(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110128258 A(43)申请公布日 2019.08.16
(21)申请号 201910331211.6(22)申请日 2019.04.24
(71)申请人 深圳市第二人民医院
地址 518035 广东省深圳市福田区笋岗西
路3002号(72)发明人 谭回 李维平
(74)专利代理机构 北京开阳星知识产权代理事
务所(普通合伙) 11710
代理人 姚金金(51)Int.Cl.
C07C 51/08(2006.01)C07C 57/58(2006.01)
权利要求书1页 说明书7页
(54)发明名称
西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，将1,2,4-三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5-三氟苯乙酸。本发明反应操作简单，在氯甲基化完成后，可不经过后处理直接进行氰基化反应；反应产率较高，成本较低；副产物较少，三废排放较少。
CN 110128258 ACN 110128258 A
权 利 要 求 书
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1.西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，将1,2,4-三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，所述反应过程为：
1)将氰化物、碱、活性剂A1和去离子水混匀，得到混合物M1；2)在保护气保护下，将催化剂和溶剂S混匀，控制反应温度为100～120℃，反应压力为3～5个大气压，搅拌30～50min后，开始滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷，滴毕，控制反应温度为130～150℃，反应压力为4～8个大气压，反应1～2h，得到混合物M2，控制反应温度为50～70℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70～80℃，反应压力为5～7个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；
3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；
4)将液体L、活性剂A2与酸混匀，控制反应温度为80～110℃，反应压力为3～5个大气压，反应1～1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。
2.如权利要求1所述的西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述催化剂的制备方法为：将沸石、氯化锌加入盐酸水溶液中，浸泡2～3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于160～200℃烘制活化5～7h得到；所述沸石为HY-25，HY-50或者HY-98型；所述氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:(3～5):(8～15)；所述盐酸水溶液的浓度为质量分数5％。
3.如权利要求1所述的西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述氰化物为或者；所述碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述活性剂A1为硬脂酸钠；所述活性剂A2为四丁基氯化铵；所述保护气为氮气或者氩气；所述溶剂S为硝基苯；所述酸为质量分数浓度20％的盐酸；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
4.如权利要求1所述的西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的滴加方式为：先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯；所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴加速率相等。
5.如权利要求1所述的西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:(1～1.05)；所述为所述1,2,4-三氟苯与氰化物的摩尔比为1:(1～1.08)；所述1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:(0.15～0.22)；所述1,2,4-三氟苯与溶剂S的用量比为1g:(3～5.5)mL；所述氰化物、碱、活性剂A1和去离子水的摩尔比为1:(0.12～0.2):(0.05～0.08):(10～15)；所述液体L与活性剂A2的质量比为1:(0.08～0.11)；所述液体L与酸的质量比为1:(5～7)。
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说 明 书
西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
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技术领域
[0001]本发明属于制药领域，具体涉及一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。
背景技术
[0002]西他列汀是由美国默克公司研制开发的,并于2006年经美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶 -IV(DPP-IV)抑制剂，与传统降糖药物不同，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果，为治疗Ⅱ型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀能浓度依赖性地起到降血糖作用同时具备良好的安全性、有效性和耐受性，副作用轻等优点。[0003]西他列汀的合成方法，主要以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料进行合成，其工艺路线有如下几条：
[0004]
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说 明 书
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[0010]2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体。目前文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四条路线：①以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线三废较多②2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下，经过渡金属催化，与丙二酸二酯发生偶联反应，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济型较差，催化剂使用量较多，不适于工业化生产。③2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，价格较贵。④由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到 2,4,5-三氟苯乙酸，该法依然存在氯甲基化三废较多的缺点。
[0009]
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说 明 书
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发明内容
