中国药物应用与监测２０１０年２月第７卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０ ・药学进展・ ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对奥美拉唑临床疗效的研究进展 周学琴，段丽芳，张耀东，白 瑶（北京大学深圳医院药剂科，广东深圳５１８０３６） Ｉ摘要】ＣＹＰ２Ｃ１９是细胞色素氧化酶Ｐ４５０的主要成分之一，因其活性存在显著的个体差异，表现为遗传多态性，从而产生血 药浓度的个体差异。本文对ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与奥美拉唑代谢、临床疗￣－￣．．ＣＹＰ２Ｃ１９新突变对奥美拉唑的影响进行综述。根 据基因型设计奥美拉唑给药方案，为，临床实行个体化给药、提高疗效、减少不良反应提供参考。 ｆ关键词Ｊ 美芬妥英羟化酶；奥美拉唑；基因多态性；剂量；个体化用药 ｌ中图分类号ｌ Ｒ９７５＋．６ 【文献标识码Ｊ Ａ Ｉ文章编号１ １６７２—８１５７（２０１０）０１—００５５—０３ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ ｆｏｆ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ＺＨ０Ｕ Ｘｕｅ—ｑｉｎ，ＤＵＡＮ Ｌｉ—ｆａｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｙａｏ—ｄｏｎｇ，ＢＡＩ Ｙａｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｈｏｓｐｉｍｌ Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ５１８０３＆Ｃｈｉｎａ） 【ＡＢＳＴＲＡＣＴＪ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｐ４５０，ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｓ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ， ｍａｎｉｆｅｓｔｉｎｇ ｄｉｉｅｒｅｎｔ ｐｌｆａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｎｅｗ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ，ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｔｆｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｗ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｏｎ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｃｏｕｌｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｆｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｏｃｃｕ￣ｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． ＩＫＥＹ ＷｏＲＤＳ】ＣＹＰ２Ｃ １ ９；Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；Ｄｏｓａｇｅ；Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ 在ＣＹＰ４５０超家族中，ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｓ．美芬妥英羟 化酶，Ｓ－ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）遗传多态性影响着 许多临床药物的代谢，其活性存在明显的个体差异， 对不同个体的药物治疗作用、不良反应及药物毒性产 有参考价值。当然，除了药物本身外，影响ＣｓＡ浓度的 因素非常多，包括患者的生理病理状态、ＣｓＡ代谢基 因ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５的遗传变异 以及合并用药 ５Ｕ４． （４】李芹，赵秀杰，唐绍芬，等．环孢素Ａ人体药动学影响因素分 析…．中国医院药学杂志，２００２，２２（７）：４３１－４３２． 等，都是建立预测模型需要考虑的问题。本文所做的 １二作只是初步的尝试性研究，建立成熟的预测程序还 需进行更深入的后续工作。 ｆ参考文献ｌ ［１］孙增先，周金玉，张骞峰，等．肝肾移植受者环孢素ＡＵＣ监测 评估［ 中国药学杂志，２００６，４１（２１）：１６７３—１６７５． ［２］Ｔｓｕｎｏｄａ ＳＭ，Ａｗｅｅｋａ ＦＴ．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｓｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ， １９９６，３０（２）：１０７—１４０． ［５】陈舰，王睿．特殊人群的治疗药物监测［Ｊ］．中国药物应用与监 测．２００４．１（４）：３３—３６． ［６］ 徐楚鸿，艾又生，陈华庭．人工神经网络法预测肾移植术后患 者环孢素Ａ的血药浓度［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００８，２８（４）： ２７６—２７８． ［７］胡永芳，翟所迪，邱雯．