超高效液相色谱法测定小儿热速清颗粒中6种成分的含量

中图分类号

DOI

R927.2

文献标志码 A 文章编号1672-2124(2019)03-0327-04

10. 14009/j.issn. 1672-2124. 2019. 03. 022

摘要目的：建立超高效液相色谱法同时测定小儿热速清颗粒中黄芩苷、黄芩素、葛根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷6个成分的 含量。方法：采用ZORBAXEclipse PlusC18色谱柱（2. 1 mmx100 mm，1. 8 0m)，流动相为乙腈-0. 05%鱗酸水溶液，梯度洗脱，流速 为 0. 4 ml/min，检测波长为 330 nm(0~5 min)、254 nm( 5~9 min)、280 nm( 9~ 18 min),柱温为 40 V，进样量为 1 0# 结果：黄芩 苷、黄芩素、葛根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷的线性范围分别为8.4~84.0、1.1~11.0、8.6~86.0、2.1~21.0、2.0~20.0及2.0~ 20.0 05瓜1，\"\"0.999 0;平均加样回收率（/ = 9)分别为99.41%、101.56%、98.66%、101.61%、98.%及101.71%;平均含量分别 为 17.44~19.82、0.37~0.66、0.78~0.97、3.04~4. 16、0.51~0.98 及 0.39~0.42mg/g。结论：该方法快速、准确，可用于小儿热速 清颗粒的质量控制。

关键词小儿热速清颗粒；超高效液相色谱；黄芩苷；黄芩素；葛根素；大豆苷；绿原酸；连翘苷；含量测定

Determination of 6 Components in Xiaoer Resnqing Granules by Ultra Performance Liquid Chromatography

HEJieying1，WANGRushang2# 1.Dept, of Pharmacy，the First People’s Hospital of Foshan/Affiliated Foslian Hosj3ital of Sun Yat-sen University, Guangdong Foslian 528000, China； 2.Dept, of Research and Development，Guangzhou Consun Drug Research Ltd.，Guangdong Guangzhou 510530，China)

ABSTRACT

OBJECTIVE: To establish ultra performance liquid chromatography # UPLC ) to determinate the contents of baicalin， baicalein， puerarin， daidzein， chlorogenic acid and forsythin in Xiaoer Resuqinggranules.METHODS: ZORBAXEclipse Plus C8 column (2. 1 mm x100 mm，1. 8 0m) was adopted，acetonitrile-0. 05% phosphoric acid aqueous solution，gradient elution，flowrate of 0. 4 ml/min，detected wavelengthof 330 nm (0-5 min)，254 nm (5-9 min)，280 nm (9-18 min)，column temperature of 40 V，sample size of 1 0l.RESULTS: The linear ranges of baicalin，baicalein， puerarin， daidzin， chlorogenic acid and forsythin wererespectively 8. 4-84. 0，1. 1-11. 0，8. 6-86. 0，2. 1-21. 0，2. 0-20. 0 and 2. 0-20. 0 0g/ml，r\"0. 999recovery^ rates (/ = 9) were resj^ectivel)^ 99.41%，101.56%，98.66%，101.61%，98.% and 101.71%； the average contnt were respectively 17.44-19.82， 0.37-0.66， 0.78-0.97， 3.04-4.16， 0.51-0.98 and 0.39-0.42 mgg.CONCLUSIONS： This metiiod is fast and accurate，which can be used for quality control oKEYWORDS Xiaoer Resuqing granules; UPLC; Baicalin； Baicalein； Puerarin； Daidzin； Chlorogenic acid；Forsythin; Content determination

小儿热速清颗粒由柴胡、板蓝根、金银花、连翘、黄芩、葛 根、水牛角及大黄8味药材组成，具有清热解毒、泻火利咽的 功效，用于小儿外感风热所致感冒，症见高热、头痛、咽喉疼 痛、鼻塞流涕、咳嗽及大便干结[1]。临床研究结果表明，小儿 热速清颗粒单独或联合用药对小儿外感风热[2_3]、流行性感 冒[4]、急性上呼吸道感染[5-]及急性扁桃体炎[7-]等具有较好 的治疗作用，且不良反应少，安全性高。该制剂组方中，柴胡 疏散风热;黄芩、大黄清热泻火、解毒;葛根解肌退热;板蓝根、 水牛角清热凉血、解毒;金银花、连翘清热解毒、疏散风热[1]。

!主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:hjieying@fsyyy.com #通信作者:工程师。研究方向：新药研究。E-mail:resun-com@ 163.com

