痛风石的基础研究与临床诊治进展

熊洋洋;李源杰;曾学军

【摘 要】痛风石是慢性期痛风的特征性表现,药物治疗起效缓慢,长期存在影响患者的心身健康.中性粒细胞胞状陷阱(NETs)可能参与了痛风石的形成,并且可通过降低炎症因子和趋化因子水平从而痛风急性期炎性反应.早期诊断水平的提高、新药的出现和手术方法的改进有助于预防痛风石的进一步损害. 【期刊名称】《基础医学与临床》 【年(卷),期】2016(036)012 【总页数】4页(P1743-1746)

【关键词】痛风石;中性粒细胞胞状陷阱;诊断;治疗 【作 者】熊洋洋;李源杰;曾学军

【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科,北京100032;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科,北京100032;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科,北京100032 【正文语种】中 文 【中图分类】R5.7

痛风石是单钠尿酸盐结晶沉积引起周围组织反复发生的慢性类肉芽肿样反应，为慢性期痛风的特征性表现，一般在急性痛风性关节炎初次发作后10年出现,初次发作若未治疗，痛风石5年患病率为30%，10年为50%，20年可达72%[1- 2]。痛风石药物治疗起效缓慢，且严重影响患者的心身健康，可造成关节活动受限、畸形，

合并皮肤溃疡和感染等，甚至日常活动能力受限[3]。近年关于痛风石的发生机制、诊治等方面的研究不断有新的观点提出。现就此方面做相关综述。

单钠尿酸盐结晶的形成除与血尿酸水平、温度和pH值等有关，中性粒细胞胞状陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)可能促进了痛风石形成，且在痛风急性期炎性反应中发挥了重要作用。中性粒细胞被病原微生物激活后，可释放由脱氧核糖核酸(DNA)、组蛋白、蛋白酶类和抗菌肽形成的网状结构来诱捕并杀灭病原微生物：这种全新的防御模式不同于凋亡和坏死，它在诱捕和杀灭病原微生物的同时伴有自身的死亡， 被称为NETosis，形成的网状结构称为NETs[4]。除病原微生物之外，肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)- 8和IL- 1β等促炎因子也能诱导中性粒细胞形成NETs[5]。痛风石中含有多种促炎因子和蛋白质，包括IL- 1β、IL- 6、TNF-α、髓样相关蛋白- 8、免疫球蛋白、炎性反应蛋白、基质蛋白、载脂蛋白及组蛋白等[6- 7]，提示痛风石可能与NETs相关。近来证实单钠尿酸盐结晶可诱导NETosis及NETs聚集，且NETs可通过降低炎症因子和趋化因子水平从而达到单钠尿酸盐结晶诱导的炎性反应。而在NETosis受损的患者，单钠尿酸盐结晶可以诱导炎症介质的不断产生，导致持续的炎性反应，同样在NETosis缺陷的动物模型中观察到单钠尿酸盐结晶可以造成慢性炎性反应的加重[4,8]。故NETs的形成可能是机体试图抑制单钠尿酸盐结晶诱导的炎性反应的一种机制。因而推测长期无急性炎性反应发作的痛风石患者，可能与NETs相关。 正常情况下，体内的NETs能及时被脱氢核糖核酸酶(DNase)- 1降解[4]，痛风患者可能NETs清除能力不足，单钠尿酸盐结晶反复沉积可持续诱导NETosis形成，巨噬细胞参与吞噬单钠尿酸盐结晶，导致炎性反应慢性化，可能有助于痛风石的形成。

初次发作痛风后若未控制血尿酸水平，一般在10年以上才形成痛风石，也有部分患者病程小于10年。肾功能不全是痛风石早期形成的主要危险因素，其他因素还

包括利尿剂的使用和高龄等[9]。

痛风石多表现为皮下结节，除常见于鹰嘴囊、跟腱、第一跖趾关节、耳廓和指腹等典型部位外，也可发生于少见部位，如脊柱旁可造成脊髓或神经根受压、支气管造成气道阻塞、心脏瓣膜、巩膜和乳房等[10- 12]。部分痛风石透过皮肤可看见白色结节，破溃后可向外分泌白色结晶物质。痛风石还可对关节周围组织包括骨、关节软骨和肌腱等造成严重损害，包括骨质侵蚀、骨赘、骨膜反应和软骨损害等[13]。痛风石长期存在不仅影响患者的肢体功能，造成患肢疼痛、关节活动受限和关节畸形，严重时可合并溃疡、感染及日常活动能力受限，也影响美观，严重者造成自尊心低下，不愿参加社会活动[3]。

目前有多种方法可用于痛风石的诊断和评估，包括X线、超声(US)、磁共振(MRI)、计算机断层扫描(CT)及双能CT(DECT)等。上述检查除了能评估单钠尿酸盐结晶沉积的位置和数量、关节破坏程度以及炎性反应等，还可评估降尿酸治疗效果[13]。穿刺内容物中单钠尿酸盐结晶的检出依然是诊断痛风的金标准[14]。

痛风石X线典型特征包括：软组织或骨质内的肿块，伴有局部骨质破坏，其他特征还有骨赘形成、骨内钙化、关节间隙扩大和软骨下骨质破坏等。Sharp/van der Heijde破坏分数和关节腔狭窄分数是两种评价慢性痛风患者X线表现的破坏程度的评分方法，实践证实此方法可重复、易行，可用来区分早期和晚期病变[13]。 单钠尿酸盐结晶沉积在软骨表面的特征性US表现是高回声不规则带(双边征)，而痛风石常表现为高衰减的不均匀高回声肿块，伴或不伴声影。US检查还可显示痛风石邻近的骨皮质破坏及周围的血管变化[13,15]。US诊断痛风的敏感性为65%，特异性为80%[14]。