[0011]为克服上述缺点，本发明提供一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，该方法步骤简单，产率高，成本较低，三废排放较少。[0012]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0013]
西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，将1,2,4-三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，所述反应过程为：[0015]1)将氰化物、碱、活性剂A1和去离子水混匀，得到混合物M1；[0016]2)在保护气保护下，将催化剂和溶剂S混匀，控制反应温度为100～120℃，反应压力为3～5个大气压，搅拌30～50min后，开始滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷，滴毕，控制反应温度为130～150℃，反应压力为4～8个大气压，反应1～2h，得到混合物M2，控制反应温度为50～70℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70～80℃，反应压力为5～7个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；[0017]3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；
[0018]4)将液体L、活性剂A2与酸混匀，控制反应温度为80～110℃，反应压力为 3～5个大气压，反应1～1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5- 三氟苯乙酸。[0019]所述催化剂的制备方法为：将沸石、氯化锌加入盐酸水溶液中，浸泡2～3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于160～200℃烘制活化5～7h得到；所述沸石为HY-25，HY-50或者HY-98型；所述氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:(3～5):(8～15)；所述盐酸水溶液的浓度为质量分数5％。
[0020]所述氰化物为或者；所述碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述活性剂A1为硬脂酸钠；所述活性剂A2为四丁基氯化铵；所述保护气为氮气或者氩气；所述溶剂S为硝基苯；所述酸为质量分数浓度20％的盐酸；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。[0021]所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的滴加方式为：先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯；所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴加速率相等。
[0022]所述1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:(1～1.05)；所述为所述1,2,4-三氟苯与氰化物的摩尔比为1:(1～1.08)；所述1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1: (0.15～0.22)；所述1,2,4-三氟苯与溶剂S的用量比为1g:(3～5.5)mL；所述氰化物、碱、活性剂A1和去离子水的摩尔比为1:(0.12～0.2):(0.05～0.08):(10～ 15)；所述液体L与活性剂A2的质量比为1:(0.08～0.11)；所述液体L与酸的质量比为1:(5～7)。[0023]本发明反应原理如下式所示：
[0014]
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说 明 书
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[0024]
本发明将氯化锌经过处理负载到沸石上，制成所需的催化剂，该催化剂在反应中
起到类似“傅克反应”催化剂的作用，将1,2,4-三氟苯和二氯甲烷发生氯甲基化反应得到氯甲基化产物1。控制1,2,4-三氟苯和二氯甲烷两种化合物的加入顺序及方式，可以减少副反应：先加入二氯甲烷，并在整个滴加过程中，时刻保持二氯甲烷稍微过量，可以避免因1,2,4-三氟苯过量，而造成氯甲基化产物1继续与 1,2,4-三氟苯发生进一步的取代氯原子的副反应；同时，控制滴加速率相等，可以避免氯甲基化产物1与二氯甲烷继续发生氯甲基化反应(虽然该反应在体系中发生的几率非常低)。[0026]完成氯甲基化反应后得到混合物M2，加入混合物M1，进行氰基化反应：在碱、活性剂等作用下，CN-与氯甲基化产物1的氯原子发生亲核取代反应，生成氰基化产物2。本发明采取相应的反应条件，能够在不需要分离氯甲基化产物1的前提下，快速高效地进行氰基化反应。
[0027]氰基化产物2在经过水解得到目标产物：采用活性剂可以使得水解反应更加高效。[0028]相对于现有技术，本发明的优点有：[0029]1、反应操作简单，在氯甲基化完成后，可不经过后处理直接进行氰基化反应；[0030]2、反应产率较高，成本较低；[0031]3、副产物较少，三废排放较少。具体实施方式
[0032]下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。[0033]实施例1
[0034]2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：[0035]1)将、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.16:0.07:13。[0036]2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为115℃，反应压力为4.5个大气压，搅拌45min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。[0037]待滴加结束后，控制反应温度为142℃，反应压力为7个大气压，反应1.5h，得到混合物M2，控制反应温度为6℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物 M1，滴毕，控制反应温度为76℃，反应压力为6个大气压，继续反应4.5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。
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[0025]
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说 明 书
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该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.02，1,2,4-三氟苯与硝基苯
的用量比为1g:4.5mL，1,2,4-三氟苯与的摩尔比为1:1.06，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.18。
[0039]该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-98型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于200℃烘制活化7h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:4:13。[0040]3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。[0041]4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为 108℃，反应压力为4个大气压，反应80min结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与四丁基氯化铵的质量比为1:0.1；液体L与盐酸的质量比为1:6.5。