《中华人民共和国药典》（2015年版）“含量测定”项中仅对其 所含有的黄芩苷和连翘苷做了最低限量要求。中成药多为复 方制剂，仅控制一两个成分，难以有效控制产品质量。超高效 液相色谱（ultra performance liquid chromatography，UPLC)比高 效液相色谱（high performance liquid chromatography，HPLC)具 有更快的分析速度及更高的灵敏度，可大大节省分析时间及 试剂[1012]。查阅文献[1315]，对于小儿热速清颗粒质量控制的 研究未见采用多成分含量测定的方法。为此，本研究采用

UPLC

法同时测定小儿热速清颗粒中黄芩苷、黄芩素、葛根素、

大豆苷、绿原酸及连翘苷6种成分的含量，为进一步完善其质 量控制方法提供数据支持。

中国医院用药评价与分析2019年第19卷第3期Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2019 Vol.19 No.3 • 327 •

1材料

nv1.1仪器

Agilent 1290 Infinity II UPLC 仪(美国 Agent 公司）；MS205DU

型十万分之一电子天平（梅特勒-托利多集团）；Synergy型超纯 水系统（美国

Millipoe

公司）；JP-060型超声波清洗器（功率:

日

/蝈闼猩

-000A 0-80604 x1021 x010X80604020

^V

360 [，频率:40 KHz，深圳市洁盟清洗设备有限公司）。1.2药品与试剂

小儿热速清颗粒（批号：1706014、1708001、1701013、 1802002、1803010及1805004;哈尔滨圣泰生物制药有限公司;规 格:2 g袋)均购自当地药店;黄芩苷（批号:110715601720)、黄 芩素（批号：111595-201607 )、葛根素（批号：110752601615)、大 豆苷(批号:111738601302)、绿原酸(批号：110753601716)及连 翘苷(批号:110821601615)对照品均购自中国食品药品检定研 究院。乙腈(色谱纯，德国

Merck公司）；磷酸(色谱纯，天津科密

nvs/l>^踅

欧试剂有限责任公司）冰为超纯水，其余试剂均为市售分析纯。

2方法与结果

精密称取对照品黄芩苷8. 41 mg、黄芩素5. 41 mg、葛根素

2.1混合对照品溶液的制备

8. 60 mg、大豆苷8. 42 mg、绿原酸4. 02 m

g

及连翘苷4. 01 mg，

A.混合对照品溶液;B.供试品溶液;1.绿原酸；

2.葛根素;3.大豆苷;4.黄芩苷;5.栀子苷;6.黄芩素A. mixed reference solution； B. test solution; 1. chlorogenic acidn; 2. puerarin; 3. daidzin; 4. baicalin; 5. forsythin; 6. baicalein

图1

UPLC

分别置于10 ml容量瓶中，加70b甲醇水溶液适量使溶解并稀 释至刻度，摇匀，即得对照品储备液;再分别精密量取各对照 品储备液适量（黄芩苷5. 0 ml、黄芩素1. 0 ml、葛根素5. 0 ml、 大豆苷2. 5 ml、绿原酸2. 5 ml及连翘苷2. 5 ml)，置于同一 25 ml容量瓶中，加70b甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，即得。 2.2供试品溶液的制备

取小儿速热清颗粒2袋，将颗粒置于研钵中研成细粉，取 上述细粉约0.5 g，精密称定，置于50 ml具塞锥形瓶中，精密 加入70b甲醇水25 ml，密塞，称质量，超声提取30 m用70b甲醇水补足减失的量，摇匀，过0. 45 0液，即得。2.3色谱条件

色谱柱 ZORBAX Eclipse Plus C18 柱（2. 1 mm X 100 mm， 1.7 0m);流动相为乙腈（A)-0. 05b磷酸水（B)，梯度洗脱 (0 〜8 m

in，B 6bb

m

in，放

图

Fig 1 UPLC chromatograms

10时计算各待测成分定量限，结果见表1。

表1

S

种成分的线性关系考察结果

线性范围/(

Tab 1 Inspection results of linear relation of the S components

成分

黄

黄葛大绿连廿苷今素芩根素豆苷原酸翅苷

冷，

滤膜，取续滤

2=17.3-17.78

2=32.073-11.472=29.57 3-38.752=27.69 3-18.072=12.16 3-4.112=15.413-12.06

回归方程

0.999 90.999 10.999 90.999 90.999 90.999 0

g/ml)检测限/ng8.4-84.00.081.1-11.00.118.6-86.00.094.2-42.00.142.0-20.00.102.0-20.00.20

