科技论坛 ・１５・ 浅谈制药企业工艺设备清洁验证 周锐’ 于绍东 （１、哈尔滨怡康药业有限公司，黑龙江哈尔滨１５００６０ ２、哈尔滨珍宝制药有限公司，黑龙江哈尔滨１５００６０） 摘要：人体也是一部机器，只不过是一套相对目前科学技术而言更先进、更科学、更精密、配置更合理、更经久耐用的机器而已。这 部机器在经过长时间运行以后也会出现这样或那样的问题。在出现问题以后，如果是小的问题通常的做法是吃药。药品自其诞生之日起 就是一种为了某种需求而产生的。制药企业也是为了迎合某一种需求而生产的。在生产过程中，由于药品的国际规范比食品更为严格，所 以必须在每一次生产或每一次更换药品后进行生产设备的清洁。 关键词：制药；药品；企业；工艺；设备；清洁验证；清洁方法 每个＾生了病都会去吃药，可是你知道吗，如果制药企业在制造过程 中没有对制药工艺设备进行彻底清洁的话，病人吃了不卫生的药品不但 ２．１通过风险 定待清洁产品：由于同—设备可能用于生产多个 治不了原有的病Ｉ可能翅篮 的疾 芮。因此，针刘逮．利叶青况国内外的法 产品，先冤 屋每个产品活 披分 陛贾等秸息。 设备清洁做出了十分严格的规定。在 睛 ２２选择清洁剂：根据清洁产品的ｆ生顷，选择有效的清洁剂。首先应考 况下一次清洁都不行，有的时候还要进行二次甚至多次清洁，并目要对清 虑，如果任何可能，不使用任何清洁剂能够达到清洁效果的尽可能不使用 洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。 清洁剂。 １国内外法规对设备清洁验证的要求 ３取样方法和检验方法的确定与验证 １．１《药品生产质量管理规范＞￣２ＯｌＯ版 —百四十三条和第八十四条 取样方法 中非常关键，因为它直接影响 分别对设备清洁验证及清洁方法做了如下规定：１．１．１根据睛况综合选择 验证结果的可信度。 有效的清洁方法。①清洁方法 ｛马金证。为杜绝污染和交叉污染，对制药 ３．１取样方法的确认与验证：取样方法可分为棉签擦拭法和淋洗水取 工艺设备 蕴彳亍的清洁的方法必须进行验证，以科学数据证明该种清洁 样法。 方法与其他较为先进的清洁方法对比具有相对较好的有效性。②综合使 ３．２检验方法的确认与验证：对检验方法的专属性、灵敏度、线性和范 用各种清洁方法。某些不负责任的制药企业对任何—种设备都只采用一 围、精密度、定量限、准确度、残留物的回收率等进行验证。从而保证分析结 种相同的清洁方法敷衍了事。在实际清洁工作中必须根据工艺设备的不 果的真实可靠陛。 同部位选用不同的清洁方法，甚至根据不同的设备使时情况也要采取不 ４起草设备清洁规程草案 同的清洁方法。还要根据残留物质检验方法、残留物质的ｆ生贡限度、取样 设备清洁验证的目的是验证清洁方法和程序的有效｝生和重现陛，设 选泽不同的清洁方法。③严格按操作据凰青洁。任何制药 备清洁验证实施 完整的清洁规程。设备清洁规程规定： 企业或者任阿专业的清洁公司都必须遵照详细 ４１清洁目的、所使用的清洁工具和清洁剂，清洁剂的种类、成分、浓 工艺设备进行清洁。１．１２ 度、数量和配制方法。 国家有 部门必勿删明令各带Ｊ药企业制订出针对不同工艺设备、￣ｔ－ｘ￣ ４２清洁实施条件：更换品种时；连续生产最长时间；生产结束开始清 不同工艺流程、针对不同制药机械的企业内部的详细的清洁操作规程，并 洁的最长时间。 报匕级主管部门审批后予以严格执行。任何制药企业的清洁操作规程都 ４３清洁开始前对设备 要的拆卸流程及程度，清洁完成后的装配要 必须规定不同部位 斤使用的清洁工具、清洁设备、清洁剂及其制比、清洁 求。 力祛等。