醛固酮拮抗剂螺内酯在慢性心力衰竭医治中的作用机制和应用进展
最近几年来对慢性（）机制的研究慢慢深切，的发生、进展是一个超级复杂的进程，有多种因素参与。最近几年大量的研究显示，在心衰的发生、进展进程中，神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要因素。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAs）是心衰医治的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯（又称安体舒通，spironolactone,aldactone）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物，本文就醛固酮对心衰的阻碍，及螺内酯医治心衰的作用机制和应用现状给予简介。
1．醛固酮的合成、代谢和生理功能：醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成份泌；另一个是在心血管系立存在的醛固酮形成系统。近来觉察，心血管局部有肾素mRNA在表达，并非受全身RAAs在阻碍，心血管系统散布的血管紧张素Ⅱ l型受体（AT1）与肾脏细胞中的并非属同一类型，别离为ATla和ATlb，在血管内皮细胞和滑腻肌细胞内找到CYP11B2基因，并觉察血管滑腻肌细胞内的醛固酮受体。
醛固酮与心肌细胞、血管滑腻肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管等细胞胞浆盐皮质激素受体（MR）结合，形成激素-受体复合物；后者通过核膜，与核中的DNA醛固酮反映基因结合，调剂特异性mRNA转录，最后合大成多种醛固酮诱导蛋白、包括肾小管腔膜的Na+通道白、细胞膜Na+泵，线粒体的ATP酶等，而阻碍心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调剂水电解质和血容量。
2．醛固酮对慢性心衰的病理生理机制：心衰时，由于RAAs活跃，使醛固酮合成和释放增加，正常人在镊钠量正常的情形下，一天分泌醛固酮的量是100～175μg（277~485nmoI/d）而心衰时醛固酮可高达400~500μg（1 100~1 400nmoI/d）。醛固酮增加在短时刻内可增加心排量，起到代偿作用；可是长期醛固酮增加却引发水钠潴留，电解质紊乱、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，致使心衰进行性加重。
醛固酮通过远小曲注管和集合管上皮细胞的钠泵，增进Na+重吸收，而致使Cl-和水的重吸收增加，
引发水钠潴留，并增进K+的排出。醛固酮增加镁的排泄，地引发癌。并与排钾，排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾，低镁。低镁、低钾增加心衰患者室性和的危险。
心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞具有高亲和力MR，醛固酮与之结合增进心脏细胞的I型和Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多，对心肌末节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生阻碍，心肌间质和部份血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化，造故意室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，滑腻肌纤维增生。使心脏舒张和收缩功能进行性恶化、大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引发心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。
心肌细胞摄取儿茶酚胺可专门快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。研究觉察，醛固酮阻碍压力感受器介导的心率调剂进程，使压力反射性心动过缓的反映减弱，因此推测醛固酮有降低副交感神经是作用。副交感神经活性下降是心原性猝死的危险因子。
3. 心衰医治进程中的醛固酮逃逸现象：在心衰时，由于血管紧张素Ⅱ水平增高，刺激醛固酮合成份泌增多；短时间利用ACEI医治心衰时醛固酮下降，但长期应用ACEI时，常显现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平不能维持稳固持续的降低。这种现象不能用糜酶旁路来讲明。研究觉察，虽然联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗剂也不能完全长期抑制醛固酮的产生。低钠和高钾也是要紧刺激醛固酮分泌的缘故，在没有血管紧张素原的实验小鼠很少或几乎没有血管紧张素Ⅱ，在摄入低钠和高胛饮食也能促使醛固酮的水平升高。另外，促肾上皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、心钠素、儿茶酚安胺、血浆高密度脂蛋白降低也能促使醛固酮分泌。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定了心衰现代医治方案中醛固酮受体拮抗剂具有不可替代的作用。
