Final Report of AA6287
1.1 工作目标：
AA6287项目按以下合成路线完成具体实验报告参考JKSZ-1931.2参考文献
Synthesis;4;0;2000;507;509 1.3 合成路线
OH
OOO
PO
O
OOO
PO
O
12g，通过NMR鉴定，要求纯度98%。实验人：杨承
项目负责人：顾扬
OH
O
O
S
SOH
HO
PO(OCH
3)2
CO2CH3
S
OPO
O
628700
628701
OO
628702
628703
S
S
CO2CH3
CO2CH3
628705
1.3实验与讨论1.4Step 1
OOO
PO
O
OOO
PO
O
628704
OH
O
O
OPO
O
628700
628701
628702
工艺：
磁力搅拌装置，2L四口反应瓶，开启搅拌，依次加入18g（0.6mol，2eq）多聚甲醛，4.5g（0.054mol，0.18eq）哌啶，300ml甲醇，回流1h（内温45℃），滴加55.8g（0.3mol，1eq）628700与300ml甲醇的混合溶液，3h滴完，回流2h左右，GC监控（原料628700峰消失，生成628701与628702两个峰）。后处理：
反应液冷却，用旋转蒸发仪，50℃水浴旋去反应液中的甲醇，残渣为棕色粘稠液体。直接往后反应。
备注：甲醛和甲醇混合液回流，冷凝水需要用冰水。
原料GC谱图:
反应液GC谱图:（t=2.22min峰是628701，t=2.29min峰是628702）
Step 2
O
O
O
OOOP
O
O
PO
O
O
628701
628702
工艺：
磁力搅拌装置，2L四口反应瓶，安装分水器，开启搅拌，加入600ml甲苯溶解的上一步得到的棕色粘稠液体，0.9g（催化量）的一水合对甲基苯磺酸，内温110℃回流5h左右，由分水器共分出300ml的甲苯和水，GC监控（628701峰消失，只剩628702一个峰）。不处理，直接往后。
反应液GC谱图:（t=2.248min峰是628702）
Step 3
OH
OOO
PO
O
S
S
SOH
HO
PO(OCH3)2
CO2CH3
CO2CH3
S
628702
628703
628704
工艺：
继续上一步的反应，反应液冷却至50℃左右时，加入24g（0.158mol，0.526eq）2,5-二羟基-1,4-二噻烷，54ml（0.75mol，2.5eq）三乙胺，60℃加热1h，70℃加热1h，80℃加热2h，内温90℃加热回流1.5h，反应液颜色变深棕色。GC监控（628702峰消失）。后处理：
反应液冷却至室温，静置，上层无色，下层深棕色，下层有黑色固体颗粒沉
淀，过滤，滤液用2mol/L（3x300ml）盐酸洗涤，洗涤液用二氯甲烷（2x150ml）萃取，二氯甲烷相合并到有机相中。
备注：若按文献加热温度（50℃），最后得到的将是黄色粘稠液体，而不是黑色固体，冷藏过夜粘稠液体中会析出极少量产品。
反应液GC谱图:（只有甲苯峰，628702峰消失）
Step 4
O
S
O
S
CO2CH3
628704
CO2CH3
628705
工艺：
强力搅拌装置，2L四口反应瓶，加入上一步所得的有机相，开启搅拌，冰盐浴控制内温度10℃以下，30min滴加276.6g（0.4mol，15eq）过硫酸氢钾复合盐和1200ml水的溶液，继续搅拌1h，TLC监控反应。后处理：
反应液过滤，滤液静置分层，甲苯层分出，水层用二氯甲烷（2x150ml）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黑色固体及少量油状液体的混合物，
用20ml乙醇洗去油状液体，过滤，滤饼加入70ml乙醇，5g活性炭，回流10min脱色，热过滤，得到深色透明液体，静置过夜，析出棕色针状晶体，过滤，母液旋去2/3，剩余的加热溶解，静置又析出棕色针状晶体，过滤，两次所得晶体合
并，用40ml乙醇重结晶，得到浅灰色针状晶体，过滤，母液旋去2/3，剩余的加热溶解，静置又析出浅灰色针状晶体，两次合并共得15.4g浅灰色针状晶体。结论：
产物：15.4g浅灰色针状晶体产率：26.85％纯度：99.35％熔点：62-℃
注意：
活性炭只能脱掉部分黑色物质，但还需重结晶至少两次，不然晶体颜色较深。反应液TLC板层：
628705
12
3
产品TLC板层：
12
3
1. 628704原料加水，EA萃取点板2. 混合点
3. 反应液EA萃取点板Mobile phase:
PE:EA=1:1（碘缸显
色）
1. 628705棕色针晶体2. 混合点
3. 628705浅灰色针状晶体Mobile phase: PE:EA=1:1（碘缸显
色）
产品液相谱图: 甲醇/水=6/4
NMR：
1.5 结论以及生产期安排：
结论：
项目启动时间：2009-2-14，项目结束时间：2009-3-10。生产安排：
以制备产品AA6287 15g 为例，需要工作日4天。放大5倍需要原料放大5倍，时间延长1天
放大10倍需要原料放大10倍，时间延长1天。
物料消耗：
6287生产15g产品消耗原料与辅料：
三甲基磷酸乙酯多聚甲醛哌啶甲醇甲苯
一水合对甲苯磺酸2,5-二羟基-1,4-二噻烷三乙胺盐酸二氯甲烷过硫酸氢钾复合盐活性炭乙醇
Trimethyl phosphonoacetate Paraformaldehyde Piperidine Methanol Toluene
p-Toluene sulfonic acid monohydrate
2,5-Dihydroxy-1,4-dithiane Triethylamine Hydrochloric acid Dichloromethane Oxone
Activated carbon Ethyl Alcohol
0.9g 24 g 54mL 150 mL 600 mL 277 g 5g 130 ml 55.8g 18g 4.5g 300 mL 600 mL
生产安排：工作日1 2 3 4 人员安排
工作安排
01 投料反应及后处理02 投料反应及后处理03 投料反应及后处理04 投料反应及后处理
一名实验人员