MRI可以早期发现痛风石及骨质破坏。在T1加权像(T1WI)上痛风石呈均匀的低信号，但在T2加权像(T2WI)上信号多种多样，最常见呈不均匀的中-低信号。痛风石累及的关节可以出现滑膜增厚和渗出，骨破坏以及痛风石邻近的骨髓水肿等[13]。

CT对痛风石的鉴别效果较好，在评价关节内部痛风石方面优于MRI和超声检查，痛风石在CT上呈高密度的肿块，其CT值不同于其他占位病变[13]。DECT是近年发展起来的影像学检查方法，其是利用不同能量的X线及组织相对应的CT值变化，通过相关软件处理获得体现组织化学成分的彩色编码，可以较体格检查发现更多的痛风石沉积部位，其敏感性可达87%，特异性达84%，为非侵入性诊断痛风带来了希望[14]。但应该认识到DECT尚有不少局限性，如其与物理方法测量结果有不少出入，且仅能检测出“密度较高”的痛风石(痛风石中尿酸含量至少在15%～20%)，当尿酸含量低于此水平时，无论痛风石大小，DECT都无法检测到[16- 17]。

长期口服药物降尿酸治疗使血清尿酸水平达标仍是痛风石治疗的关键。2012年美国风湿病学会(american college of rheumatology，ACR)指南[18]指出痛风石是降尿酸治疗的明确指证。降尿酸目标对于一般患者为<6 mg/dL(360 μmol/L)，但痛风石患者应该控制更低，应<5 mg/dL(300 μmol/L)。随着新药的出现，尿酸水平甚至可降至2 mg/dL(120 μmol/L)左右，不仅可加快痛风石溶解，而且可能是安全的[19]。 4.1 药物治疗

首选黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇或非布司他)作为一线降尿酸治疗药物，其次为促尿酸排泄药物(如苯溴马隆)。对于慢性痛风患者上述药物治疗后尿酸水平依然不达标或病情反复活动者，可试用新药pegloticase[18,20]。Pegloticase是一种尿酸特异性酶，它是聚乙二醇化产品，由重组修饰的哺乳动物尿酸盐氧化酶(uricase)组成，可催化尿酸转变为可溶性的尿囊素，从而达到降尿酸效果。推荐剂量为8 mg 静脉注射，每2周1次。该药可明显降低血尿酸水平，在减少痛风石数目方面优于传统药物[20]。此外，还可减少痛风急性发作率，提高患者远期生活质量。其主要不良反应是用药早期(1～3月)痛风急性发作率可能会增加，但持续用药4～

6月后发作率会明显下降；静脉输液反应发生率为26%，Pegloticase治疗后尿酸无下降可能是导致静脉输液反应的强烈预示因素，此不良反应多发生在尿酸水平<6 mg/dL的痛风患者，因此建议尿酸水平低于6 mg/dL且对Pegloticase治疗无反应的患者停用pegloticase。

急性期抗炎治疗对于痛风石患者同样重要。推荐低剂量秋水仙碱或NSAIDs作为一线抗炎药物，并建议痛风石患者服药时间延长至血尿酸水平达标后至少6个月，若痛风石持续存在，服药时间更久。若存在使用秋水仙碱或NSAIDs的禁忌或不耐受，可谨慎使用IL- 1抑制剂(如阿那白滞素、卡那单抗)，但目前有关该药物的随机对照试验研究不多，其获益比目前尚不清楚[18]。 4.2 手术治疗

传统单纯痛风石切除治疗，术后并发症多，往往有切除部位皮肤愈合不良、坏死，部分患者术后结局较术前更差等[21]。新术式的出现明显减少了上述并发症，如利用软组织清除器(soft-tissue shaver)进行痛风石微创治疗，与传统术式对比，该术式有皮肤切口小(仅约5 mm)，保证了皮肤完整性；术中出血少；手术时间短(平均切除1块痛风石约15 min)；术后住院日短等优点[21]。而采用痛风石切除联合关节固定术的效果也优于单纯痛风石切除术。但有关手术时机选择方面尚存在争议，有学者推荐应尽早行手术治疗，尤其在出现关节损害或皮肤破溃之前[21]。目前对于痛风石合并皮肤溃疡、感染，出现功能障碍(不能穿鞋或手套、行走困难等)，严重关节损害，疼痛，产生压迫症状，窦道形成，以及防止骨和软组织进一步损害、减少皮肤坏死风险、改善美观和降低体内尿酸总水平等可考虑手术切除痛风石[10,21]。 4.3 其他

唑来膦酸曾用来治疗痛风石骨质破坏，但由于效果不明显，不推荐常规使用[22]。此外，重视对痛风患者的健康教育、低嘌呤饮食、控制体质量、规律锻炼、戒烟及

严格限酒(尤其是啤酒)等是治疗的基础和前提。

痛风石是慢性期痛风的特征性表现，中性粒细胞胞状陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)可能参与了痛风石形成，且在痛风石炎性反应中发挥了重要作用，可能是部分痛风石患者长期无急性炎性反应发作的原因，未来可能成为药物治疗的靶点。超声、CT尤其是双能CT(DECT)的运用，提升了痛风石诊断的水平，但穿刺活检仍是诊断的金标准。痛风石患者常合并关节功能障碍，影响患者的心身健康。长期降尿酸治疗使血尿酸水平达标，是痛风石治疗和改善预后的关键，新药非布司他、Pegloticase增加了临床医生的选择，但对于痛风石患者尿酸控制的最佳目标和手术时机，仍有待进一步研究。

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