宫颈薄层液基细胞学检查异常的准确性分析

宫颈薄层液基细胞学检查异常的准确性分析⑧论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人Ｉ－垂逾墓∑主堡医垣∑浙婆太堂医堂院随属坦庄銎医院评阅人２－王堑主∑主鱼医垣∑浙江太堂医堂院附属筮堕医院评阅人３：王毫∑主鱼医垣∑浙江盆厶民医院评阅人４：评阅人５：答辩委员会：董亟匾∑熬拯∑浙江太堂医堂瞳隘厘坦庄銎医院委员Ｉ：垡建笙∑主堡医垣∑浙江太堂附属筮二医院委员２：堂悬∑到熬拯∑逝洹太堂医堂院隘屉妲亡銎医院委员３：全进塑∑主鱼医垣∑拉丛：ｌ壹筮二厶匮医院委员４：俭自苤∑副主堡医垣∑逝洹太堂医堂睦附属坦庄型医睦委员５：答辩日期：２０１５．５．１８万方数据浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：Ⅵｆ歹年户阳日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝姿盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：为萨岁月阳同签字日期：万方数据致谢致谢时光荏苒，２年研究生学习即将结束，在此，请允许我对关心我、帮助我的师长、同学和家人致以最诚挚的谢意。首先，衷心感谢导师谢幸教授的悉心指导和谆谆教诲。一路走来，导师倾注了真诚的关怀和慈爱。导师渊博的学识、开阔的思维、严谨的治学态度、执着的敬业精神及平等谦和的待人态度给我留下了极为深刻的印象，使我受益终生。我为自己能成为他的学生而感到荣幸。在此向导师致以深深的敬意。衷心感谢王新宇老师在我课题完成中给予的巨大帮助和无私指导。衷心感谢毛愉燕老师、郑斐老师、季银芬老师、王芬芬老师、王元鹤老师在我研究生阶段实习过程中给予的指导和帮助。衷心感谢陈利青、郭孝涵、俞燕师姐在我轮转实习过程中给予的帮助。感谢金凌飞、章懿娜、詹天翔等各位学友给予我的无私的友谊的帮助。深深感谢我的家人多年来给予我的关爱、鼓励、支持和理解。再次对所有关心我、帮助我的人致以最诚挚的感谢！万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要宫颈薄层液基细胞学检查异常的准确性分析浙江大学医学院硕士研究生妇产科学李娜导师中文摘要目的－谢幸教授通过与阴道镜下活检病理结果对比，分析ＴＣＴ检查为异常时的准确性，以评估ＴＣＴ检查在子宫颈癌筛查中的有效性。方法：收集２０１３年１２至２０１４年１１月期间在浙江大学医学院附属妇产科医院行ＴＣＴ检查５８７１８例，筛选出ＴＣＴ阳性并进一步行活检病理检查１６３３例，收集其临床病理资料进行回顾分析。结果：５８７１８例ＴＣＴ受检者的年龄１６．９２岁，平均年龄３９．７５＋１０．７７８岁，年龄分布近似正态分布曲线；ＴＣＴ阳性率随年龄段增长而增长；１６３３例ＴＣＴ阳性受检者年龄１７－８９岁，平均年龄４１．６１＋１０．５４７岁，年龄分布近似正态分布曲线；ＴＣＴ异常时与活检病理结果符合率８３．３％，其中ＳＣＣ和ＬＳＩＬ符合率分别为１００％和９３．８％，一致性检验Ｋａｐｐａ值为Ｏ．５５１；年龄对ＴＣＴ检查的准确性无明显影响；在细胞学轻度异常特别是ＡＳＣ—ＵＳ病例组中，ＨＰＶ阴性组的诊断不足率显著低于ＨＰＶ阳性组（Ｐ＜０．０５）。结论：１．细胞学诊断异常与活检组织的病理诊断有较高的符合率，尤其是ＨＳＩＬ和ＴＴ万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要ＳＣＣ，提示对细胞学重度异常者应直接专诊阴道镜检查。２．年龄不影响细胞学诊断异常的准确性，提示细胞学检查特别适用于对３０岁以下不推荐ＨＰＶ检测的妇女。３．细胞学诊断为轻度异常时ＨＰＶ阴性的诊断不足率明显低于ＨＰｖ阳性，提示ＨＰＶ检测对细胞学轻度异常有分流价值。关键词：子宫颈癌；薄层液基细胞学；活检；ＨＰＶ；年龄万方数据ＩＩＩ浙江大学硕士学位论文英文摘要ＡｎａｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｉｎａｂｎｏｒｍａｌＴＣＴｒｅｓｕｌｔｓＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆ＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙＮａＬｉＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒＰｒｏｆ．ＸｉｎｇＸｉｅＡｂｓｔｒａｃｔｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ：ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃｅｎｃｙｏｆＴＣＴｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙｃｏｍｐａｒｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌＴＣＴｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃｂｉｏｐｓｙｒｅｓｕｌｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：５８，７１８ＴＣＴｃａｓｅｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｄｕｒｉｎｇＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１３ａｎｄＮｏｖｅｍｂｅｒ２０１４ｉｎＷｏｍｅｎ’ＳＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆｃａｓｅｓＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ，ｄａｔａｆｒｏｍ１６３３ＴＣＴｐｏｓｉｔｉｖｅｗｈｏｒｅｃｅｉｖｅｄｆｕｒｔｈｅｒｂｉｏｐｓｙｗａｓｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｎｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｓｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅａｇｅｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎ５８，７１８ＴＣＴｃａｓｅｓＷａｓ１６ｔｏｎｏｒｍａｌｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ，ｃｏｖｅｒｉｎｇ９２研ｔｈａｎａｖｅｒａｇｅｏｆ３９．７５＋１０．７７８．ＴＣＴｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｉｏＷａｓｆｏｕｎｄｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｂｙａｇｅｏｆ１６３３ＴＣＴｔｏ８９．、析ｔＩｌａｇｉｎｇｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ．Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅａｓｗｅｌｌｎｏｒｍａｌｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｒａｎｇｉｎｇｆｒｏｍ１７ｒａｔｅｏｆａｎａｖｅｒａｇｅｏｆ４１．６１士１０．５４７．Ａｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅｖａｌｕｅａｔ８３．３％ｗａｓｆｏｕｎｄｂｅｔｗｅｅｎａｂｎｏｒｍａｌＴＣＴａｎｄｂｉｏｐｓｙｒｅｓｕｌｔｓ（ＫａｐｐａＯ．５５１），ｉｎｗｈｉｃｈＳＣＣｇｏｔ１００％ｗｈｉｌｅＬＳＩＬｇｏｔａｃｃｕｒａｃｙ９３．８％．ＴｈｅｉｍｐａｃｔｏｆａｇｅｏｎｔｈｅＷａｓｃｏｎｃｌｕｄｅｄｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ．Ｉｎｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｌｏｗ—ｇｒａｄｅｃｙｔｏｌｏｇｙｅｓｐｅｃｉａｌｌｙＡＳＣ—ＵＳｃａｓｅｓ，ｔｈｅｉｎａｄｅｑｕａｃｙｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓＷａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｉｎＨＰＶｎｅｇａｔｉｖｅＩＶ万方数据浙江大学硕士学位论文英文摘要ｔｈａｎｔｈａｔｏｆＨＰＶｐｏｓｉｔｉｖｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：１．Ａｈｉｇｈｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｗａｓｆｏｕｎｄｂｅｔｗｅｅｎａｂｎｏｒｍａｌｃｙｔｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｐｓｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎＨＳＩＬａｎｄＳＣＣ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｐａｔｉｅｎｔｓ诵ｍｈｉ曲－ｇｒａｄｅｃｙｔｏｌｏｇｙｓｈｏｕｌｄｂｅｄｉｒｅｃｔｌｙｅｘａｍｉｎｅｄｂｙｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ．２．ＴｈｅａｃｃｕｒａｃｙｏｆａｂｎｏｒｍａｌｃｙｔｏｌｏｇｙＷａｓｎｏｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙａｇｅ，ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｔｈａｔｉｔｉｓｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｏｓｅｙｏｕｎｇｅｒｔｈａｎ３０ｙｅａｒｓｏｌｄｆｏｒｗｈｏｍＨＰＶｔｅｓｔＷａｓｎｏｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ．３．Ｉｎｌｏｗ－ｇｒａｄｅｃｙｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅｉｎａｄｅｑｕａｃｙｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓＷａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｉｎＨＰＶｎｅｇａｔｉｖｅｔｈａｎｔｈａｔｏｆＨＰＶｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇＨＰＶｔｅｓｔｗａｓｖａｌｕａｂｌｅｆｏｒｔｒｉａｇｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ；ｔｈｉｎ—ｐｒｅｐｃｙｔｏｌｏｇｙｔｅｓｔ（ＴＣＴ）；Ｂｉｏｐｓｙ；Ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）：ＡｇｅＶ万方数据目次致谢…………………………………………………………………………………………………………………Ｉ中文摘要………………………………………………………………………………．．