ＣＹＰ３Ａ５ ３和ＣＹＰ３Ａ４ １８Ｂ基因多态 性对肾移植患者环孢素药代动力学的影响［Ｊ］．中国药理学通 报，２００９，２５（３）：３７８—３８２． ［８］８ 牟燕，李元媛，林琳，等．合并用药对环孢素Ａ血药浓度的影 响『Ｊ］．中国药物应用与监测，２００６，３（１）：２０—２２． （收稿日期：２００９ ０６—２４修回日期：２００９一ｌ１一Ｏ９） ［３１ 郑芝欣，翟保同．环孢素Ａ血药浓度监测及个体化给药方案设 计在肾移植病人中的应用Ⅲ．医学信息，２００６，ｌ９（３）：５０３一 Ｉ基金项目１ ２００８年深圳市科技计划项目课题（２００８０３００１） ｌ作者简介】周学琴，女，主任药师，主要从事临床药学和临床药理 学研究。Ｔｅｌ：（０７５５）８３９２３３３３—５４３ ｌ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｘｑ１９５７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃａ ＿＿・５５・ 中国药物应用与监测２０１０年２月第７卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１０ 生重要影响。本文主要对ＣＹＰ２Ｃ１９酶基因多态性及 突变基因纯合子或杂合子，即通常所说的基因剂量效 应。 其与奥美拉唑代谢关系进行综述。 １ ＣＹＰ２Ｃｌ９基因多态性 ＣＹＰ２Ｃｌ９是细胞色素氧化酶Ｐ４５０的主要成分之 一２．３ ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与奥美拉唑临床疗效 研究发现，奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗 幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者，ＰＭ和ＥＭ杂 合子愈合率明显高于ＥＭ纯合子，表明奥美拉唑疗效 与ＣＹＰ２Ｃ１９遗传多态性有关ｆ５】。只有加大奥美拉唑 剂量才能提高ＥＭ纯合子的治愈率，可见ＣＹＰ２Ｃ１９的 ，代谢一系列临床上常用药物，如美芬妥英、奥美 拉唑、普奈洛尔、地西泮、去甲地西泮及舍曲林等。 因其活性存在显著的个体差异，表现为遗传多态性， 从而产生血药浓度的个体差异…。中国人常见的两 个ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因多态性位点是ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２ 遗传多态性是影响奥美拉唑代谢和临床效果的一个 和ＣＹＰ２Ｃ１９ ３／＊３，分别为ＣＹＰ２Ｃｌ９第５外显子 Ｇ６８１Ａ和第４外显子Ｇ６３６Ａ的点变异［２－３］Ｑ这些点变 异导致酶活性下降，代谢底物的能力减低，血药浓度 增高，引起与血药浓度相关的药物不良反应。根据 ＣＹＰ２Ｃ１９的基因型可以确定表型，ＣＹＰ２Ｃ１９ １／＊ｌ纯 合子代表的是强代谢者（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｅｒｓ，ＥＭ）， ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２或ＣＹＰ２Ｃ１９＊３／＊３纯合子代表的是弱 代谢者（ｐｏｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｅｒｓ，ＰＭ），ＣＹＰ２Ｃ１９ １／＇２或 ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＇３杂合子代表的是中间代谢者（ＩＭ），即 杂合子强代谢者口］。ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３／＊３ 这两个突变可以完全解释中国人群弱代谢者（ＰＭ ｏ ＣＹＰ２Ｃ１９强代谢者和弱代谢者表型可以通过检测美 芬妥英或奥美拉唑与其代谢物比例来确定。 ２ ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与奥美拉唑代谢及临床疗效关 系 ２．１奥美拉唑的药代动力学 奥美拉唑能抑制胃酸分泌，是目前应用最为广泛 的质子泵抑制剂（ＰＰＩ）之一，对Ｈ，受体阻滞剂治疗无 效的难治性溃疡和Ｚｏｕｉｎｇｅｒ．Ｅｕｉｓｏｎ综合征也有突出 疗效，其羟化代谢和 原子氧化代谢是两条主要代谢 途径，主要代谢产物分别为５’一羟基奥美拉唑和奥美 拉唑砜及少量硫醚代谢产物。 ２．２ ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与奥美拉唑代谢 奥美拉唑羟化代谢受ＣＹＰ２Ｃ１９遗传基因。 在ＣＹＰ２Ｃ１９ ＥＭ人群中，８０％都是有ＣＹＰ２Ｃ１９代谢， ＣＹＰ３Ａ介导的ｓ原子氧化则是ＣＹＰ２Ｃ１９ ＰＭ人群中 的主要代谢途径。奥美拉唑代谢存在显著的个体差 异，表现型为ＰＭ口服奥美拉唑的血药浓度曲线下面 积（ＡＵＣ）值是ＥＭ的６～１０倍，ＣＹＰ２Ｃ１９的ＰＭ人群 奥美拉唑的血药浓度高于ＥＭ人群的５倍左右 】，因 而应用等量奥美拉唑的ＰＭ者疗效显著优于ＥＭ者 ］。 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性具体表现为酶活性的多样性， 等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随 着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现 为：正常基因纯合子＞正常基因与突变基因杂合子＞ ・５６・ 关键因素。对此，２００５年Ｏｈｋｕｓａ等 通过对１１９名反 流性食道炎日本患者的研究提出了不同意见：给予奥 美拉唑１０ ｍｇ或２０ ｍｇ ６～ｌ０个月，对ＣＹＰ２Ｃ１９ ＰＭ、 ＥＭ和ＩＭ在反流性食道炎的治愈率、症状改善以及药 物不良事件上没有显著性差异。