替莫唑胺联合贝伐单抗治疗对恶性脑胶质瘤患者近期疗效、毒副反应及预后生存的影响

发布时间：2021-08-20T08:22:19.1Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年5期 作者： 吴春芝

[导读] 其标准治疗方案是在保障神经功能的前提下最大限度切除肿瘤病灶，并于术后开展化疗和放疗[2]。成都市第六人民医院肿瘤科 四川成都 610017

【摘 要】目的 分析替莫唑胺联合贝伐单抗治疗对恶性脑胶质瘤患者近期疗效、毒副反应及预后生存的影响。方法 选取2014年2月至2017年2月本院收治的105例恶性脑胶质瘤患者作为研究对象。根据治疗方式的差异分为联合组55例与单一组50例，比较两组治疗效果。结果 联合组疾病控制率高于单一组（P＜0.05）；联合组无进展生存时间、6个月无进展生存率均长于、高于单一组（P＜0.05）；治疗后，联合组与单一组毒副反应发生率比较无差异（P＜0.05）。结论 替莫唑胺联合贝伐单抗可显著提高疾病控制率与疾病无进展生存率，且不增加毒副反应，值得临床推广。

【关键词】替莫唑胺；贝伐单抗；恶性脑胶质瘤；临床疗效

Effect of temozolomide combined with bevacizumab on the short-term efficacy，side effects and prognostic survival of patients with malignantglioma

WU Chunzhi

Oncology Department，The Sixth People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610017，Sichuan China

Abstract Objective：To analyze the effect of temozolomide combined with bevacizumab on the short-term efficacy，side effects and prognosticsurvival of patients with malignant glioma. Methods：The clinical data of 72 patients with malignant glioma admitted to this hospital from February2014 to February 2017 were selected as the research objects. According to the difference in treatment methods，they were divided into 55 cases in thecombined group and 50 cases in the single group. Compare the treatment effects of the two groups . Results The disease control rate of the combinedgroup was higher than that of the single group（P<0.05）. The progression-free survival time and the progression-free survival rate within 6 months inthe combined group were both longer and higher than those of the single group（P<0.05）.There was no difference in the incidence of toxic sideeffects between the combination group and the control group（P＜0.05）. Conclusion Temozolomide combined with bevacizumab can significantlyimprove the disease control rate，and the disease progression-free survival rate of patients.It does not increase toxic and side effects and is worthy ofclinical promotion.

【Key words】Temozolomide；Bevacizumab；Malignant glioma；Clinical efficacy

恶性脑胶质瘤是一类源于上皮的肿瘤，是颅内高发的恶性肿瘤之一，其主要病理类型包括胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤、间变少突星形细胞瘤等[1]。恶性脑胶质瘤具有进展迅速、死亡率高等特点，其标准治疗方案是在保障神经功能的前提下最大限度切除肿瘤病灶，并于术后开展化疗和放疗[2]。

当前，替莫唑胺是我国胶质瘤的一线药物。通过持续低剂量的给予替莫唑胺可不断耗竭甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT），降低

MGMT活性，干扰癌细胞的生长，能延长部分患者生存年限[3]。但单纯应用该药物不仅毒副反应严重，且复发率较高。贝伐单抗是一种抗血管生成的靶向药物，可与人源性血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制肿瘤转移[4]。本研究选取恶性脑胶质瘤患者69例作为研究对象，采用替莫唑胺联合贝伐单抗治疗，探讨两种药物联合使用对恶性脑胶质瘤患者近期疗效、毒副反应及预后生存的影响进行分析，现报道如下。 1.资料与方法 1.1一般资料

选取2014年2月至2017年2月本院收治的105例恶性脑胶质瘤患者临床资料，纳入标准：①患者经病理检查确诊为恶性胶质瘤并均进行手术治疗；②均为首次发病；③年龄在18周岁以上；④卡氏体能状况（KPS）评分[5]≥60分；⑤临床资料完整。排除标准：①既往无放化疗史；②合并严重的心脑血管疾病，如心衰、心梗、不稳定心绞痛、不可控制的高血压、休克、短暂性脑缺血发作、脑出血等；③入组三个月内有血栓栓塞病史；④出凝血功能障碍及其他可能导致治疗不安全的疾病；⑤预计生存时间在2个月以内者。根据治疗方式的差异分为联合组（n=55）与单一组（n=50），联合组男30例，女25例，平均年龄（54.31±6.85）岁，单一组男28例，女22例，平均年龄（54.49±6.71）岁，两组一般资料比较无差异，具有可比性（P＞0.05）。 1.2方法

联合组予以贝伐单抗联合替莫唑胺治疗，单一组予以单一纯的替莫唑胺治疗。

贝伐单抗[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，批准文号：S20120069]静脉滴注，剂量为10mg/Kg，每两周一次，初次静脉应用贝伐单抗应连续输注90分钟以上，若初次应用耐受良好，第二次可输注1小时以上。若1小时也耐受良好，以后的输注时间可在半小时以上。 替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字：H20040637）采用剂量密度方案：以28天为一周期，在第1至7天和15至22天给药（隔周给药/停药），一日1次，每次剂量150mg/m2。直至病情进展、患者拒绝或出现严重不良反应不能耐受化疗。 1.3观察指标