ＩＩ英文摘要………………………………………………………………………………Ⅳ目正次文１引言………………………………………………………………………………………………………．．１２材料与方法………………………………………………………………………３３结果………………………………………………………………………………………………………．．６４讨论………………………………………………………………………………………………………１４５结论………………………………………………………………………………………………………１６参考文献………………………………………………………………………………ｌ７综述……………………………………………………………………………………ｌ９作者简介………………………………………………………………………………３５万方数据浙江大学硕士学位论文正文引言宫颈薄层液基细胞学检查异常的准确性分析浙江大学医学院硕士研究生妇产科学李娜谢幸教授导师１引言子宫颈癌（ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ）是女性常见的恶性肿瘤，在女性常见恶性肿瘤中排名第三，仅次于乳腺癌和结直肠癌，其发病年龄相对较低，严重威胁广大妇女的生命和健康。在所有恶性肿瘤中，子宫颈癌的发病因素最为明确，高危型ＨＰＶ感染是关键和必要的致病因素。子宫颈癌也是目前ＷＨＯ唯一推荐可通过筛查降低发病率和死亡率的恶性肿瘤。在过去几十年中，由于细胞学筛查、ＨＰＶ检测、阴道镜检查等各种技术的应用，发达国家的子宫颈癌的发病率已有了显著的降低，但在发展中国家包括中国，由于筛查的不普及或不规范，子宫颈癌的发病率仍然居高不下。自从２００６年ＨＰＶ疫苗问世以来，广大发达国家开始普遍接种，但ＨＰＶ疫苗无法涵盖所有高危型是］ＨＰＶｔｌｌ，疫苗接种也不能替代筛查【２１。因此，筛查对于子宫颈癌的防治至关重要。细胞学检查是目前使用时间最长、范围最广泛的筛查手段。最早的细胞学检查方式是Ｐａｐａｎｉｅｏｌａｏｕ在１９４１年创建的阴道脱落细胞学技术，即巴氏涂片法，其在子宫颈癌筛查中的作用已经得到了共识。根据世界卫生组织（ＷＨＯ）统计，１９６０．１９８０年期间２８个发达国家的宫颈癌死亡率下降为３０％【３】ｏ美国从２０世纪４０年代末至１９８４年宫颈癌死亡率下降了７５嘣４１。我国是在１９５１年引进并在２０世纪５０年代至７０年代广泛使用，子宫颈癌死亡率由全国第一次死因调查（１９７３．１９７５年）的１０．７０／１０万（女性）下降至第三次死因调查（２００４—２００５年）的２．８６／１０万（女性），下降了７３％【５】。万方数据浙江大学硕士学位论文正文引言薄层液基细胞学（ｔｈｉｎ－ｐｒｅｐｃｙｔｏｌｏｇｙｔｅｓｔ，ＴＣＴ）是二十世纪出现的新的细胞学技术，它将子宫颈内外脱落细胞连同分泌物等装入固定液中，通过液基薄层细胞制片检查系统处理技术清除红细胞、粘液等干扰，保留有价值细胞，并使诊断细胞均匀分布在样品中制片固定。不仅提高了标本满意度、减少了模糊诊断，也弥补了传统巴氏涂片因取材、制片、染色、阅片技术不一所带来了的不足。据文献报道，它使“标本不满意”减少了５２．７１％，“意义不明的鳞状上皮细胞（ＡＳＣＵＳ）／意义不明的腺细胞（ＡＧＵＳ）”这一诊断率降低了２６．５９％［６１。此外，ＴＣＴ技术也在许多研究中显示能提高病变特别是高度病变发现的敏感度。有研究显示，“低度鳞状上皮内病变及以上（ＬＳＩＬ＋）”的诊断率提高了５２．１５％，“高度鳞状上皮内病变／浸润癌”的诊断率提高了５５．１４％１６１。另一研究也显示ＴＣＴ可以检出１００％的癌瘤和９２．９％的高度鳞状上皮内病交【６ｌ。尽管如此，ＴＣＴ的应用并未改变细胞学检查敏感度过低的现状。本研究通过回顾收集２０１３年１２月至２０１４年１１月期间在本院门诊和住院行ＴＣＴ检查的５８７１８例病例，以阴道镜下活检组织的病理诊断为金标准，分析ＴＣＴ检查的准确性，以评估ＴＣＴ检查在子宫颈癌筛查中的有效性。万方数据浙江大学硕士学位论文正文材料与方法２弑料与责法２．１材料２．１．１研究对象收集２０１３年１２至２０１４年１１月期间在本院门诊和住院的患者行薄层液基细胞学检查的５８７１８例病例，ＴＣＴ结果为阳性（ＡＳＣ．ＵＳ及以上）３３４６例，进一步行阴道镜下活检及组织病理学诊断的有１９１６例，其中１６３３例纳入下一步研究。纳入标准：有性生活史，既往无子宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮ）及子宫颈癌病史，无子宫颈锥切病史，无卵巢癌、子宫内膜癌等其他生殖系统恶性肿瘤病史，无盆腔放射病史，目前未妊娠者。ＴＣＴ与活检病理的门诊号（或住院号）与姓名同时一致认定为同一患者，若２次或２次以上ＴＣＴ检查后再行阴道镜下活检，则选择阴道镜检查前最近一次ＴＣＴ结果纳入研究。整理纳入研究对象的临床病理资料，包括门诊号（住院号）、姓名、年龄、临床诊断、ＴＣＴ结果、活检组织病理结果、是否行ＨＰＶ及结果。２．１．２仪器、试剂薄层液基细胞学检查所用新柏氏细胞保存液为美国豪洛捷公司（Ｈｏｌｏｇｉｃｌｎｃ）指定北京英硕力新柏科技有限公司生产，一次性使用官颈采样拭子为美国豪洛捷公司（Ｈｏｌｏｇｉｃｌｎｃ）指定宁波华莱斯医疗器械有限公司生产。高危ＨＰＶ检测随机使用美国凯杰公司（ＱＩＡＧＥＮＧａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｉｎｃ）生产的第二代杂交捕获技术（ＨＣ．ＩＩ）或美国豪洛捷公司（ＨｏｌｏｇｉｃＩｎｃ）的Ｃｅｒｖｉｓｔａ。２．２方法２．２．１标本及采样薄层液基细胞学检查由本院医生运用豪洛捷公司生产的一次性使用宫颈采样拭子采样子宫颈脱落细胞并保存于新柏氏细胞保存液中，标记患者信息后送检。万方数据浙江大学硕士学位论文正文材料与方法送检标本于新柏氏检测系统内进行自动处理、制片，巴氏染色、中性树胶封片，并由本院２名具有专业资格的医生进行阅片镜下观察。高危ＨＰＶ检测由本院医生运用凯杰公司或豪洛捷公司生产的宫颈采样器采样宫颈脱落细胞并保存于相应保存液中，标记患者信息后送检。２．２．２细胞学诊断方法细胞学诊断采用２００１年美国国立癌症协会推荐的ＴＢＳ修正诊断标准，包括：①无恶性细胞和上皮内病变细胞（ＮＩＬＭ）；②异常鳞状细胞，分为不典型鳞状细胞（非典型鳞状上皮细胞，不能明确意义（ＡＳＣ—ＵＳ）和非典型鳞状上皮细胞，不能除外上皮内高度病变（ＡＳＣ．Ｈ））、低度鳞状上皮内病变（ＬＳＩＬ）、高度鳞状上皮内病变（ＨＳＩＬ）和鳞癌（ＳＣＣ）；③腺上皮异常，包括非典型的腺上皮（非典型腺细胞，无具体指定（ＡＧＣ－ＮＯＳ）和非典型腺细胞，倾向瘤变（ＡＧＣ－Ｎ））、颈管原位腺癌（ＡＩＳ）和腺癌；④来源于子宫外的各种肿瘤。此外，对于细胞学医生严重倾向于ＬＳＩＬ但诊断依据不足的诊断为不排除ＬＳＩＬ。２．２．３阴道镜检查及方法对于进一步阴道镜检查患者，检查前３天避免性生活、阴道冲洗和阴道用药。先用３％．５％醋酸涂抹宫颈观察宫颈上皮和血管的变化。碘溶液涂宫颈，检查官颈是否着色，于可疑区用活检钳取组织，若镜下未发现可疑病变部位，则常规在移行带３、６、９、１２点作活检，必要时行子宫颈管搔刮。用１０％液分瓶固定，送病理行组织学检查。每张病理切片均有２名具有专业资格的医生进行阅片，病理诊断分为：①炎症和（或）湿疣样改变；②轻度子宫颈鳞状上皮内瘤变（ＣＩＮ１）；③中度子宫颈鳞状上皮内瘤变（ＣＩＮ２）；④重度子宫颈鳞状上皮内瘤变（ＣＩＮ３，包括原位癌）；⑤鳞癌；⑥腺不典型增生或腺癌；⑦其他病理结果。２．２．４统一细胞学和组织学诊断的方法根据ＴＢＳ分类系统，ＡＳＣ—ＵＳ及以上病变为ＴＣＴ检查阳性结果，ＬＳＩＬ包括ＨＰＶ相关的细胞改变（挖空细胞）和ＣＩＮ１，很少发展为浸润癌，ＨＳＩＬ则相当于ＣＩＮ２和ＣＩＮ３，可能发展为浸润癌，ＡＧＣ－ＮＯＳ指宫颈管细胞、子宫内膜细胞和腺细胞无其他特殊意义，ＡＧＣ－Ｎ指宫颈管细胞或腺细胞倾向瘤变。目前，普遍认４万方数据浙江大学硕士学位论文正文材料与方法为ＣＩＮ２是进行治疗干预的开始，而筛查的主要目的是筛选出需要干预的病例。因此，在本研究中，细胞学诊断为ＡＳＣ—ＵＳ、不排除ＬＳＩＬ、ＬＳＩＬ和ＡＧＣ－ＮＯＳ，若活检病理诊断为ＣＩＮｌ以及其他良性病变，判断为“符合”；若活检病理诊断为ＣＩＮ２或以上者，判断为“诊断不足”；细胞学诊断为ＡＳＣ．Ｈ、ＨＳＩＬ、ＳＣＣ、ＡＧＣ－Ｎ、ＡＩＳ和腺癌，若组织病理学诊断中为ＣＩＮ２、ＣＩＮ３（包括原位癌）、鳞癌、腺上皮不典型增生或腺癌以及其他恶性病理改变，判断为“符合”，若病理诊断为ＣＩＮｌ及以下者，判断为“诊断过度”。２．２．５统计学方法采用ＳＰＳＳ２０．０统计学软件处理数据，计量资料ＥＡＸ＋ｓ表示均数，计数资料计算其构成比（％），一致性检测计算Ｋａｐｐａ值，采用ｘ２检验（Ｃｈｉ．ｓｑｕａｒｅ进行率的比较，检验水准ｕ＝０．０５。Ｔｅｓｔ）万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果３结果ＴＣＴ受检者的年龄分布２０１３年１２月至２０１４年１１月期间于本院进行ＴＣＴ检查共５８７１８例，年龄１６．９２岁，平均年龄３９．７５＋１０．７７８岁。检查人次最多的年龄为３２岁，共２３６９例。年龄分布近似正态曲线，具体分布见图３．１。３．１图３．１２０１３年１２月至２０１４年１１月本院ＴＣＴ受检者的年龄分布３．２不同年龄段患者ＴＣＴ检查的阳性率５８７１８例进行官颈薄层液基细胞学检查的患者中结果为阳性的３３４６例，阳性率５．７０％。其中＜３０岁４５５例（４．０６％），３０，－－，４０岁１０２５例（５．２３％），４０～５０岁１０６６７例（６．１６％），５０～６０岁５３６例（６．９５％），６０岁及以上２６４例（９．１２％），ＴＣＴ阳性率随年龄段增长而增长，见表３．１６万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果＋阳性率两两进行卡方检验，均Ｐ＜０．０５３．３１６３３例ＴＣＴ阳性受检者的年龄分布在１６３３例ＴＣＴ阳性纳入研究的病例中，受检者年龄１７．８９岁，平均年龄４１．６１＋１０．５４７岁。阳性受检者人数最多的年龄为４０岁，共７３例。年龄分布近似正态曲线，具体分布见图３．２。图３．２１６３３例ＴＣＴＩｉ日性受检者年龄分布万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果３．４１６３３例ＴＣＴ－与活检组织病理诊断的符合率在１６３３例纳入研究的病例中，细胞学诊断为ＡＳＣ—ＵＳ６９８例，不排除ＬＳＩＬ５例，ＬＳＩＬ５１９例，ＡＧＣ．ＮＯＳ４５例，ＡＳＣ—Ｈ２０３例，ＨＳＩＬ１４６例，ＳＣＣ８例，ＡＧＣ－Ｎ８例，ＡＩＳ１例。阴道镜下活检组织病理诊断为炎症和（或）湿疣样改变９０１例，ＣＩＮ１２９１例，ＣＩＮ２１６３例，ＣＩＮ３１９８例，鳞癌６４例，腺不典型增生或腺癌１３例，其他病理结果３例，细胞学与病理诊断符合率８３．３％（１３６０／１６３３），具体见表３．２。表３．２１６３３例ＴＣＴ阳性病例细胞学和病理学诊断比较８活检病理结果为宫颈子宫内膜异位ｂ活检病理结果为阴道恶性黑色素瘤８万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果根据活检组织病理结果，将重度病变（ＣＩＮ２及以上）定为阳性，余为阴性，设计四格表，分析ＴＣＴ检查－９活检病理学诊断的一致性，Ｋａｐｐａ值为０．５５１，经统计学检验Ｐ＜ｏ．０５，认为ＴＣＴ检查与活检病理学诊断具有一致性，见表３．３。表３．３细胞学与病理学诊断一致性检验Ｋａｐｐａ＝０．５５１，Ｐ＜０．００１在ＴＣＴ诊断为轻度异常（包括ＡＳＣ．ＵＳ、不排除ＬＳＩＬ、ＬＳＩＬ和ＡＧＣ—ＮＯＳ）时，细胞学与病理诊断的符合率为８６．３％（１０９４／１２６７），“诊断不足”率１３．７％（１７３／１２６７）；在ＴＣＴ诊断为重度异常（包括ＡＳＣ．Ｈ、ＨＳＩＬ、ＳＣＣ、ＡＧＣ－Ｎ和ＡＩＳ）时，细胞学与病理诊断的符合率７２．７％（２６６／３６６），“诊断过度”率２７．３％（１００／３６６）。细胞学诊断为轻度异常时与病理诊断的符合率明显高于细胞学诊断为重度异常时，两者具有统计学差异，Ｐ＜Ｏ．０５，具体见表３．４。表３．４细胞学与病理学诊断符合率表气２＝３８．１０３，Ｐ＜０．００１９万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果在１６３３例ＴＣＴ为阳性的病例中，病理学诊断为ＣＩＮ２及以上的有４３９例，占２６．９％，分别在ＡＳＣ．ＵＳ中８７例（１２．５％），ＬＳＩＬ中７８例（１５％），ＡＧＣ－ＮＯＳ中８例（１７．８％），ＡＳＣ—Ｈ中１１５例（５６．７％），ＨＳＩＬ中１３７例（９３．８％），ＳＣＣ中８例（１００％），ＡＧＣ－Ｎ中５例（６２．５％），ＡＩＳ中１例（１００％）。由此可见，对于ＣＩＮ２及以上病变的预测率ＳＣＣ＝ＡＩＳ＞ＨＳＩＬ＞ＡＧＣ－Ｎ＞ＡＳＣ．Ｈ＞ＡＧＣ－ＮＯＳ＞ＬＳＩＬ＞ＡＳＣ．ＵＳ。对预测率两两进行卡方检验发现，ＨＳＩＬ对ＣＩＮ２及以上病变的预测率远高于ＡＳＣ．Ｈ、ＡＧＣ－ＮＯＳ、ＬＳＩＬ、ＡＳＣ．ＵＳ具有统计学意义，ＡＳＣ．Ｈ对ＣＩＮ２及以上病变的预测率远高于ＡＧＣ－ＮＯＳ、ＬＳＩＬ、ＡＳＣ．ＵＳ具有统计学意义，Ｐ＜０．０５，具体见表３．５。表３．５各ＴＣＴ结果对ＣＩＮ２及以上病变的预测率３．５不同年龄段ＴＣＴ诊断的准确性对比在１６３３例纳入研究的病例中，细胞学与病理诊断符合率为８３．３％。将其按研究１０万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果对象年龄分组研究细胞学与病理诊断符合率，其中＜３０岁８２．ｏ％（１６４／２００），３０－－－４０岁８３．２％（４４０／５２９），４０～５０岁８２．７％（４３９／５３１），５０～６０岁８６．４％（２３５／２７２），６０岁及以上８１．２％（８２／１０１），各年龄段的符合率十分相近，无统计学差异，均Ｐ＞Ｏ．５，见表３．５。各年龄段的“诊断不足”率、“诊断过度率”也无统计学差异，均Ｐ＞ｏ．５，见表３．６。表３．６不同年龄段ＴＣＴ准确性对比＋符合率两两进行卡方检验，均Ｐ＞０．０５３．６ＨＰＶ检查对ＴＣＴ诊断准确性的影响在１２６７例细胞学报告为轻度异常的病例中，有１１７３例同时进行了高危ＨＰＶ检测，占９２．５％，其中９１４例高危ＨＰＶ检测阳性，２５９例阴性。ＨＰＶ阳性组中有１５９例ＴＣＴ结果与活检病理结果不符（即“诊断不足”），占１７．４％（１５９／９１４），而ＨＰＶ阴性组中有３例“诊断不足”病例，占１．２％（３／２５９），明显低于ＨＰＶ阳性组，两者有统计学差异，Ｐ＜ｏ．０５。如表也可以得出ＨＰＶ阴性组中对ＡＳＣ．ＵＳ、ＬＳＩＬ和ＡＧＣ－ＮＯＳ的“诊断不足”率都明显低于各ＨＰＶ阳性组，特别是在ＴＣＴ为ＡＳＣ—ＵＳ中ＨＰＶ阴性组无诊断不足病例，不排除ＬＳＩＬ组由于样本少无意义，见表３．７。万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果表３．７高危ＨＰＶ检测对ＴＣＴ轻度异常诊断准确性的影响、２＝３９．５７８，Ｐ＜Ｏ．００１ｂＸ２＝５．４６１，Ｐ＝０．０１９。）Ｃ２＝５．２８７，Ｐ＝０．０２１ｄＺ２＝４４．７０２，Ｐ＜０．００１在３６６例细胞学报告为重度异常（包括ＡＳＣ．Ｈ、ＨＳＩＬ、ＳＣＣ、ＡＧＣ－Ｎ和ＡＩＳ）的病例中，有３４０例同时进行了高危ＨＰＶ检测，占９２．９％，其中３０２例高危ＨＰＶ检测阳性，３８例阴性。ＨＰＶ阴性组中有２３例ＴＣＴ结果与活检病理结果不符（即“诊断过度”），占６０．５％（２３／３８），而ＨＰＶ阳性组中有７３例“诊断过度”，占２４．２％（７３／３０２），明显低于ＨＰＶ阴性组，两者有统计学差异，Ｐ＜０．０５，但是都相较于所有细胞学重度异常样本的“诊断过度”率高，见表３．８．１２万方数据浙江大学硕士学位论文正文结果表３．８高危ＨＰＶ检测对ＴＣＴ重度异常的诊断准确性的影响ａＺ２＝１２．８０９，Ｐ＜０．００１ＢＺ２＝２２．０１５，Ｐ＜０．００１１３万方数据浙江大学硕士学位论文正文讨论４讨论４．１细胞学检查的临床价值虽然细胞学检查大幅度降低了子宫颈癌的发生率，但是每年世界范围内仍有５０万左右的新发病例，且多在发展中国家。由于取材及方法、涂片制作技术、染色技巧及阅片水平等，使细胞学检查出现了较高假阴性，约１５％．４０％，使得一些子宫颈癌或癌前病变被漏诊【８】。敏感度相对低、特异性相对高是细胞学检查的特点，在不同的实验设置下，细胞学检查的敏感度大约为３０％．８７％，特异度大约为８６％一１００％ｔ９１。但也有研究显示ＴＣＴ可以检出１００％的癌瘤和９２．９％的高度鳞状上皮内病变【卅，国内也有类似文献报道细胞学可以检出１００％的鳞状细胞癌和９３２％的高度鳞状上皮内病变【１０】，随着病变严重细胞学诊断的准确性在提高‘１１】。本次研究中５８７１８例受检者ＴＣＴ阳性检出率为５．７０％，说明普查人群有一定阳性发现率。ＴＣＴ检查为异常时与活检病理诊断符合率为８３．３％，在与本研究相同设置的研究中这一符合率为８２．４％，结果类似。本次研究中细胞学轻度异常的符合率较细胞学重度异常的符合率高且有统计学意义，这与文献报道中的随着病交严重细胞学诊断的准确性在提高似乎不相符合。进一步分析发现在细胞学结果为ＨＳＩＬ与ＳＣＣ中符合率是较高的，分别为９３．８％和１００％，而在细胞学为ＡＳＣ．Ｈ中符合率为５６．７％，较ＫＰＮＣ研究报道【１２ＪＡＳＣ—Ｈ中ＣＩＮ２＋ｔｊＡ上检出率为６１．３％低，且本研究中ＡＳＣ．Ｈ的例数占细胞学重度异常的５５．５％，因而使细胞学重度异常组的符合率整体较低，但如本研究中所显示，ＡＳＣ．Ｈ对于ＣＩＮ２及以上病变预测率仅次于ＨＳＩＬ，远高于ＡＧＣ－ＮＯＳ、ＬＳＩＬ、ＡＳＣ．ＵＳ且具有统计学意义，因而，本研究中将ＡＳＣ．Ｈ归于细胞学重度学异常并与ＣＩＮ２及以上病理诊断设定为符合是有意义的。总体而言，ＴＣＴ检查与活检组织病理诊断的符合率较高，一致性较好，尤其是细胞学重度异常，在临床上应高度重视，建议直接专诊阴道镜检查。１４万方数据浙江大学硕士学位论文正文讨论４．２年龄对细胞学检查准确性的影响在本次研究中，将研究对象按年龄分组研究各年龄段细胞学与病理诊断符合率，发现年龄段的符合率十分相近，且其差异无统计学意义，这说明了ＴＣＴ检查适用于各年龄段，且筛查效果相同，这与各个子宫颈癌筛查指南中的推荐相符合，ＮＣＣＮ和ＡＳＣＣＰ的子宫颈癌筛查指南都认为子宫颈癌的筛查起始年龄为＞２１岁，且细胞学筛查适用于所有筛查年龄段。ＴＣＴ检查的适用于各年龄段这一特点对于＜３０岁的女性尤为重要，因为对于＜３０岁的女性，ＮＣＣＮ和ＡＳＣＣＰ的子宫颈癌筛查指南都认为ＨＰＶ检测无论单独应用或联合细胞学共同检测都是不适用的【１３】【１４】。其主要原因是年龄＜３０岁的女性中，ＨＰＶ感染率很高，同时自主消退率也很高，大都为一过性的感染，且ＨＰＶ阳性结果还可能对女性造成精神心理影响。有文献报道【１５】，ＨＰＶ在人群中感染率约为３９．％。也有研究显示【１６】，ＨＰＶ在普通人群中感染率为２６．８％，且在２０．２４岁年龄段最高约为２７．４％。总而言之，细胞学检查适用于各个年龄段且其准确性无明显差异。４．３ＨＰＶ检测对细胞学检查准确性的影响当细胞学检查可疑时，一般有两种方案，进行ＨＰＶ检测或重复细胞学检查。研究显示，ＨＰＶ检测被证明是细胞学结果为ＡＳＣ．ＵＳ的有效分流选择，与重复细胞学检查相比，有更高的敏感度和相似的特异度，阴道镜转诊率更低【１７】【１８】。但是对于除了ＡＳＣ．ＵＳ以外的细胞学解释的分流，ＨＰＶ检测的作用是不确定的【１９１。本次研究显示，在细胞学轻度异常病例中，ＨＰＶ阴性组的诊断不足率明显低于ＨＰＶ阳性组，分别为１．２％和１７．４％，特别是ＡＣＵ．ＵＳ组，在ＨＰＶ阴性组诊断全部符合，而其诊断不足率在ＨＰＶ阳性组为１８．２％，而对于细胞学重度异常，ＨＰＶ的检测作用却不是那么明确，这与文献研究结果相近。ＨＰＶ检测能提高细胞学轻度异常特别是ＡＳＣ．ＵＳ的诊断准确性。万方数据浙江大学硕士学位论文正文结论５结论１．细胞学诊断异常与活检组织的病理诊断有较高的符合率，尤其是ＨＳＩＬ和ＳＣＣ，提示对细胞学重度异常者应直接专诊阴道镜检查。２．年龄不影响细胞学诊断异常的准确性，提示细胞学检查特别适用于对３０岁以下不推荐ＨＰＶ检测的妇女。３．细胞学诊断为轻度异常时ＨＰＶ阴性的诊断不足率明显低于ＨＰＶ阳性，提示ＨＰＶ检测对细胞学轻度异常有分流价值。万方数据浙江大学硕士学位论文参考文献参考文献【１】叶菁、吕卫国、谢幸．人乳头瘤病毒预防性疫苗现状和问题．国际妇产科学杂志，２００８，３５（５）：３２５—３２８．［２】ＳａｓｌｏｗＤ，ＳｏｌｏｍｏｎＤ，ＬａｗｓｏｎＨＷ，ｅｔａ１．ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｏｌｐｏｓｃｏｐｙａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃａｎｃｅｒ．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１２，６２：１４７．１７２．ｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌ［３】曹泽毅，颜婉嫦，陈春玲．子宫颈癌诊断、治疗和预防的新概念∥曹泽毅．中华妇产科学（临床版）．第ｌ版．北京：人民卫生出版社，２０１０：５８３．６０８．【４］ＢｒｉｎｔｏｎＬＡ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ－ｏｖｅｒｖｉｅｗ／／ＭｕｎｏｚＮ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃａｎｃｅｒａｎｄｈｕｍａｎｐａｌｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ．ＬＡＲＣ，１９９２：２－２３．【５］国家卫生和计划育委员会．２０１３中国卫生和计划生育统计年鉴．北京：中国协和医科大学出版社，２０１４：ｔ１１．［６】Ｐａｐｉｌｌｏ几，ＺａｒｋａＭＡ，Ｓｔｐｒａｃｔｉｃｅ．ＡＪｏｈｎＴＬ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｈｉｎＰｒｅｐＰａｐｔｅｓｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅＳｅｖｅｎ－Ｍｏｎｔｈ，１６３１４－ＣａｓｅｉｎＮｏｒｔｈｅｍＶｅｒｍｏｎｔ．ＡｃｔａＣｙｔｏｌｏｇｉｃａ，１９９８，４２（１）：２０３－２０８．【７】ＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎＭＬ，ＺａｈｎｉｓｅｒＤＪ，ＳｈｅｒｍａｎＭＥ，ｅｔｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａａａ１．Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆｌｉｑｕｉｄ—ｂａｓｅｄｃｙｔｏｌｏｇｙｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｃｏｎｄｕｃｔｅｄｉｎｒｅｇｉｏｎｏｆＣｏｓｔａＲｉｃａ、Ⅳｉｍａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８７（２）：４８．５５．［８】郄明蓉，陈悦，．宫颈上皮内瘤变／／曹泽毅．中华妇产科学（临床版）．第１版．