研究认为日本患者 对长期服用奥美拉唑耐受性好，不需要根据基因型来 调整药物剂量。而２００６年美国学者在ＪＡＭＡ上发表 研究结果显示，长期大剂量使用ＰＰＩ治疗会增加髋部 骨折的危险，并且剂量越大，骨折危险性越高 ，这 与ＰＰＩ减少钙的吸收有关，因此根据ＣＹＰ２Ｃ１９基因多 态性应用最小有效剂量治疗有适应证的患者有重要 的临床实际意义 】。 ２．４ ＣＹＰ２Ｃ１９新突变对奥美拉唑的影响 除在ＰＭ、ＩＭ和ＥＭ之问发现ＣＹＰ２Ｃ１９活性差 异外，研究者在ＥＭ中也观察到明显的ＣＹＰ２Ｃ１９活 性个体差异，奥美拉唑／５．羟基奥美拉唑比例（ＭＲ） 在ＥＭ中波动在０～５之间 ］，在中国人群中也曾报道汉 族ＥＭ的ＣＹＰ２Ｃ１９’衙胜明显高于侗族和傣族 】。研究 者推测可能由于存在新的突变。２００６年Ｓｉｍ等¨叫对 ＣＹＰ２Ｃ１９ ５’启动子区进行测序，发现存在两个ＳＮＰｓ （一８０６Ｃ＞Ｔ ａｎｄ一３４０２Ｃ＞Ｔ），命名为ＣＹＰ２Ｃｌ９ １７。 在瑞典人中的等位基因频率是ｌ ８％，在衣索比亚人 中为ｌ７．９％，中国人为４．４％（６８个样本）。在大鼠中 进一步研究发现，ＣＹＰ２Ｃ１９ １７可以特异性结合核蛋 白使ＣＹＰ２Ｃ１９基因转录增多，这可能使ＣＹＰ２Ｃ１９活 性增加。通过人体药代动力学实验发现，在瑞典人中 ＭＲ在ＣＹＰ２Ｃ１９ １纯合子中明显高于ＣＹＰ２Ｃ１９ １７ 纯合子；同样，在衣索比亚人中Ｓ／Ｒ美芬妥英比例 也是ＣＹＰ２Ｃ１９ １纯合子显著高于ＣＹＰ２Ｃ１ １７纯 合子。因此，ＣＹＰ２Ｃ１９ １ ７也许可以解释ＥＭ病人 中一些人对奥美拉唑疗效不佳。根据研究者报道， ＣＹＰ２Ｃ１ ９ １纯合子中ＭＲ比ＣＹＰ２Ｃ１ ９ １ ７纯合子 高２倍，比ＣＹＰ２Ｃ１９ １７杂合子高１．２倍＿ｌ 。因为 奥美拉唑ＭＲ和ＡＵＣ存在良好的相关性，因此根 据ＭＲ可以预测ＣＹＰ２Ｃ１９ １７对奥美拉唑ＡＵＣ的 中国药物应用与监测２０１０年２月第７卷第ｌ期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１０ 影响。ＣＹＰ２Ｃ１９ １７／＊１７ ＡＵＣ是ＣＹＰ２Ｃ１９ １／ １的 ６３％，是ＣＹＰ２Ｃ１９ １／＊１７的７３％。ＣＹＰ２Ｃ１９ １７／ １７， ＣＹＰ２Ｃ１９ １／ １７和ＣＹＰ２Ｃ１９ １／ １的ＡＵＣ分另０是 ＣＹＰ２Ｃ１９＂１／＇２的５１％。６９％和８０％。 但ＣＹＰ２Ｃ１９ １７携带者服用奥美拉唑时如何调 整药物剂量以及对疾病治疗的影响等都尚未有研究。 在今后的研究中可以对大样本中国人群中ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因新突变的频率分布进行研究，并进一步根据对奥 美拉唑药代动力学的影响，计算在不同基因型人群中 奥美拉唑的需要量，为临床提供奥美拉唑的个体化用 药剂量提供参考，从而提高疾病治愈率，减少药物不 良反应，提高药物治疗效率。 ３根据基因型设计给药方案 为了根据基因型调节奥美拉唑剂量，需要检测各 基因型相对应的清除率（ＣＩ）、ＡＵＣ或稳态时谷浓度等 指标。整个人群的推荐平均给药剂量（Ｄａｖ）是各基因 型人群剂量的加权平均数。 对于中国人…Ｊ，３１．７％是ＣＹＰ２Ｃｌ９ ＥＭ，４８．５％ 是ＣＹＰ２Ｃ１９ ＩＭ，１９．８％是ＣＹＰ２Ｃ１９ ＰＭ。因此，Ｄａｖ ＝０．３ １ ７ＤＥＭ＋０．４８５ＤｌＭ＋０．１ ９８ＤＰＭ。ＤＰＭ／ＤＥＭ＝ＣＩＰＭ／ ＣＩＥＭ；ＤＩＭ／ＤＥＭ＝Ｃ１ｌＭ／ＣＩＥＭ；或（ＡＵＣＰＭ＋ＡＵＣＥＭ）／２ ＝ＡＵＣＩＭ；ＡＵＣＰＭ＝２ＡＵＣ１Ｍ—ＡＵＣＥＭ。ｌ 此ＤＥＭ／％ ＝１００／（０．１ＣＩＰＭ／ＣＩＥＭ＋０．４ＣＩＩＭ／ＣＩＥＭ＋０．５）。 根据研究报道，ＣＹＰ２Ｃ１９ ＰＭ、ＩＭ和ＥＭ药物剂 量分别为平均剂量的６０％，１００％和１ ｌ０％Ｉ】 。 目前中南大学临床药理研究所开发研制了个体 化用药芯片，其中就包括对ＣＹＰ２Ｃ１９的检测，并在中 南大学湘雅三医院设立个体化用药指导中心来指导 临床在剂量上的合理化用药。涉及ＣＹＰ２Ｃ１９代谢的 临床药物很多，奥美拉唑与这些药物合并使用时，有 关ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性在合理药物剂量、减少不良 反应等方面的研究都有重要的临床意义。 药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分 子基础，研究人类细胞色素Ｐ４５０酶系统氧化代谢多 态性的遗传分子机制不仅具有深远的理论意义，同 时具有重要的临床实践价值。ＣＹＰ２Ｃ１９活性多态 性研究已经应用于药物剂量选择上，但现在发现的 ＣＹＰ２Ｃ１９多态性还不能完全解释临床如此众多的个 体差异。鉴定更多的ＣＹＰ２Ｃ１９多态性以及研究其与 药物的个体和种族差异的机制，如ＣＹＰ２Ｃ１９ １７与 ＣＹＰ２Ｃ１９ ＥＭ人群个体差异的关系，都将有利于指导 临床合理用药，促进个体化给药，提高药物疗效，减 少不良反应。 Ｉ参考文献ｌ ［１】Ｃｏｕｔｔｓ ＲＴ，Ｕｒｉｃｈｕｋ ＬＪ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓ Ｐ４５０ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１９９９，１９（３）：３２５—３５４． ［２】ｄｅ Ｍｏｒａｉｓ ＳＭ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ＧＲ，Ｂｌａｉｓｄｅｌｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ（Ｓ）一 ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９４， ４６ｆ４）：５９４—５９８． ［３】ｄｅ Ｍｏｒａｉｓ ＳＭ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ＧＲ，Ｂｌａｉｓｄｅｌｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ Ｓ—ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９（２２）：１５４１９一 ｌ５４２２． ［４］Ｄｅｓｔａ Ｚ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｓｈｉｎ ＪＧ，ｅｌ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ１９ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｒｎｏｒｐｈｉｓｍ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００２，４１（１２）：９１３—９５８． ［５】Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｍ，Ｕｎｏ Ｌ Ｎｉｉｏｋａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｗｏ ｍａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｂｙ ｃｏｌｕｍｎ・－ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｈｉｇｈ・－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ， ２００６，８３２（２）：２４１—２４８． ［６］Ｏｈｋｕｓａ Ｔ，Ｍａｅｋａｗａ Ｔ，Ａｒａｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｆｌｕｘ ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００５，２１（１１）：１３３１—１３３９． 【７］Ｙａｎｇ ＹＸ，Ｌｅｗｉｓ ＪＤ，Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００６， ２９６（２４）：２９４７—２９５３． ［８］ Ｋｉｍ ＭＪ，Ｂｅｒｔｉｎｏ ＪＳ，Ｇａｅｄｉｇｋ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｘ ａｎｄ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ ｐｈａｓｅ ｏｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｕｓｅｄ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００２，７２（２）：１ ９２一 ｌ９９ ［９］Ｓｈｕ Ｚｈｏｕ ＨＨ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ａｎｄ ｅｔｈｎｉｃ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｐｈａｒａｍｃｏｌ Ｓｉｎ，２０００， ２ｌｆ３１：１９３—１９９． 【１０］Ｓｉｍ ＳＣ，Ｒｉｓｉｎｇｅｒ Ｃ，Ｄａｈｌ ＭＬ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｎｏｖｅｌ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｎｔ ｃａｕｓｅｓ ｕｌｔｒａｒａｐｉｄ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ［Ｊ］＿ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００６，７９（１）：１０３—１１３． 【１ １］Ｘｉａｏ ＺＳ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＪＡ，Ｘｉｅ ＨＧ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＹＰ２Ｃ １ ９ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓ—ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ａｎｄ Ｂａｉ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｒａｒｅ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｍｕｔａｎｔ ａｌｌｅｌｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｎｎａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， ｌ９９７，２８１（１）：６０４—６０９． ［１ ２】Ｋｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒ Ｊ，Ｎｉｃｋｃｈｅｎ Ｋ，Ｂａｕｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ａｎｄ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｙｒ， ２００４，９（５）：４４２—４７３． （收稿日期：２００９．０７—２３修回日期：２００９ １１－３０） ・５７・
