子的质和量也能产生影响。纤维化心脏中，各种因素共同作 能抑制ＭＴ１一ＭＭＰ活性所以是缺血～再灌注损伤修复的关 用，最终影响ＭＭＰ／ＴＩＭＰ系统，破坏ＥＣＭ平衡，使之发生 穗疆环学杂志 ２０１４年第２４卷第４期 综述 ８２ 蔡辉，张蓓蓓 ＣＦＢ对ＭＦ有重要作用，主要通过其分化成为ＭＦＢ、分 泌多种生物活性因子，影响ＭＭＰ／ＴＩＭＰ平衡等机制而引起 ＭＦ。在此过程中，多种因素参与了ＣＦＢ功能的调节。目 ＭＦ。逆转纤维化相关生物活性因子的异常表达是目前抗纤 维化治疗的重要思路，但由于很难确切区分各种因子的作 用，抗纤维化药物的靶向作用较差，其弊可能大于其利。事 实上，正常心脏可通过分泌抗纤维化因子拮抗促纤维化因 子，如提高心肌肝细胞生长因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃ— 前，ＭＦ的西医治疗主要针对某一种影响因素，总体效果不 如人意；中药通过多种途径抑制ＣＦＢ合成胶原，对ＭＦ治疗 显示了良好的疗果，已成为研究热点之一。对ＣＦＢ功能的 深入研究将为防治ＭＦ提供新的策略。 ● ｔｏｒ，ＨＧＦ）浓度或能降低ＭＦ风险。因有研究发现，用ＴＧＦ－ ８１处理过的ＣＦＢ分泌ＨＧＦ的能力明显下降，并且ＨＧＦ过 度表达可以抑制ＣＦＢ增殖、分泌和分化成为ＭＦＢｌ２ ；ＨＧＦ 还能抑制ＥｎｄＭＥＴ。故提高心肌中的ＨＧＦ水平可能是防 治ＭＦ的思路之一ｌ２ 。 本文第一作者简介： 蔡辉（１９５９一）。男，汉族，博士，主任医师，研究方向：中西医结合临 床与基础研究 ４总结和展望 参考文献 ｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ， ２Ｏ１４，７（２）：３４０—３５０． １ Ｌｉｅ—Ｖｅｎｅｍａ Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ａｋｋｅｒ ＮＭ，Ｂａｘ ＮＡ，ｅｔ ａ１．Ｏｒｉｇｉｎ，ｆａｔｅ， ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｃａｒｄｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌｓ（ＥＰＤＣｓ）ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌ，２００７， １２（７）：１ ７７７—１ ７９８． １ １ Ｐａｒｋ ＪＹ，Ｒｙｕ ＳＫ，Ｃｈｏｉ ＪＷ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａ— ｔｉｏｎ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ａｏｒｔｉｃ ｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏ— ２ Ｈａｊｄｕ Ｚ，Ｒｏｍｅｏ ＳＪ，Ｆｌｅｍｉｎｇ ＰＡ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｖａｌｖｅ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ａ ｎｏｒｍａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ ｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１４，４１（３）：１８５—１９１． １ ２ Ｋｕａｎ ＴＣ，Ｃｈｅｎ ＭＹ，Ｌｉａｏ ＹＣ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｄｏｗｎｒｅｇｕ— ｌａｔｅｓ ＡＣＥ２一ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ＭＭＰ一２ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１，５１（６）：９５５—９６５． ３ Ｚｈｏｕ Ｂ，ｖｏｎ Ｇｉｓｅ Ａ，Ｍａ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｆａｔｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｄｅｍｏｎ— ｓｔｒａｔｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｃａｒｄｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｎｕｌｕｓ ｆｉ— ｃａｒｄｉｏｆｉｂｒｏｂ１ａｓｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１３，９１（６）：４３５—４４２． １３ Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ Ｔ，Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｙ，Ａｒｉｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｒｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，２０１０，３３８（２）： ２５１—２６１． ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｈｅａｒｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ４ Ｃｈｕ ＰＹ，Ｍａｒｉａｎｉ Ｊ，Ｆｉｎｃｈ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌｓ ＴＩＭＰ一１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｃａｒｄ— ｉｏｖａｓｃ Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，２３（２）：９２—１００． ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｆａｉｌｉｎｇ ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏ１，２０１０，１７６（４）：１ ７３５—１ ７４２． ５ Ｋｏｎｇ Ｐ．Ｃｈｒｉｓｔｉａ Ｐ，Ｓａｘｅｎａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏ— １ ４ Ｂｒａｕｅｒ ＰＲ．Ｃａｉ ＤＨ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏ— ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＴＩＭＰｓ）ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］． Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ，２００２，１１３（２）：１７５—１７９． １５ Ｆａｎ Ｄ，Ｔａｋａｗａｌｅ Ａ，Ｂａｓｕ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＩＭＰ２ ａｎｄ ＴＩＭＰ３ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓ ｂｌａｓｔ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３０５（９）：Ｈ１ ３６３～１ ３７２． Ｓａｎｔｉａｇｏ ＪＪ，Ｄａｎｇｅｒｆｉｅｌｄ ＡＬ，Ｒａｔｔａｎ ＳＧ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏ— ｂｌａｓｔ ｔｏ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ：ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｏｆ ｆｏｃａ１ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａ１ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｖｅｎ— ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２０１４，１０３（２）：２６８—２８０． １６ Ｔａｋａｗａｌｅ Ａ，Ｆａｎ Ｄ，Ｂａｓｕ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｉｓｃｈｅｍｉａ—－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ—Ｌ ｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｆ｜ｂｒｏｂ１ａｓｔｓ［Ｊ］．Ｄｅｖ Ｄｙｎ，２０１０，２３９（６）：１ ５７３—１ ５８４． ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌ０ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ４［Ｊ］． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ， ２Ｏｌ４，７（４）：６５２—６６２． ７ Ｘｉｅ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｑ，Ｚｈｕ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｍａ— ｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ—ａｓｅ ｏｕｔｐｕｔ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｆｉ— １７ Ｂａｔｒａ Ｊ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｊ，Ｍｅｈｎｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ ｅｘｔｅｎｄｓ ｃｉｒ ｃｕｔａｔｉｏｎ ｈａｌｆ ｌｉｆｅ ｗｈｉｌｅ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｂｉｏ ｍａｔｅｒ，２０１４。１０（６）：２ ４６３—２ ４７２． ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ—ａｓｅｓ一１（ＴＩＭＰ １）［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２Ｏ１２，７（１１）：ｅ５０ ０２８． １８ Ｅｙｄｅｎ Ｒ Ｔｈｅ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ：ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ｐｒｅｒｅｑ ８ Ｌｉ Ｑ，Ｘｕ Ｙ，Ｌｉ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｈｏ－ｋｉｎａｓｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ ａｎｄ ｍｙｏ— ｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＧＦ—ｂｅｔａｌ—ＴＡＫ１［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ， ２０１２，２１１（２）：９１—９７． ｕｉｓｉｔｅ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏ１ Ｍｅｄ，２００８，１２（１）：２２—３７． ９ Ｐｏｌｙａｋｏｖａ Ｖ，Ｌｏｅｆｆｌｅｒ Ｉ，Ｈｅｉｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｅｎｄｓｔａｇｅ ｈｕ— ｍａｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｓｅｖｅｒｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ １９ Ｆｅｄａｋ ＰＷ，Ｂａｉ Ｌ，Ｔｕｒｎｂｕｌｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｌｉｍｉｔｓ ｍｙｏｆｉ— ｂｒｏｂｌａｓｔ 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