北京：人民卫生出版社，２０１０：５６５—５７６．【９】ＮａｎｄａＫ，ＭｃＣｒｏｒｙＤＣ，ＭｙｅｒｓｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＥＲ，ｅｔａ１．ＡｃｃｕｒａｃｙｏｆｔｈｅＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕｔｅｓｔｉｎａｎｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０００，１３２（１０）：８１０．８１９．１７万方数据浙江大学硕士学位论文参考文献［１０】潘秦镜，李凌，乔友林等．液基细胞学筛查宫颈癌的研究．中华肿瘤杂志，２００１，２３（４）：３０９．３１２．【１ｌ】孔建平，罗柳珍．薄层液基细胞学检查对宫颈病变的诊断价值冲华妇幼健康研究，２０１３，２４（３）：３６６．３６８．［１２】ＣａｓｔｌｅＰＥ，ＦｅｔｔｅｒｍａｎＣｙｔｏｌｏｇｙａｎｄＢ，ＣｏｘＪＴ．ＴｈｅＡｇｅ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＡｂｎｏｒｍａｌｔｏＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＤＮＡＲｅｓｕｌｔｓＧｙｎｅｃｏｌ，２０１０，ｔｈｅｍｓｋｏｆＣｅｒｖｉｃａｌＰｒｅｃａｎｃｅｒａｎｄＣａｎｃｅｒ．Ｏｂｓｔｅｔ［１３】ＮＣＣＮＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ１ｌ６（１）：７６－８４．ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ．ＣｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇＶｅｒｓｉｏｎ１．２０１１．Ａｖａｉｌａｂｌｅａｔ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ．［１４】ＳａｓｌｏｗＤ，ＳｏｌｏｍｏｎＤ，ＬａｗｓｏｎＨＷ，ｅｔａ１．ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｏｌｐｏｓｃｏｐｙａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙＰａｔｈｏｌｏｇｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ．ＣＡ【１５］ＰｅｙｔｏｎＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１２，６２：１４７．１７２．ＰＥ，ＨｕｎｔａＣＬ，ＧｒａｖｉｔｔＷＣ，ｅｔａ１．ＤｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｇｅｎｉｔａｌｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎＵＳｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．２００１；１８３：１５５４・１５６４．Ｃ，ｅｔ［１６】ＡｒｂｙｎＭ，ＲｏｅｌｅｎｓＪ，Ｓｉｍｏｅｎｓｒｅｐｅａｔｃｙｔｏｌｏｇｙａ１．Ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｔｅｓｔｉｎｇｖｅｒｓｕｓｆｏｒｔｒｉａｇｅｏｆｍｉｎｏｒｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌｃｅｒｖｉｃａｌｌｅｓｉｏｎｓ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖ，２０１３，３：ＣＤ００８０５４．【１７】ＴｈｅｔｈｅＡＳＣＵＳ—ＬＳＩＬＴｒｉａｇｅＳｔｕｄｙ（ＡＬＴＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓｏｆｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｑｕａｍｏｕｓｔｒｉａｌｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｙｔｏｌｏｇｙａｔｙｐｉｃａｌｃｅｌｌｓｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００３，１８８：１３８３－１３９２．［１８］ＡｒｂｙｎＭ，ＢｕｎｔｉｎｘＦ，ＲａｎｓｔＭＶ，ｅｔａ１．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃｖｅｒｓｕｓｃｙｔｏｌｏｇｉｃｔｒｉａｇｅｏｆｗｏｍｅｎ、＾，ｉｔｌｌｅｑｕｉｖｏｃａｌｐａｐｓｍｅａｒｓ：ａｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ．ＪＮａｔｌｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｔｏｄｅｔｅｃｔｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２００４，９６（４）：２８０—２９３．Ｃ，ｅｔ［１９】ＡｒｂｙｎＭ，ＲｏｅｌｅｎｓＪ，Ｓｉｍｏｅｎｓａ１．Ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｔｅｓｔｉｎｇｖｅｒｓｕｓｒｅｐｅａｔｃｙｔｏｌｏｇｙｆｏｒｔｒｉａｇｅｏｆｍｉｎｏｒｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌｃｅｒｖｉｃａｌｌｅｓｉｏｎｓ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖ，２０１３，３：ＣＤ００８０５４．１８万方数据浙江大学硕士学位论文综述综述子宫颈癌筛查方式及其进展李娜综述谢幸、王新字审校【摘要】子宫颈癌（ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ）在女性常见恶性肿瘤中排名第三，其发病年龄相对较低，严重威胁广大妇女的生命和健康。子宫颈癌也是目前ＷＨＯ唯一推荐可通过筛查降低发病率的恶性肿瘤。在过去几十年中，由于细胞学筛查、ＨＰＶ检测、阴道镜检查等各种技术的应用，子宫颈癌的发病率有了显著的降低。此夕ＦＨＰＶ疫苗的出现促使对新筛查手段的探索，新的生物标记物检测作为筛查手段正在被研究者探索、试验。【关键词】子宫颈癌ＴＣＴ唧Ｖ筛查疫苗生物标记物子宫颈癌是目前ＷＨＯ唯一推荐可通过筛查降低发病率的恶性肿瘤。子宫颈癌不仅是常见的恶性肿瘤，其发病年龄相对较低，对女性质量调整寿命产生了更多的影响。在过去几十年中，由于细胞学筛查、ＨＰＶ检测、阴道镜检查等各种技术的使用，子宫颈癌的发病率有了显著的降低。许多发达国家已经开始接种肿Ｖ疫苗，这些疫苗能降低肿ｖ的感染率但无法涵盖所有高危型别唧ｖ【１１，现用的疫苗对剩下ＨＰｖ亚型感染引起的宫颈癌无效，最具临床相关性的ＨＰＶ基因型可能会随之发生变化。因此，美国新修改的指南建议不应该根据是否接种ＨＰＶ疫苗而改变筛查方案【２１。耶ｖ疫苗的出现促使对新筛查手段的探索，新的生物标记物检测作为筛查手段正在被研究者探索、试验。本文综合近年的文献回顾了子宫颈癌筛查并对各种筛查方案进行分析。一、单一筛查１．细胞学初筛及其轻度异常的分流子宫颈细胞学筛查Ｐａｐａｎｉｅｏｌａｏｕ在１９４１年创建了阴道脱落细胞学技术，即巴氏涂片法，其在子１９万方数据浙江大学硕士学位论文综述官颈癌筛查中的作用得到了共识。根据世界卫生组织（ＷＨＯ）统计，１９６０．１９８０年期间２８个发达国家的宫颈癌死亡率下降为３０％１３］。美国从２０世纪４０年代末至１９８４年宫颈癌死亡率下降了７５％ｔ４］。我国是在１９５１年由杨大望教授引进，并在２０世纪５０年代至７０年代广泛使用。子宫颈癌死亡率由全国第一次死因调查（１９７３．１９７５年）的１０．７０／１０万（女性）下降至第三次死因调查（２００４．２００５年）的２．８６／１０万（女性），下降了７３蚪５１。二十世纪出现了新的细胞学技术薄层液基细胞学（ｔｈｉｎｐｒｅｐＴＣＴ），并于１９９６年通过了美国食品和药物管理局（Ｆｏｏｄｃｙｔｏｌｏｇｉｃｔｅｓｔ，ａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）认证。ＴＣＴ技术是将子宫颈内外脱落细胞连同分泌物等装入固定液中，通过液基薄层细胞制片检查系统处理技术清除红细胞、粘液等干扰，保留有价值细胞，并使诊断细胞均匀分布在样品中制片固定。ＴＣＴ技术的出现提高了标本满意度，减少了模糊诊断，弥补了巴氏涂片因取材、制片、染色、阅片技术不一所带来了的不足。据文献报道，它使“标本不满意”减少了５２．７１％，“意义不明的鳞状上皮细胞（ＡＳＣＵＳ）／意义不明的腺细胞（ＡＧＵＳ）”这一诊断率降低了２６．５９％【６】。此外，ＴＣＴ技术也在许多研究中显示能提高病变特别是高度病变发现的敏感度。有研究显示，“低度鳞状上皮内病变及以上（ＬＳＩＬ＋）”的诊断率提高了５２．１５％，“高度鳞状上皮内病变／浸润癌”的诊断率提高了５５．１４％【６】。另一研究也显示ＴＣＴ可以检出１００％的癌瘤和９２．９％的高度鳞状上皮内病变【７１。我国是在１９９８年引／入ＴＣＴ技术，并逐渐在临床中推广应用。Ｐａｐｎｅｔ（计算机辅助细胞学检查，ＣＣＴ）和ＡｕｔｏＰａｐ是在ＴＣＴ技术的基础上加入了计算机及互联网的辅助而发展来的。ＣＣＴ利用交互式神经网络诊断系统对涂片进行自动扫描，选出１２８个最严重的异常细胞图像储存后由细胞学工作者阅读并作出描述性报告，自动读片、初筛、由细胞学工作者做最后诊断这一工作流程，可以避免因视觉疲劳而造成注意力分散及漏诊，提高细胞学诊断的准确性【８】。ＡｕｔｏＰａｐ是通过对涂片细胞的分类和计数得出细胞组成，依据不同的细胞组成反应不同的生理病变这一原理，对扫描的涂片给出一个０—１的分数，反映该涂片的变异程度，然后与一个预先设定的阅值相比较，决定是否需要由细胞学工作者读片。Ｊａｍｅｓ２０Ｓ．万方数据浙江大学硕士学位论文综述Ｊ．Ｌｅｅ等人研究发现，ＡｕｔｏＰａｐ－与ｉ仅依靠细胞学工作者诊断相比，对于低度鳞状上皮内病变及以上（ＬＳＩＬ＋）假阴性分数降低了大约４０倍［９１。此外，由于ＡｕｔｏＰａｐｔ均假阳性病例减少了，从而提高了诊断的特异度【９】。ＴＣＴ、ＣＣＴ和ＡｕｔｏＰａｐ等新技术提高了筛查的效果，但也增加了每张图涂片的成本。而且虽然有许多研究显示ＴＣＴ技术提高了细胞学筛查对高度病变发现的敏感度，但并没有证据直接证据表明他们比常规巴氏涂片检测ｃＩＮ３更精确，也有一些研究显示ＴＣＴ－与巴氏涂片的敏感度并没有显著性差异，这可能与制片技术和阅片水平等的差异密切相关【１１１。其次，仅细胞学筛查对于ＣＩＮ３不够足够敏感，在不同设置中大概５０．６０％【１２】。此外，单一高质量的细胞学筛查的阴性结果预示子宫颈癌的风险在未来持续多年大幅降低，但出于强大的安全保障需求，仍需要反复筛查来检ＮＣＩＮ３病变。随着细胞学筛查技术的发展，传统的巴氏分级法已无法满足诊断与治疗的需求。１９８８年美国国立癌症研究所提出了ＴＢＳ（ＴｈｅＢｅｔｈｅｓｄａＳｙｓｔｅｍ）诊断系统，提出了高度鳞状上皮内病变（ＨＳＩＬ）、低度鳞状上皮内病变（ＬＳＩＬ）两个术语，并在１９９１年和２００１年做出了修正。研究发现，高度鳞状上皮内病变（ＨＳＩＬ）、不能排除ＨＳＩＬ的非典型鳞状上皮细胞（ＡＳＣ—Ｈ）和非典型腺细胞与重度宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮ３）更加相关，而低度鳞状上皮内病变（ＬＳＩＬ）和ＨＰｖ阳性的不明意义的的非典型鳞状上皮细胞（ＡＳＣ．