还要规定每次清洁的次数，各次清洁所使用的不同的清洁方法与 ４４设备的清洁、消毒剂灭菌，清洁为手工清洁还是自动清洁等。 清洁剂。还必须规定清洁时间，如清洁剂灭菌时间、清洁剂停留在器物上 ４５已清洁设备的干燥｜方法，干燥后的僻甬 条件，以及设备清洁有效 的时间、以无菌水清洁清洁剂的时间等等。 期。 ｌ２美国ＦＤＡ ｃＧＭＰ ２１１．６７对设备清洁方法做了如下规定：１２１建 ５清洁验证的实施关键因素 ５．１取棒 的选择和取样方法。５．１．１采用风险洋估的方式根据设备材 立书面标准操作规程 ０ ，其中必须详细规定设备各部件的清洁过程与 标准。１２２必须ｌ拉书面的清洁方法验田百则。１．２．３清洁方法验田置则应 质、是否专用及清洁的难易程度选择取样点。５．１２根据设备的材贡及设备 规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准 标准）、再 取样点的不同，选择棉签擦拭法或淋洗水取样法。 验证的时间。１．２４对各生产系统或各设备部件进行清洁验证之前，应制定 ５２清洁 隹 ｆ 泣目前制药企 普遍接受的残留 筐基于 专—特定的书面验证计戈４，其中应规定取样规程，分析方法泡括分析朗去 以下原则：５．２１以目视为依据的限度标准：目测要求干燥后不得有可见的 的灵敏囱。１．２．５按ｂ搠 Ｅ讨戈憷 验证工作，记录验证结果。１．２．６做出 残留物。５．２２微生物残留可接受限度标准：可参帮蘑常微生物限度—胡妫 最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洁方法是否有 菌落 簇数。５．２３化岸减留司－般限度标准。从计 黻留可接受限度 效。 枥难中选择塌－严格的标准作为清洁验证冶 际准。 １３欧盟事法规（第４卷），欧盟＾与兽药药品生产质量管理规范附录 ６清洁验证的维护 １５确认和验证，对设备清洁和清洁方法进行如下规定：１．３．１为确认清洁规 日常监控：湔胡佥证报告完成之后， 可正式投入使用，清 程自 力，应进ｆ亍清洁验证。应根路所涉及的物料，合理的确认产品残留、 洁方法即进入了监控与再验证阶段。 清洁剂和生物污染的标准。这个限度标准应是可以达到的，能够证实的。 结束语 １．３２应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留物和污染物。 制药企业工艺设备已经通过验证的，如果清洁的规程出现了变动或 １．３３通常只有接触产品设备内表面的清洁规程需要验证，某些场合下，还 者提 品的产品处方出现了改变，或 制药企业推出了新产品。在这些 应考虑从不直接接触产品的部分进行验证。应验证设备使用与清洁的间 复杂白勺Ｊｌ肖况下，就要由制药企业的专 Ｉ 验证人员对Ｅ匕更改的 兄和已验 隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确认清洁的间隔时间 证的各项指标藉以判定有没有二次验证的必要。但是，如果清洁程序作出 和清洁方法。１３．４对于相似产品和相ｆ 而言，可从相似产品及工艺 重要调整或者是清洁过程中使用的清洁剂更换了的情况下，是必须进行 中，选择— 陛产品和工艺ｊ 亍｛箭 险证。可采用“最差条件”的 二次验证的。二次验证主要是针对生产的药品『 贡，如果新Ｅ马的药品比 方法进行单独的验证实验，在验证中应考虑关键因素。１．３５为证明方法是 原ｌ先生产的药品有贾高的清沽要求的话，那么也 员进行＝次验证。 经过验证的，通常应在３个连续批Ｅ使用该清洁规程，并验证合格。１３．６ 毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外 无害物质来漠拟。