4. 螺内酯的实验研究：螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，它可与醛固酮竞争结合MR，阻止醛固酮-受体复合物的形成，Brilla等用醛固酮分泌大量增加的单肾切除鼠模型进行实验，结果觉察心肌严峻纤维化，而给予20mg.kg-1.d-1的螺内酯医治8周后，心脏、血管胶原和间质胶原量都有所减少，心肌纤维化被操纵。另外，大量的实验研究都得出相同的结论。
5．螺内酯医治心衰的临床研究：RALES研究是第一个大型、随机、双盲、安慰剂对照，以评判小剂量螺内酯在重度心衰医治中对死亡率和住院率阻碍的研究。有19个国家195个医疗中心参加，共入选1 663例患者，心功能NYHAⅢ级为70.5%，IV级为29%。95%的患者已用ACEI，所有患者（100%）用襻利尿剂，73%的患者用了地高辛，大约11%的患者采用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁，平均左室射血分数为25%，所致心衰占55%。血肌酐>2.5mg/d（221μmoI/L），血钾>5mmoI/L者不参加实实验。入选患者随机分为两组，螺酯组822例，平均剂量26mg/d；安慰剂组841例。两组患者病情和用药情形相同，第一终点为所有缘故的死亡率，复合终点包括：心原性死亡率，住院率及NYHA心功能分级转变。由于螺内酯组病人情形明显优于安慰剂组，而提前终止实验。平均随访24个月，总死亡率下降30%，心原性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。故意义的是亚组分析结果显示，年龄、性别、左室射血分数、不同原发病的心衰均没有阻碍螺内酯的疗效。在没有利用地高辛或ACEI医治的患者，螺内酯显现有利的趋势，但不同没有统计学意义。没有利用β受体阻滞剂的患者，螺内酯医治能够获益；而同时利用β受体阻滞剂和螺内酯医治者，获益更大。
Zannad等报导，法国RALES研究261例患者检测了反映心肌纤维化的血清标志物促胶原肽Ⅲ（PⅢNP），当基线大于3.85μg/L时，心衰的死亡相关危险（relative risk，RR）为2.36，95%可信区间（CI）为1.34～4.18。6个月后，在螺内酯组P ⅢNP下降，但安慰剂组没有转变。此刻，螺内酯组的死亡RR为0.44，95% CI为0.26～0.75；对照组的死亡RR为1.11，95% CI 为0.66～1.88。实验组死亡率下降56%。而在标志物血浓度低于平均数的实验组RR为0.85，95% CI为0.55～1.33。提示螺内酯可能主若是通过改善心肌纤维化而降低心衰的死亡率。
有学者对心衰的患者用螺内酯和安慰剂对照研究，觉察螺内酯能改善心衰患者的血管内皮功能，增加内皮一氧化氮的合成。
为了研究螺内酯心衰的最正确剂量，还做了进一步的研究，将214例常规医治心衰的患者随机分成5组，别离给予安慰剂和螺内酯12.五、2五、50、75 mg/d医治12周，并检测患者的血钾，肌酐，尿素氮，并观看病情转变；结果，螺内酯12.5mg/d和安慰剂均不能明显改善病情，螺内酯25mg/d能够使心衰患者的病死率和猝死率明显下降而不良反映发生率最小，天天螺内酯50 mg和75 mg两组的各类不良
反映如和氮质血症的发生率大大增加。
心衰患者醛固酮水平较高时利用螺内酯可明显获益。在日常医治中，由于费用和实际操作问题，难以普及测定醛固酮水平。研究显示，通过检测尿Na+和尿K+浓度比值可反映血清醛固酮水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作为利用内酯医治心衰的指示。
6． 螺内酯医治心衰面临的问题与展望：在RALES研究中觉察，螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10%，而安慰剂组仅为1%，不同具有显著性（P<0.001），血肌酐大于2.5mg、血钾大于5.0mmoI/L时不宜利用螺内酯。在血清肌酐大于1.6mg/dl、血钾浓度大于4.2mmol/L或利用大剂量ACEI 或利用非甾体类止痛药的患者，利用螺内酯有可能发生严峻高钾血症和肾功能恶化，应紧密监测血钾和肾功能情形，并及时处置和调整医治方案。另外，利用螺内酯有发生不良反映的报导。
螺内酯由于阻断醛固酮的负反馈，可激活RAAs，因此，螺内酯应与ACEI联合应用。小剂量螺内酯的良好效应也需要与ACEI联合应用才能得以发挥出来。关于适合利用β受体阻滞剂的心衰者，是在利用β受体滞剂前、仍是在利用后加用螺内酯尚不明确。
RALES研究病例均为心功能NYHAⅢ级和Ⅳ级的严峻心衰患者，目前不清楚螺内酯对轻度心功能不全患者的疗效。虽然在理论上，推测螺内酯通过改善心血管系统的纤维化和重塑，对轻度心功能不全患者应有裨益，但需大样本循证医学研究来证明。
RALES研究亚组分析中觉察，在没有利用地高辛的患者中利用螺内酯虽然获益，但没有显著不同。因此，需要进一步明确螺内酯是不是必然