ＵＳ）－９中度宫颈上皮内瘤变更相关【１３】。由于ＴＢＳＩ均发展做出了更精细的分类，从而代替了古老的巴氏分级。ＴＢＳ诊断系统的出现加强了临床医生与细胞病理医生的沟通。ＴＢＳ诊断报告包含涂片的质量、发现的描述和诊断以及作为诊断依据的细胞成分和形态特征。其对于出现的异常细胞指出了可能的原因，如与念珠菌、滴虫、疱疹病毒和人乳头瘤病毒感染相关的异常细胞的形态学特征，与损伤、修复、激素变化相关的反应性细胞变化特征，与鳞状上皮异常相关的异常细胞的特征等【１４１。虽然细胞学筛查大幅度降低了子宫颈癌的发生率，但是每年世界范围内仍有５０万左右的新发病例，且多在发展中国家。同时，细胞学检查的运用和推广仍存在许多问题。一方面，由于各国家、各地区经济资源状况不同，尤其是发展中国２ｌ万方数据浙江大学硕士学位论文家细胞学医生的缺乏，其推广受到严重；另一方面，巴氏涂片的准确性影响因素很多，如取样材料及方法、涂片制作技术、染色技巧及阅片水平等，使其出现了较高假阴性，约１５％．４０％，使得一些子宫颈癌或癌前病变被漏诊‘１５１。细胞学轻度异常的分流即当细胞学检查可疑时进行ＨＰＶ检测，若阳性则转诊阴道镜等检查。当细胞学检查可疑时，一般有两种方案，进行ＨＰＶ检测或重复细胞学检查。研究显示，ＨＰＶ检测被证明是细胞学结果为ＡＳＣ—ＵＳ的有效分流选择，与重复细胞学检查相比，有更高的敏感度和相似的特异度，阴道镜转诊率更低【１６１［１７ｌ。ＨＰＶ阴性的ＡＳＣ—ＵＳ患者中ＣＩＮ３及以上病变的风险与细胞学筛查阴性的相似【１８１。ＨＰＶ检测结果阴性后则是回到３年一次的细胞学筛查１２１。对于除了ＡＳＣ—ＵＳ以外的细胞学解释的分流，ＨＰＶ检测的作用是不确定的【ｌ９１。２．ＨＰＶ初筛及其阳性的分流Ｉ－ＩＰＶ检测高危型ＨＰＶ持续感染是子宫颈癌及癌前病变发生的直接致病因素。因此ＨＰＶ检测成为子宫颈癌筛查另一种手段。ＨＰＶ的检测方法有很多，形态学（细胞学）、原位杂交法、斑点印迹法、聚合酶链反应（ＰＣＲ）法和杂交捕获法等口０１。ＨＰＶ检测的出现大大提高了子宫颈癌与癌前病变筛查的敏感度，但与细胞学检查相比，特异度较低㈣【２２】。ＧｕｇｌｉｅｌｍｏＲｏｎｃｏ、Ｍａｒｉｅ．Ｈ６１６ｎｅＭａｙｒａｎｄ等人【２３】【２４１的随机临床试验都明确证明了致癌的ＨＰＶ筛查比细胞学筛查在检测组织学的ＣＩＮ３上更为敏感。更重要的是ＨＰＶ筛查的阴性结果预示着６年内几乎不会发展为ＣＩＮ３，更不会发展为浸润癌，高阴性预测值保证了安全，同时使筛查有效间隔延长了１２５１。由于缺乏有效的血清学试纸，当前有效的ＨＰＶ检测主要通过宫颈脱落细胞。目前临床使用最为广泛的是经美国ＦＤＡ、欧洲ＣＥ和中国食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）共同认证批准的由Ｄｉｇｅｎｅ公司推出的第二代杂交捕获技术（ＨＣ．ＩＩ），这项分子ＥＬＩＳＡ技术主要通过将ＲＮＡ探针与单束ＨＰＶＤＮＡ杂交，随后通过化学发光检测ＲＮＡ／ＤＮＡ杂交物，可以定性检测１３种高危型ＨＰＶ（ＨＰＶｌ６、１８、３１、３３、万方数据浙江大学硕士学位论文３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８亚型）。用聚合酶链反应（ＰＣＲ）探测册ＶＤＮＡ这一方法则多用于研究，ＨＣ．ＩＩ检测高度鳞状上皮内病变（ＨＳＩＬ）的综合敏感度与特异度比ＰＣＲ高【２６１。虽然ＨＣ．ＩＩ可以定性检测１３种高危型ＨＰＶ，但是却不能向临床医生提供具体哪一型ＨＰＶ感染。因此针对ＨＣ２的局限性，近来又出现了三种先后经ＦＤＡ批准的ＨＰＶ检测产品，包括Ｈｏｌｏｇｉｃ的Ｃｅｒｖｉｓｔａ、罗氏的ＣｏｂａｓＨＰＶ以及Ｇｅｎ－Ｐｒｏｂｅ的Ａｐｔｉｍａ，正在受到关注并接受市场的检验。Ｃｅｒｖｉｓｔａ可以定性检测１４种高危型ＨＰＶ亚型（较ＨＣ．ＩＩ多ＨＰＶ６６亚型），虽不能区分具体的ＨＰＶ亚型，但可以区分Ａ９、Ａ７和Ａ５／Ａ６三个型组，同一型组内的ＨＰＶ亚型可能有相似的致病机理，Ａ９型组为ＨＰＶｌ６亚型及其相似ＨＰＶ３１、３３、３５、５２、５８亚型，Ａ７型组为ＨＰＶｌ８亚型及其相似ＨＰＶ３９、４５、５９、６８亚型，Ａ５／Ａ６型组包括ＨＰＶ５１、５６、６６亚型。Ｃｅｒｖｉｓｔａ不与常见低危ＨＰＶ亚型反应，从而避免了因低危ＨＰＶ亚型与探针交叉反应所致的假阳性。虽然Ｃｅｒｖｉｓｔａ对于ＣＩＮ３＋的检出率和阴性预测值都高达１００％，但也存在缺陷。在与ＨＣ．ＩＩ的早期比较中发现，２．３倍的女性通过Ｃｅｒｖｉｓｔａ检测被认为是ＨＰＶ阳性，但在ＣＩＮ２＋的敏感度上没有相伴随的增长，这一矛盾对于Ｃｅｒｖｉｓｔａ的使用是存在疑问的【２７１。罗氏的ＣｏｂａｓＨＰｖ同样能定性检测１４种高危型ＨＰＶ亚型，同时对两种风险度最高的ＨＰＶ型别——－ＨＰＶｌ６、１８进行分型。根据美国最新的子宫颈癌筛查指南，建议细胞学阴性、ＨＰＶｌ６或１８阳性的女性应立即进行阴道镜检查【２８１。因此ＣｏｂａｓＨＰＶ能够更好的帮助临床医生进行随访指导。Ｇｅｎ．Ｐｒｏｂｅ的Ａｐｔｉｍａ在２０１３年１１月获ＦＤＡ批准开始进行ＨＰＶ１６，１８和／或４５基因分型的检测，此外还可以进行Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ的检测，预计可以帮助医生诊断９４％ｆｆ可子宫颈腺癌。Ｃｅｒｖｉｓｔａ、ＣｏｂａｓＨＰＶ和Ａｐｔｉｍａ一定程度上弥补了ＨＣ．ＩＩ不能区分具体ＨＰＶ亚型的缺点，当多次ＨＰＶＤＮＡ阳性时，ＨＰＶ的分型能帮助临床医生做出随访指导。若提示先后为不同的高危型ＨＰＶ感染，说明其为急性感染而非持续性感染，危险度比同一高危型ＨＰＶ持续感染大大减低。此外，随着在发达国家越来越多的女性接种了ＨＰＶ疫苗，最具临床相关性的ＨＰＶ基因型可能会发生变化，ＨＰＶＤＮＡ检测产品除了要求纳入已批准疫苗所针对万方数据浙江大学硕士学位论文综述的ＨＰＶ基因型，还应涉及那些具有临床相关性但疫苗不能预防的唧Ｖ基因型，这使得越来越多的检测方式将会出现。Ｉ－ＩＰＶ阳性的分流鉴于细胞学医生的缺乏，有学者提出将ＨＰＶ作为初筛手段，ＨＰＶ阳性则行细胞学检查。相比美国以细胞学检查为主的筛查指南，欧洲的筛查指南则更倾向于ＨＰＶ检测。欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（ＥｕｒｏｐｅａｎＧｅｎｉｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｎＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＮｅｏｐｌａｓｉａ，Ｅｕｒｏｇｉｎ）推荐ＨＰＶ检测作为子宫颈病变的初筛方法【２９ｌ。一项基于荷兰微观模拟模型的成本效果分析显示：在多种情况下，唧ｖ初级筛查是３０岁以上女性首选的初级检测，只有在细胞学检测费用低廉以及ＨＰＶ感染率与检测费用较高两种情况下细胞学初筛才会成为优先选择【３０１。由于ＨＰＶ检测的高敏感性，单独ＨＰＶ检测与联合筛查的敏感度差不多，但由于ＨＰＶ检测特异度较低，阴道镜转诊率较高。用细胞学检查分流ＨＰＶ阳性的女性不失为一个不错的选择，相较于联合筛查更为经济。研究证明，用细胞学检查分流ＨＰＶ阳性与单独ＨＰＶ检测进行筛查相比，特异度显著性升高（９８．７曲９．３％和９１．５－９２．１％），与常规细胞学筛查相比，特异度略低（９８．７－９９．３％和９９．２＿９９．６％）［３１１。同一研究还发现，细胞学分流ＨＰＶ阳性方案对于ＣＩＮｌ、２的检出率是常规细胞学筛查的２倍，但对于ＣＩＮ３的检出率无明显差异。但也有研究认为，细胞学分流ＨＰＶ阳性比常规细胞学筛查对于检查ＣＩＮ３及以上病灶更敏感【３２１。用细胞学分流ＨＰＶ阳性也有缺点，一个异常的细胞学结果（特别是ＨＳＩＬ）进一步提高ＨＰＶ阳性女性的ＣＩＮ３及以上病变的检出率，但在细胞学结果是阴性时仍旧存在为ＣＩＮ３及以上病变的可能。因此，对于细胞学阴性ＨＰＶ阳性的筛查结果，建议１２个月时重复细胞学和ＨＰＶ共同检测【２８１。３．生物标记物及其分流作用虽然细胞学检查、ＨＰＶ检测单独或联合在子宫颈癌及癌前病变的筛查中使用已相对成熟，但研究者们一直在寻找更加优化的方案，其他新的生物标记物正在被探寻、试验。当前比较成熟的生物标志物可以分为三类：１、强化的ＨＰＶ癌基２４万方数据浙江大学硕士学位论文因表达标记，如ＨＰＶ癌基因（Ｅ６／Ｅ７）的ｍＲＮＡ和蛋白；２、强化的细胞增殖标记，如飚一６７，ＢＤＰｒｏＥｘＣ（包括微小染色体维持蛋白２，ＭＣＭ２和拓扑异构酶ＩＩＡ，ＴＯＰ２Ａ）和ｐ１６；３、染色体不稳定标记，如染色体臂３ｑ的增加和ＨＰＶＤＮＡ融合［３３１１３４１。尽管这些衡量ＨＰＶ与子宫颈细胞相互作用的生物标记物在某一天会成为子宫颈癌及癌前病变初步筛查的基础，但在这之前他们首先会被用于细胞学阳性或ＨＰＶ阳性的女性的分流【１１１。由于唧ＶＤＮＡ在人群中感染率高，Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ的测定相比ＨＰＶＤＮＡ更加具有特异性。Ｎｏｒｃｈｉｐ的ＰｒｅＴｅｃｔＨＰＶ－Ｐｒｏｏｆｅｒ和Ｇｅｎ．Ｐｒｏｂｅ的Ａｐｔｉｍａ都可以进行Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ的测定。Ｍ．Ｗａｌｄｓｔｒｏｍ和Ｄ．ｏｍｓｋｏｖ【３５１对细胞学诊断为ＡＳＣ—ＵＳ的女性进行分流研究，发现Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ测定相比ＨＰＶＤＮＡ检测，虽然检测ＡＳＣ．ＵＳ中ＣＩＮ３＋敏感性相同（９２．６％），但Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ测定的特异性更高（７３．８％和６０．１％），减少了假阳性的结果同时也提高了阴性预测值。但是，也有研究显示Ｅ６／Ｅ７ｍＲＮＡ测定适用范围有所，在子宫颈锥切等ＣＩＮ治疗后的随访中作用不大，在子宫颈锥切治疗后的患者中对残留病灶或复发的高级别病变检出率为５７．１％，而ＨＰＶＤＮＡ检测则高达１００％［３６１。另一种生物标记物，细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂ｐ１６矾Ｋ４Ａ的研究也颇受关注。ｐ１６ⅢＫ４Ａ基因是一种多肿瘤抑癌基因，虽然它的缺失或突变并不是宫颈癌发生过程中的主要事件，但其甲基化是见于宫颈癌发生早期【３７】。研究发现，宫颈脱落细胞中ｐ１６Ⅳ“Ａ免疫细胞化学染色对于ＣＩＮ２及以上病变检测的特异性、阳性预测值和准确率均高于高危ＨＰＶ检测【３８１。同一研究还显示，ｐ１６ⅢＫ４Ａ阳性表达率与其组织学病变严重程度呈正相关（Ｆｏ．９００，Ｐ＜０．０５）。这是否表示ｐ１６ⅣＫ４Ａ免疫细胞化学染色有助于疾病进展的预测？Ｇｕａｎｇ．ＤｏｎｇＬｉａｏ等人【３９１在我国开展了一项前瞻性研究，对活检组织学结果为ＣＩＮｌ的女性随访２年发现，ｐ１６１Ｎ“Ａ的过度表达与ＣＩＮ分级和向高级别ＣＩＮ进展的危险度强烈相关。组织学为正常、ＣＩＮｌ、ＣＩＮ２、ＣＩＮ３和子宫颈癌中ｐ１６ⅢＫ４Ａ阳性率分别为２．７％、４２．７％、７５．５％、７９．６％和１００％，ｐ１６１ＮＫ４Ａ阳性的女性ＣＩＮ２及以上病变的２年累计发病率比ｐ１６ⅢＫ４Ａ阴性的高（分别为１０．７１％和１．３０％，粗测ＲＲ为８．２５），且具有统计学意义。ＮＴＣＣ（ｔｈｅＮｅｗ万方数据浙江大学硕上学位论文综述ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）研究机构去年也报道了一项针对２５．６０岁女性的为期３年的纵向研究数据Ｈ０ｌ，研究显示对于ＨＰｖ阳性的女性，过度表达ｐ１６烈Ｋ４Ａ提示病变为ＣＩＮ２、３或将进展为ＣＩＮ２、３，特别是３５—６０岁的女性。