0

定量限/i

0.24

0.330.270.420.300.60

2.6精密度试验

取混合对照品溶液，依照（2. 3”项下色谱条件连续进样 6次，记录6种成分峰面积积分值，计算其 <>\"。结果显示，黄 芩苷、黄芩素、葛根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷的

分别为

—^14b ; 8 〜9 m

in，B 28b

in)

in，B

b

14b —^24b ; 9 〜14 m);流速为 0.4 ml/m

in)

in，B

1. 04b * 1. 26b、0. 86% * 1. 07% * 1. 45b 及 1. 70%，表明该仪器 精密度良好。2. 7

稳定性试验

取供试品溶液，在室温(25 V )条件下，依照（2. 3”项下色 谱条件分别于0、2、4、8、16及24 h进样分析，记录记录6种成 分峰面积积分值，计算其 <>\"。结果显示，黄芩苷、黄芩素、葛 根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷的

分别为0. 86b、1. 09%、

24b'28;14〜18 m'40in;检

测波长为 330 nm( 0〜5 m，254 nm( 5 〜9 m，280 nm( 9 〜

18 min);柱温为40 V ;进样量为1. 0 0。2.4系统适应性试验

取混合对照品溶液与供试品溶液，依照“ 2. 3”项下色谱条 件进样。5种待测成分均能达到基线分离，分离度均\"1. 5，以 葛根素色谱峰计算理论塔板数\"75 000,对照品与供试品色谱 图见图1。

2.5线性关系考察

精密量取混合对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0及 5. 0 ml分别置于10 ml容量瓶中，用70b甲醇定容至刻度，摇 匀，得系列质量浓度混合对照品溶液，分别按照“ 2. 3”项下色 谱条件进样分析，以进样质量浓度（0

gml)为

0. 63b、1. 20b、1. 88b及1. 45b，表明供试品溶液在室温条件 下24 h内稳定性良好。2. 8

重复性试验

取批号为1706014的样品6份，每份0. 5 g，精密称定，置分 别置于50 ml具塞锥形瓶中，依照“2. 2”项方法制备供试品溶 液，依照“2. 3”项下色谱条件分析测定，记录6种待测成分峰 面积积分值，计算其平均含量及 <>\"。结果显示，黄芩苷、黄芩 素、葛根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷平均含量依次为18. 46、0.39、3.04、0. 80、0.98 及 0.40 m

gg

横坐标（3)，峰

面积积分值为纵坐标（2)进行线性回归，结果见表1。采取逐 步稀释法测定，以S/N

13

时计算各待测成分检出限，以

S/Ni

，<\"依次为 1. 85b、2.14b、

• 328 • Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2019 Vol. 19 No.3中国医院用药评价与分析2019年第19卷第3期

1. 58%*2. 40%*2. 71%及2. 47%，说明该方法重复性良好。2.9加样回收率试验

取已知含量的的样品（批号\"1706014)9份，每份约0. 25 g, 精密称定，每3份为1组，分别精密加人不同体积混合对照品溶 液，依照“2. 2”项下方法分别制备供试品溶液，依照“2. 3”项下 色谱条件分析测定，计算5种待测样品平均加样回收率。结果 显示，黄芩苷、黄芩素、葛根素、大豆苷、绿原酸及连翘苷平均加 样回收率分别为 99. 41%* 101. 56%*98. 66%*101. 61%*98. % 及101. 71%,表明该方法加样回收率良好，见表2。

表2 6种成分的加样回收率试验结果（$ = 9)

Tab 2 Results of recovery test of the 6 components

2.10样品含量测定

取不同批次样品，依照“2. 2”项下方法分别制备供试品溶 液，依照“2. 3”项下色谱条件分析测定，采用外标法计算各待 测成分含量，每份样品重复测定3次，结果见表3。

表3

样品含量测定结果（mg/g,n = 3)

Tab 3 Results of contents determination of samples

(mg/g, n = 3)