[0042]摩尔产率99.2％，GC纯度98.7％。[0043]实施例2
[0044]2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：[0045]1)将、氢氧化钾、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，、氢氧化钾、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.12:0.05:10。[0046]2)在氮气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为100℃，反应压力为3个大气压，搅拌30min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。[0047]滴加结束后，控制反应温度为130℃，反应压力为4个大气压，反应1h，得到混合物M2，控制反应温度为50℃，反应压力为3个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70℃，反应压力为5个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。[0048]该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:3mL，1,2,4-三氟苯与的摩尔比为1:1，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.15。
[0049]该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-25型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡2h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于160℃烘制活化5h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:3:8。[0050]3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。[0051]4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为80℃，反应压力为3个大气压，反应1h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与活性剂A2的质量比为1:0.08；液体L与盐酸的质量比为1:5。[0052]摩尔产率98.2％，GC纯度98.1％。[0053]实施例3
[0054]2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：[0055]1)将、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水混匀，得到混合物M1，、氢氧化钠、硬脂酸钠和去离子水的摩尔比为1:0.2:0.08:15。
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2)在氩气保护下，将催化剂和硝基苯混匀，控制反应温度为120℃，反应压力为5个
大气压，搅拌50min后，先滴加二氯甲烷，待二氯甲烷的滴加量达到自身的5％时，开始滴加1,2,4-三氟苯，并保持1,2,4-三氟苯和二氯甲烷滴剂体积速率相等。[0057]滴加结束后，控制反应温度为150℃，反应压力为8个大气压，反应2h，得到混合物M2，控制反应温度为70℃，反应压力为4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为80℃，反应压力为7个大气压，继续反应5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3。[0058]该步骤中，1,2,4-三氟苯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.05，1,2,4-三氟苯与硝基苯的用量比为1g:5.5mL，1,2,4-三氟苯与的摩尔比为1:1.08，1,2,4-三氟苯与催化剂的质量比为1:0.22。
[0059]该步骤所用催化剂的制备方法为：将HY-50型沸石、氯化锌加入质量分数5％的盐酸水溶液中，浸泡3h，然后用旋转蒸发仪浓缩蒸干，所得固体于180℃烘制活化6h得到，氯化锌、沸石和盐酸水溶液的质量比为1:5:15。[0060]3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L。[0061]4)液体L、四丁基氯化铵与质量分数浓度20％的盐酸混匀，控制反应温度为 110℃，反应压力为5个大气压，反应1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5-三氟苯乙酸。该步骤中，液体L与活性剂A2的质量比为1:0.11；液体L与盐酸的质量比为1:7。[0062]摩尔产率98.7％，GC纯度98.5％。[0063]实施例4
[00]将1,2,4-三氟苯先行加入体系，然后在开始滴加二氯甲烷其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率35.3％，GC纯度55.2％。[0065]实施例5
[0066]不加四丁基氯化铵，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率75.5％， GC纯度80.3％。
[0067]实施例6
[0068]不加催化剂，其他反应条件和物料用比同实施例1，未检测到目标产物。[0069]实施例7
[0070]将开始滴加1,2,4-三氟苯前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率55.2％，GC纯度72.2％。[0071]实施例8
[0072]将开始滴加1,2,4-三氟苯前的反应压力设为7个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率61.3％，GC纯度69.2％。[0073]实施例9
[0074]将滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷后的反应压力设为2个大气压，反应温度设为 110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率65.3％，GC纯度77.1％。[0075]实施例10
[0076]将滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷后的反应压力设为12个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.1％，GC纯度82.1％。[0077]实施例11产物结构鉴定
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以实施例1产物为例，结构分析数据如下。
[0079]1)熔点
[0080]123～124℃，文献值121～125℃[0081]2)质谱
[0082]分子离子峰190。[0083]3)核磁氢谱分析[0084]1H-NMR(DMSO)：δ11.5(1H)，δ6.82(1H)，δ6.58(1H)，δ3.72(1H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
[0085]
[0086]
核磁分析，产物结构符合目标物，即2,4,5-三氟苯乙酸。
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