同时，由于ｐ１６州Ｋ４Ａ过度表达对于高级别ＣＩＮ病变的高度特异性，对于ＨＰｖ阳性、ｐ１６蹦“Ａ阴性的女性可以暂缓阴道镜检查，这将减少６０％的阴道镜转诊率，这也为选择阴道镜检查时机提供了参考，当ＨＰＶ和ｐ１６跗Ｋ４Ａ皆为阳性时应立即进行阴道镜检查【４１１。ｐ１６／Ｋｉ．６７双重染色也正受到研究者们的关注。飚．６７是一种与细胞增殖有关的核蛋白，Ｋｉ一６７染色增强提示上皮细胞分化增强，可以在ＨＰＶ感染的组织中发现。ｐ１６／Ｋｉ．６７双重染色－９ｐ１６有相似的准确性Ｈ２１。为了提高试验的再现性，２０１０年，ｐ１６／Ｋｉ．６７双重染色作为形态学试验被引入欧洲。２０１３年的一项大型前瞻性诊断性筛查研究显示，ｐ１６／Ｋｉ一６７双重染色相比细胞学筛查对于ＣＩＮ２＋有更高的敏感度（８６．７％和６８．５）和相似的特异度（９５．２％和９５．４％），这个结果３０岁以下女性和３０岁及以上女性是相似的。在３０岁及以上女性中，ｐ１６／Ｋｉ．６７双重染色与ＨＰＶ检测相比有更高的特异度（９６．２％和９３），但敏感度低（８４．７％和９３．３％）。ｐ１６／Ｋｉ一６７双重染色相较于细胞学检查出众的敏感度和不差的特异度提示其在筛查，特别是那些ＨＰＶ检测有局限性的年轻女性筛查中有潜在的作用，但这需要ｐ１６／Ｋｉ一６７双重染色阴性结果后再试验的纵向数据的支持１４３１。二、联合筛查细胞学与ＨＰＶＤＮＡ联合筛查子宫颈癌和癌前病变是ＦＤＡ核准的联合方案。美国约９５％的女性采用的是联合筛查【１１】。大部分的研究性综述都表明，在细胞学检查的同时进行ＨＰＶ检测，可以增加第一轮筛查时ＣＩＮ３及以上病变的检出率（１７％一３１％）并减少随后筛查中的子宫颈癌的发生率（０．０３％一０．０５％）及癌前病变的进展口３］Ｈ４１１４５１。同时也可增加子宫颈腺癌及其癌前病变的检出率‘４６１。由于ＨＰＶ筛查的阴性结果预示着５年内不会发生子宫颈癌，因此３年一次的联合筛查万方数据浙江大学硕士学位论文综述是安全的…１１２５１１４６１１４７１。２０１１年，美国癌症学会（ＡＣＳ）、美国阴道镜和子宫颈病理学会（ＡＳＣＣＰ）以及美国临床病理学会（ＡＳＣＰ）等多个专业学会召开了新指南研讨会，对美国子宫颈癌筛查指南进行了更新，新指南对于一般人群建议（１）女性从２１岁开始进行筛查；（２）２１．２９岁女性的筛查方法仍是３年一次的官颈液基细胞学检查，并不建议将ＨＰＶ检测作为常规检查，但可用于意义不明的鳞状上皮细胞（ＡＳＣＵＳ）的分层诊断；（３）３０一６５岁女性筛查的优先方案是细胞学和ＨＰＶ联合检测，每５年１次，３年一次的单独细胞学筛查也可被接受猷ｊ１２８１。２００２—２００４年美国的临时指南推荐了３年间期的联合筛查，研究发现，那些第一轮联合筛查结果为阴性的人群第二轮为ＣＩＮ３及以上病变的诊断率显著性低于第一轮筛查，支持延长联合筛查的筛查间隙【３４】【４８】。此外，ＮａｔａｓｈａＫ．Ｓｔｏｕｔ等人Ｍ的研究显示，对于４０岁及以上女性采用联合筛查，随访１０年子宫颈癌的危险度，３年间期比５年间期仅轻微降低（ｏ．３９％和ｏ．６１％），但阴道镜转诊次数明显增加。此研究还发现，３年间期的单独细胞学检查与５年间期的联合筛查两组研究对象经１０年随访患子宫颈癌的危险度相似（ｏ．６９％和０．６１％）。而加拿大的宫颈癌筛查指南更倾向于细胞学筛查，加拿大医学协会期刊（ＣａｎａｄｉａｎＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＪｏｕｒｎａｌ，ＣＭＡＪ）２０１３年所发表的加拿大预防医疗护理专责小组（ＣａｎａｄｉａｎＨｅａｌｔｈＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＣａｒｅ，ＣＴＦＰＨＣ）推荐的新宫颈癌筛查指南未涉及ＨＰＶ检测，且加拿大也不提供ＨＰＶ检测。对于筛查年龄，加拿大新指南建议女性从２５岁起开始至７０岁每隔３年进行一次定期宫颈癌筛查，并且建议对早年未充分筛查（即尚未连续三次细胞学筛查结果阴性）过的年满７０周岁的女性进行筛查【５０１。联合筛查可提高灵敏度，但对无疾病的检出能力无提高，如何正确处理细胞学阴性、ＨＰＶ阳性女性和细胞学阳性、ＨＰＶ阴性女性的随访是至关重要的。为了避免不必要的检查及过度诊断，美国指南建议ＨＰＶ阳性细胞学阴性的女性一年后重复联合检查来推迟阴道镜检查，这使许多一过性ＨＰＶ感染避免了过度处理，但也可能使一些ＣＩＮ３及以上病变漏诊，特别是当患者没有回来复查。此外，联合筛查成本高，这也是开展、推广的主要因素之一。万方数据浙江大学硕士学位论文三、我国宫颈癌筛查现状我国目前还没有统一的子宫颈癌及癌前病变筛查指南。由于幅员辽阔，各地的经济资源状况及宫颈癌发病率不同，筛查指南的建立必须充分考虑地区间差异。对于筛查起始年龄的设定，尽管子宫颈癌也可发生在２１岁左右的年轻女性，但最常见于４０岁以上的女性中。因此，经济发达的城市可参照发达国家，筛查起始年龄可考虑为２５．３０岁；而经济欠发达地区，起始年龄则可放在３５．４０岁【５¨。对于筛查方案的选择，ＴＣＴ与ＨＰＶ联合筛查固然灵敏度高，特异度也较高，但是其经济成本也高，更需要大量的细胞学技术工作人员，因此仅适用于经济发达地区。欧洲国家ＨＰＶ检测作为初筛的方案仅需要特定设备而对于特定技术工作人员则要求较少，适用于我国经济欠发达地区。对于贫穷落后、卫生资源缺乏的地区，高质量的肉眼观察也不失为一个可行的筛查方案。对于筛查间隙，２００３年抗癌协会几十位专家制定的筛查策略建议筛查间隔开始为１年一次，若连续２次细胞学检查结果为正常，则延长为３年一次，若连续２次细胞学和ＨＰＶ筛查均为正常，可延长为５年１次，至６５岁终止。对于高危妇女，应将起始年龄适当提前，筛查间隔时间最好缩短为１年【５２１。鉴于我国与发达国家、我国各地的经济资源状况及子宫颈癌发病率不同，我国筛查指南可参考发达国家筛查指南，多种筛查方式相结合，考虑各地经济资源及人群风险度，根据国情制定出适合于我国女性的宫颈癌筛查指南。【参考文献】［１】叶菁、吕卫国、谢幸．人乳头瘤病毒预防性疫苗现状和问题．国际妇产科学杂志，２００８，３５（５）：３２５．３２８．［２】ＳａｓｌｏｗＤ，ＳｏｌｏｍｏｎＤ，ＬａｗｓｏｎＨＷ，ｅｔａ１．ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｏｌｐｏｓｃｏｐｙａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１２，６２：１４７．１７２．［３】曹泽毅，颜婉嫦，陈春玲．子宫颈癌诊断、治疗和预防的新概念／／曹泽毅．中华２Ｒ万方数据浙江大学硕士学位论文综述妇产科学（临床版）．第１版．北京：人民卫生出版社，２０１０：５８３．６０８．【４］ＢｒｉｎｔｏｎＬＡ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ－ｏｖｅｒｖｉｅｗ／／ＭｕｎｏｚＮ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃａｎｃｅｒａｎｄｈｕｍａｎｐａｌｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ．ＬＡＲＣ，１９９２：２－２３．［５】国家卫生和计划育委员会．２０１３中国卫生和计划生育统计年鉴．北京：中国协和医科大学出版社，２０１４：ｔ１１．［６】Ｐａｐｉｌｌｏ几，ＺａｒｋａＭＡ，Ｓｔｐｒａｃｔｉｃｅ．ＡＪｏｈｎＴＬ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｈｉｎＰｒｅｐＰａｐｔｅｓｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌ３１４一ＣａｓｅＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎＮｏｒｔｈｅｍＶｅｒｍｏｎｔ．ＡｃｔａＳｅｖｅｎ—Ｍｏｎｔｈ，１６Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａ，１９９８，４２（１）：２０３－２０８．［７】ＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎＭＬ，ＺａｈｎｉｓｅｒＤＪ，ＳｈｅｒｍａｎＭＥ，ｅｔｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａａａ１．Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆｌｉｑｕｉｄ—ｂａｓｅｄｃｙｔｏｌｏｇｙｐｏｐｕｌｍｉｏｎ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｃｏｎｄｕｃｔｅｄｉｎｒｅｇｉｏｎｏｆＣｏｓｔａＲｉｃａ、析ｔｌｌａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８７（２）：４８—５５．［８】ＢｏｏｎＭＥ，ＫｏｋｃｅｒｖｉｃａｌＬＰ，ＢｅｃｋＳ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｎｅｔｗｏｒｋ－ａｓｓｉｓｔｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ淅ｔｈｔｈｅｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．ＣｅｌｌＶｉｓｉｏｎ，１９９５，２：２３—２７．［９］ＬｅｅＪＳＪ，ＫｕａｎＬ，ＯｈＳ，ｅｔａ１．ＡｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＡｕｔｏＰａｐｓｙｓｔｅｍｌｏｃａｔｉｏｎ－ｇｕｉｄｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．ＡｃｔａＣｙｔｏｌｏｇｉｃａ，１９９８．４２（１）：２２１—２２６．［１０】ＷｉｌｂｕｒＤＣ，ＰｒｅｙＭＵ，ＭｉｌｌｅｒＷＭ，ｅｔａ１．ＴｈｅＡｕｔｏＰａｐｓｙｓｔｅｍｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃｙｔｏｌｏｇｙ．Ｃｏｍｐａｒｉｎｇｒｏｕｔｉｎｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｉｎｔｅｎｄｅｄ・ｕｓｅ２１４．２２０．ｓｔｕｄｙ谢ｔｈｍａｎｕａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＡｃｔａＣｙｔｏｌ，１９９８，４２（１）：［１１】ＳｃｈｉｆｆｍａｎＭ，ＷｅｎｔｚｅｎｓｅｎＮ，ＷａｃｈｏｌｄｅｒＳ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＴｅｓｔｉｎｇｉｎｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０１１，１０３：３６８－３８３．［１２】ＮａｎｄａＫ，ＭｃＣｒｏｒｙＤＣ，ＭｙｅｒｓＥＲ，ｅｔａ１．ＡｃｃｕｒａｃｙｏｆｔｈｅＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕｔｅｓｔｉｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒａｎｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃｙｔｏｌｏｇｉｃｒｅｖｉｅｗ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃＭｅｄ，２０００，１３２（１０）：８１０—８１９．Ｂ，ＣｏｘＪＴ．