批次

黄芩苷

黄芩素

葛根素

大豆苷

绿原酸

连翘苷

(n = 9)RSD/%

成分黄芩苷

原有量/mg加人量/mg测得量/mg

加样回

收率/%平均加样回收率/%

黄芩素

葛根素

大豆苷

绿原酸

连翘苷

4.637 14.637 14.637 14.637 14.637 14.637 14.637 14.637 14.637 10.099 00.099 00.099 00.099 00.099 00.099 00.099 00.099 00.099 00.763 60.763 60.763 60.763 60.763 60.763 60.763 60.763 60.763 60.200 00.200 00.200 00.200 00.200 00.200 00.200 00.200 00.200 00.246 00.246 00.246 00.246 00.246 00.246 00.246 00.246 00.246 00.099 80.099 80.099 80.099 80.099 80.099 80.099 80.099 80.099 83.691 23.691 23.691 24.61404.61404.61405.536 85.536 85.536 80.086 60.086 60.086 60.108 20.108 20.108 20.129 80.129 80.129 80.619 20.619 20.619 20.774 00.774 00.774 00.928 80.928 80.928 80.168 40.168 40.168 40.210 50.210 50.210 50.252 60.252 60.252 60.193 00.193 00.193 00.241 20.241 20.241 20.2 40.2 40.2 40.080 20.080 20.080 20.10030.10030.10030.12040.12040.12048.232 58.305 78.240 99.205 79.2 79.267 510.142 810.254810.098 90.186 90.1 40.185 20.210 30.209 60.212 40.230 80.224 50.229 61.351.39521.37411.53901.50201.53661.68251.67521.68270.362 50.372 80.360 90.422 00.421 10.407 30.458 40.460 20.458 20.424 50.435 20.432 70.482 40.475 80.493 80.534 10.531 70.544 60.177 80.186 10.178 30.202 50.201 00.204 10.219 60.224 50.222 497.9399.5198.1299.02100.29100.3599.33101.7498.38101.31103.8499.60103.13102.42105.25102.0295.66100.8196.87101.6298.86100.15.3499.8798.7097.7598.7397.05102.2096.25105.75105.3098.40102.90103.80102.8094.1198.4697.4498.0595.37102.69.4798.50103.7497.80106.1198.30102.40100.90104.0199.40104.31102.20

99.411.24

1706014170800117100131802003180301018050043

讨论

18.4617.4419.8218.6218.7217.980.390.520.510.450.370.663.043.724.113.143.524.160.800.850.930.780.810.970.980.510.550.710.670.680.400.390.420.400.400.40

3.1提取方法考察

实验中考察了不同提取溶剂（30%甲醇、50%甲醇、70%甲 醇及甲醇）、提取方式（超声、回流）、提取时间（15、30及

101.562.73

45 mm)对测定影响，最终确定供试品溶液最佳制备方法:样品 研磨后细粉约0.5 g,精密称定，置于50 ml具塞锥形瓶中，精 密加人70%甲醇水25 ml,密塞，称质量，超声提取30 m

in,放

冷，用70%甲醇水补足减失的质量，摇匀，过0. 45 0m滤膜，取 续滤液，即得。3.2测定波长选择

采用

UPLC-DAD

对混合对照品溶液进行全波长扫描

98.661.

(210~400 nm),结果显示，黄芩苷、黄芩素和连翘苷在280 nm 附近均有最大吸收，葛根素和大豆苷在254 n

m

处有最大吸

收，绿原酸在324 nm处有最大吸收波长。通常在待测成分紫 外最大吸收波长处进行测定，可提高检测灵敏度及准确性，故 采用波长切换技术，结合6种待测成分出峰顺序及保留时间， 在0~5 m

in

采用324 nm检测波长，5~9 m

in

in

采用254 nm检测

101.613.46

波长,9~ 18 m检测波长设定为280 nm。

3.3流动相选择

研究过程中，曾尝试甲醇-水、乙腈-水、甲醇6 05%磷酸 水、乙腈6 05%磷酸水、甲醇-0. 1%磷酸水及乙腈-0. 1%磷酸 水等多种洗脱系统。经过试验发现，乙腈6 05%磷酸水洗脱 系统可较好满足分析要求，6种待测成分峰形和分离度均最

98.3.13

优，故最终选择乙腈6 05%磷酸水作为流动相。

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(

收稿日期\"2018-07-18)

(上接第326页）

约2~3 d,且给药量大。食物对米诺环素的摄取无明显影响， 其脂溶性较高，因此容易进人许多组织和体液。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率明显优于对照 组，差异有统计学意义（！<0. 05 );观察组患者的牙齿肿痛、张 口受限、淋巴结肿大及全身症状等的消失时间明显短于对照 组，差异均有统计学意义（！<〇. 05)。然而，本研究还存在着不 足，如患者数量少、研究时间短，存在偶然性等;本研究选取的 参考文献集中于亚洲，质量偏低。米诺环素的药物种类及质量 并未严格达到最高标准，患者遵医嘱的情况也不尽相同，因此， 不能排除这些因素对研究结果的影响[18]。

综上所述，米诺环素治疗急性智齿冠周炎的疗效较好，且 能有效缩短患者的症状消失时间。

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