（1）近期疗效：所有患者每4周进行一次头部MRI平扫加增强，明确病灶情况，分析治疗效果。依据世界卫生组织实体瘤疗效评估标准[6]分为：①完全缓解：目标病灶完全消失，维持时间超过 4 周，且未见新病灶；②部分缓解：目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积降低≥ 50%，维持时间超过 4 周，且未见新病灶；③疾病稳定：目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积降低不足 50%，且增大不足 25%，维持时间超过 4 周，未见新病灶；④疾病进展：目标病灶最大直径和最大垂直横径乘积增大≥ 25%，维持时间超过 4 周，或者出现新病。疾病控制率 =（疾病稳定+部分缓解+完全缓解）/总例数 ×100%。

（2）预后生存情况：治疗后随访6个月，无进展生存时间是患者从开始治疗至病情进展或末次随访时间；6个月无进展生存时间是治疗6个月时患者的无进展生存时间[8]。

（3）毒副反应：具体毒副反应包括血小板减少、白细胞减少、消化道反应及血红蛋白降低；依据美国国立癌症研究所CTC 3.0标准[10]评价两组毒副反应，包括轻度毒副反应（0 ~Ⅱ级）、重度毒副反应（Ⅲ~Ⅳ级）。 1.4统计学方法

应用统计学软件SPSS 22.0对分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。若P＜0.05，代表两组比较存在明显差异。 2.结果 2.1近期疗效

联合组疾病控制率为92.73%，单一组疾病控制率为74.00%；联合组疾病控制率高于单一组（P＜0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较[n（%）]

注：与单一组比较，aP<0.05。 3.讨论

目前恶性脑胶质瘤的治疗尚无统一标准，主要采取手术治疗、放疗及化疗等综合治疗手段。近年来，在临床中应用较多的化疗药物包括：烷化剂类如替莫唑胺、亚硝基脲类（卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀）和甲基苄肼，铂类，长春新碱等[7]。其中，替莫唑胺是一种小分子的烷化剂，在选型条件下稳定，适于胃的酸性环境，口服生物利用度达95%。该药可通过血脑屏障进入脑脊液而蓄积在脑肿瘤组织中发挥药效；同时还可迅速转化为甲基三氮烯咪唑酰胺，使胶质瘤细胞脱氧核糖核酸烷基化，并作用于肿瘤细胞的各个时期，在恶性脑胶质瘤中发挥抗肿瘤作用。

随着研究的深入，相关学者发现脑胶质瘤患者体内存在VEGF过度表达状态，且VEGF过度表达可为肿瘤组织新生血管的生成提供条件，与肿瘤细胞增殖、转移及浸润关系密切，这也为恶性脑胶质瘤的提供了以抗血管靶向治疗为主的新的治疗方向。贝伐单抗为重组人源化单克隆抗体之一，为全球首个被批准应用于阻止肿瘤血管异常生长的单克隆抗体类药物。该药的作用机制为能以VEFG为靶点，同内源性VEGF竞争性结合受体，阻止内皮细胞有丝，进而促使肿瘤组织生成的血管发生退化，并抑制新生血管生成，最终达到抑制肿瘤生长并使存活肿瘤血管正常化的作用。贝伐单抗安全性高、疗效佳，可作为临床治疗恶性胶质瘤的选择之一。本研究通过选取恶性脑胶质瘤患者

69例作为研究对象，在替莫唑胺通过DNA的甲基化与错配修复机制上增加贝伐单抗的抗肿瘤血管生存作用，结果显示，与单一替莫唑胺治疗相比联合组疾病控制率、6个月无进展生存率显著升高（P＜0.05），且治疗后联合组生活质量各维度评分均高于单一组（P＜0.05），有力的佐证了替莫唑胺联合贝伐单抗治疗疗效显著，可改善恶性脑胶质瘤患者生存质量，提高无进展生存率。

此外，化疗药物的毒副反应是治疗过程中受医患关注的重点问题。在本研究患者中，两组患者的毒副反应包括血小板减少、白细胞减少、消化道反应及血红蛋白降低，并以白细胞减少为主，提示临床治疗过程中需关注患者实验室指标的监测。同时，本研究结果显示，联合组与对照组毒副反应发生率比较无差异（P＜0.05），进一步证实联合治疗方案并不会增加毒副反应，安全性较高。

综上所述，替莫唑胺联合贝伐单抗可显著提高疾病控制率，延长患者生存，并改善其生存质量，近期疗效佳、毒副作用少，值得临床推广。本研究不足之处在于选择样本量较少，并仅为本院住院患者，未来可多渠道、多中心选取样本进一步探讨。 参考文献：

[1]军伟，唐晓平，张涛，等. 精确放疗联合替莫唑胺化疗脑胶质瘤术后残留病灶近期效果观察[J]. 医药杂志，2018，030（005）：38-41.

[2]冯毅，黄琦丹，陈家康. 抑制TC-1表达对胶质瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响[J]. 医学分子生物学杂志，2019，016（005）：474-477.

[3]顾润环，朱尔春. 替莫唑胺联合放疗治疗恶性脑胶质瘤患者的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志，2020，35（10）：1202-1204. [4]谢才军，张志强，谭齐家，等. 替莫唑胺每周交替方案治疗脑转移瘤的临床效果及对生存期的影响[J]. 实用医学杂志，2018，43（1）：2224-2227.

[5]王伟，刘娟. 三维适形放疗联合替莫唑胺化疗对恶性脑胶质瘤患者术后不良反应发生率及生存质量的影响[J]. 中国地方病防治杂志，2017，32（10）：1183-1185.

[6]张东旭，曲彦明，张明山，等. WHO Ⅱ级脑胶质瘤患者无进展生存期的影响因素分析[J]. 中华神经外科杂志，2019，35（5）：469-473.

[7]马辉辉，张帆，杨林，等. 高级别胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺治疗临床分析[J]. 中华肿瘤防治杂志，2017，24（18）：1295-1300.