ＴｈｅＡｇｅ—ＳｐｅｃｉｆｉｃＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆ［１３］ＣａｓｔｌｅＰＥ，ＦｅｔｔｅｒｍａｎＣｙｔｏｌｏｇｙａｎｄＡｂｎｏｒｍａｌＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＤＮＡＲｅｓｕｌｔｓｔｏｔｈｅＲｉｓｋｏｆＣｅｒｖｉｃａｌ２９万方数据浙江大学硕士学位论文综述ＰｒｅｃａｎｃｅｒａｎｄＣａｎｃｅｒ．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２０１０，１１６（１）：７６—８４．［１４】宋学红．子宫颈病变诊治技术的进展．现代妇产科进展，２００３，１２（１）：１．３．【１５】郄明蓉，陈悦，．宫颈上皮内瘤变／／曹泽毅．中华妇产科学（临床版）．第１版．北京：人民卫生出版社，２０１０：５６５—５７６．［１６】ＴｈｅｔｈｅＡＳＣＵＳ－ＬＳＩＬＴｒｉａｇｅＳｔｕｄｙ（ＡＬＴＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓｏｆｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｑｕａｍｏｕｓｔｒｉａｌｃｅｌｌｓｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｙｔｏｌｏｇｙａｔｙｐｉｃａｌｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００３，１８８：１３８３－１３９２．［１７】ＡｒｂｙｎＭ，ＢｕｎｔｉｎｘＦ，ＲａｎｓｔＭＶ，ｅｔａ１．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃｖｅｒｓｕｓｃｙｔｏｌｏｇｉｃｔｒｉａｇｅｏｆｗｏｍｅｎｔｏｄｅｔｅｃｔｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ、析ｍｅｑｕｉｖｏｃａｌｐａｐｓｍｅａｒｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２００４，９６（４）：２８０．２９３．ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｔｏｇｕｉｄｅ［１８】ＣａｓｔｌｅＰＥ，ＳｉｄｅｄＭ，ＪｅｒｏｎｉｍｏＪ，ｅｔａ１．Ｒｉｓｋｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃ０１．２００７，１９７（４）：３５６ｅ１＿ｅ６．ｔｅｓｔｉｎｇｖｅｒｓｕｓ［１９】ＡｒｂｙｎＭ，ＲｏｅｌｅｎｓＪ，ＳｉｍｏｅｎｓＣ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｒｅｐｅａｔｃｙｔｏｌｏｇｙｆｏｒｔｒｉａｇｅｏｆｍｉｎｏｒｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌｃｅｒｖｉｃａｌＲｅｖ，２０１３，３：ＣＤ００８０５４．ｌｅｓｉｏｎｓ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔ［２０】唐学研，杨秀群．宫颈癌筛查的意义及进展．实用医学杂志，２００９，２５（５）：６８７．６８８．【２１】ＣｕｚｉｃｋＪ，ＣｌａｖｅｌＣ，ＰｅｒｒｙＫＵ，ｅｔａ１．ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｏｎＥｕｒｏｐｅａｎａｎｄＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎｓｔｕｄｉｅｓＨＰＶｔｅｓｔｉｎｇｉｎｐｒｉｍａｒｙｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００６，１１９（５）：１０９５－１１０１．【２２】ＴｈｅｔｈｅＡＳＣＵＳ—ＬＳＩＬＴｒｉａｇｅＳｔｕｄｙ（ＡＬＴＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓｏｆｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｓｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｙｔｏｌｏｇｙａｔｙｐｉｃａｌｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＡｍＪ［２３】ＲｏｎｃｏＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００３，１８８：１３８３—１３９２．Ｇ，Ｇｉｏｒｇｉ—ＲｏｓｓｉＰ，ＣａｒｏｚｚｉＦ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｍｓｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｃｅｒｖｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ：ａｃａｎｃｅｒｓａｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１：２４９－２５７．ＤＮＡｖｅｒｓｕｓ［２４】ＭａｙｒａｎｄＭＨ，ＦｒａｎｃｏＥＤ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＩ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＰａｐａｎｉｃｏｌａｏｕＳｃｒｅｅｎｉｎｇＴｅｓｔｓｆｏｒＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪ３０Ｍｅｄ．２００７，３５７（１６）：万方数据浙江大学硕士学位论文综述１５７９一１５８８．［２５］ＤｉｌｌｎｅｒＪ，ＲｅｂｏｌｊＭ，ＢｉｒｅｍｂａｕｔＰ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｓｏｆｅｙｔｏｌｏｇｙｃａｎｃｅｒａｎｄｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｔｅｓｔｉｎｇｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ．Ｂｒｉｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｊｏｉｎｔＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄＪ，２００８，３７７：ａ１７５４．ＰＤ，ｅｔａ１．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｏｆＨｙｂｒｉｄ［２６］ＬｕｕＨＮ，ＤａｈｌｓｔｒｏｍＫＲ，ＭｕｌｌｅｎＣａｐｔｕｒｅＩＩａｎｄｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｄｅｔｅｃｔｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｒｖｉｃａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄ３６７—３９０．ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＣａｎｃｅｒＭｅｄ，２０１３，２（３）：［２７】ＫｉｎｎｅｙＥ，ＳｔｏｌｅｒＭＨ，ＣａｓｔｌｅＰＥ．ＳｐｅｃｉａｌＣｏｍｍｅｎｔａｒｙ：ＰａｔｉｅｎｔＳａｆｅｔｙａｎｄｔｈｅＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆＨＰＶＤＮＡＴｅｓｔｓ．ＡｍＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，２０１０，１３４：１９３．１９９．［２８］ＳａｓｌｏｗＤ，ＳｏｌｏｍｏｎＤ，ＬａｗｓｏｎＨＷ，ｅｔａ１．ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｏｌｐｏｓｃｏｐｙａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎＰａｔｈｏｌｏｇｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１２，６２：１４７．１７２．［２９】ＦｒａｎｃｅｓｃｈｉＳ，ＣｕｚｉｃｋＪ，ＨｅｒｒｅｒｏＲ，ｅｔａ１．ＥＵＲＯＧＩＮ２００８ｒｏａｄｍａｐｏｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ［３０】ｄｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００９，１２５（１０）：２２４６—２２５５．Ｊ，ＤｉｌｌｎｅｒＪ，ｅｔａ１．ＰｒｉｍａｒｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＫｏｋＩＭ，ｖａｎＲｏｓｍａｌｅｎｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｙｔｏｌｏｇｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｓｅｔｔｉｎｇｓ：ｃｏｓｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎａｌｙｓｉｓｂａｓｅｄｏｎａｃａｎｃｅｒｉｎＥｕｒｏｐｅａｎＤｕｔｃｈｍｉｃｒｏｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｍｏｄｅｌ．ＢｒｉｔＭｅｄＪ，２０１２，３４４：ｅ６７０．［３１］Ｋｏｔａｎｉｅｍｉ—ＴａｌｏｎｅｎＬ，ＮｉｅｍｉｎｅｎｐｒｉｍａｒｙＨＰＶｔｅｓｔｉｎｇＰ，ＡｎｔｔｉｌａＡ，ｅｔａ１．Ｒｏｕｔｉｎｅｃｅｒｖｉｃａｌｔｒｉａｇｅｐｒｏｔｏｃｏｌｉｎａｓｃｒｅｅｎｉｎｇ谢ｔｌｌａｎｄｃｙｔｏｌｏｇｙｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｓｅｔｔｉｎｇ．ＢｒｉｔＪＣａｎｃｅｒ，２００５，９３：８６２－８６７．［３２】ＡｎｔｔｉｌａＡ，Ｋｏｔａｎｉｅｍｉ－ＴａｌｏｎｅｎｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｗｉｔｌｌＬ，ＬｅｉｎｏｎｅｎＭ，ｅｔａ１．Ｒａｔｅｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ，ｓｅｖｅｒｅＨＰＶＤＮＡｎｅｏｐｌａｓｉａ，ａｎｄｃｙｔｏｌｏｇｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕｉｎｐｒｉｍａｒｙｓｔｕｄｙｗｉｔｈｉｎｔｒｉａｇｅ：ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｏｒｇａｎｉｚｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｇｒａｍｍｅ．ＢｒｉｔＭｅｄＪ，２０１０，３４０：ｃ１８０４．［３３］ＷｅｎｔｚｅｎｓｅｎＮ，ｖｏｎＫｎｅｂｅｌＤｏｅｂｅｒｉｔｚＭ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．３１万方数据浙江大学硕士学位论文综述ＤｉｓｅａｓｅＭａｒｋｅｒｓ，２００７，２３：３１５＿３３０．ａｎｄｐ１６ｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｓ【３４】ＣｕｓｃｈｉｅｒｉＫ，ＷｅｎｔｚｅｎｓｅｎＮ．ＨｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｍＲＮＡｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ．ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓＰｒｅｖ，２００８，１７（１０）：２５３６－２５４５．【３５】ＷａｌｄｓｔｒｏｍＭ，ＯｒｎｓｋｏｖＤ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｍＲＮＡｔｅｓｔｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｇｅｏｆｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆａｎＨＰＶａｎｄａｎＨＰＶＤＮＡｔｅｓｔｉｎａｔｙｐｉｃａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｓｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（ＡＳＣ—ｕｓ）．Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１２，２３：３８９－３９５．Ｌ，ｅｔ【３６］ＰｅｒｓｓｏｎＭ，ＢｒｉｓｍａｒＷｅｎｄｅｌＳ，ＬｊｕｎｇｂｌａｄＥ６／Ｅ７ｍＲＮＡａ１．Ｈｉ曲一ｒｉｓｋｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓａｎｄＬ１ＤＮＡａｓｍａｒｋｅｒｓｏｆｒｅｓｉｄｕａｌ／ｒｅｃｕｒｒｅｍｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２８：３４６—３５２．［３７】沈源明，叶枫，吕卫国，谢幸．ｐ１６ＩＮＫ４Ａ基因与宫颈癌．国外医学妇产科学分册，２００６，３３（４）：２３１．２３４．［３８】马袁英，叶枫，陈晓端，邱丽倩，吕卫国，谢幸．通过子宫颈脱落细胞中ｐ１６ＩＮＫ４Ａ的表达预测子宫颈高级别病变的价值．中华医学杂志，２０１０，９０（４３）：３０４０—３０４４．［３９】ＬｉａｏＧＤ，ＳｅｌｌｏｒｓＪＷ，ＳｕｎＨＫ，ｅｔａ１．ｐ１６（ＩＮＫ４Ａ）ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｆｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａｇｒａｄｅ１：ＡｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｉｎＣｈｉｎａ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２０１４，１３４：１７１５－１７２４．Ｍ，ｅｔａ１．Ｒｉｓｋｏｆｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅｃｅｒｖｉｃａｌ【４０］ＣａｒｏｚｚｉＦ，ＧｉＵｉｏ－ＴｏｓＡ，Ｃｏｎｆｏｒｔｉｎｉｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａｄｕｒｉｎｇｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｉｎＨＰＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｗｏｍｅｎａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｂａｓｅｌｉｎｅｐ１６一ＩＮＫ４Ａｒｅｓｕｌｔｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＮＴＣＣｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｎｅｓｔｅｄｓｕｂｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｔｒｉａｌ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１３，１４（２）：１６８—７６．Ｐ，ｅｔａ１．Ｕｓｅｏｆｐｌ６一ＩＮＫ４Ａｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇ：ａｎｅｓｔｅｄｓｕｂｓｔｕｄｙｏｆ［４１】ＣａｒｏｚｚｉＦ，ＣｏｎｆｏｒｔｉｎｉＭ，ＤａｌｌａＰａｌｍａｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＬ，ＺｕｎａＲＥ，ｅｔｔｈｅＮＴＣＣｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｆｉａｌ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００８，９：９３７—４５．［４２】ＷｅｎｔｚｅｎｓｅｎＮ，Ｓｃｈｗａｒｔｚｔｏａ１．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｏｆｐｌ６／Ｋｉ－６７ｉｍｍｕｎｏｓｔａｉｎｉｎｇｄｅｔｅｃｔｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｉｎｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙｒｅｆｅｒｒａｌｐｏｐｕｌｍｉｏｎ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１２，１８：４１５４—６２．３２万方数据浙江大学硕士学位论文【４３】ＩｋｅｎｂｅｒｇｃａｎｃｅｒＨ，ＢｅｒｇｃｒｏｎＣ，ＳｃｈｍｉｄｔＤ，ＧｒｉｅｓｓｅｒＨ，ｅｔａ１．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ、ｖｉ廿ｌｐｌ６／Ｋｉ－６７ｄ１ＬＩａＬｌ－ｓｔａｉｎｅｄｃｙｔｏｌｏｇｙ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＰＡＬＭＳｓｔｕｄｙ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０１３，１０５：１５５０—７．Ｓ，ｅｔ［４４】ＮａｕｃｌｅｒＰ，ＲｙｄＷ，Ｔｏｍｂｅｒｇａ１．ＨｕｍａｎＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓａｎｄＰａｐａｎｉｅｏｌａｏｕＴｅｓｔｓｔｏＳｃｒｅｅｎｆｏｒＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００７，３５７：１５８９—１５９７．【４５】ＢｕｌｋｍａｎｓＮＷ，ＢｅｒｋｈｏｆＪ，ＲｏｚｅｎｄａａｌＬ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＤＮＡｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａｇｒａｄｅ３ａｎｄｃａｎｃｅｒ：５－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０（９６０１）：１７６４．１７７２．［４６】ＫａｔｋｉＨＡ，ＫｉｎｎｅｙＷＫ，ＦｅａｅｒｍａｎＢ，ｅｔａ１．Ｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｒｉｓｋｆｏｒｗｏｍｅｎｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓａｎｄｃｅｒｖｉｃａｌｃｙｔｏｌｏｇｙ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｉｎｒｏｕｔｉｎｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１１，１２：６６３－６７２．【４７】ＫｈａｎＭＪ，ＣａｓｔｌｅｐｒｅｃａｎｃｅｒａｎｄＰＥ，ＬｏｒｉｎｅｚＡＴ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｌｅｖａｔｅｄ１０・ｙｅａｒｒｉｓｋｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｌｌｃａｎｃｅｒｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）ｔｙｐｅ１６ｏｒ１８ａｎｄｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｕｔｉｌｉｔｙｏｆｔｙｐｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃＨＰＶｔｅｓｔｉｎｇｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２００５，９７（１４）：１０７２—１０７９．［４８］Ｗ啦皿ＴＣＪｒ，ＳｃｈｉｆｆｍａｎＭ，ＳｏｌｏｍｏｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓＤＮＡｔｅｓｔｉｎｇａｓＤ．Ｉｎｔｅｒｉｍｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｔｏｕｓｅｏｆｈｕｍａｎａｎａｄｊｕｎｃｔｃｅｒｖｉｃａｌｃｙｔｏｌｏｇｙｆｏｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００４，１０３：３０４－３０９．【４９】ＳｔｏｕｔＮＫ，Ｇｏｌｄｈａｂｅｒ－Ｆｉｅｂｅｒｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ｂａｌａｎｃｉｎｇ１８８１．１８８９．ＪＤ，ＯｒｒｔｅｎｄａｈｌＪＤ，ｅｔａ１．Ｔｒａｄｅ－ｏｆｆｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｂｅｎｅｆｉｔｓａｎｄｒｉｓｋｓ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｍＭｅｄ，２００８，１６８（１７）：［５０］ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＪ，ＴｓａｋｏｎａｓＥ，ＣｏｎｎｅｒＧｏｒｂｅｒＳ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ．ＣａｎＭｅｄＡｓｓｏｃＪ，２０１３，１８５（１）：３５—４５．【５１】费华丽，吕卫国，谢幸．宫颈癌筛查研究进展．国际妇产科学杂志，２０１０，３７（５）：３１４—３１７．［５２］董志伟．中国癌症研究进展（第７卷卜中国主要癌症的筛查及早诊早治．北３３万方数据浙江大学硕士学位论文京：北京大学医学出版社，２００４：２３０．３４万方数据作者简介李娜，１９９０年１月２９日出生，浙江杭州人。２００８年进入浙江大学医学院临床医学（七年制）专业。万方数据