・１２６・ 中国现代医药杂志２０１１年１０月第１３卷第１０期ＭＭＪＣ，Ｏｃｔ ２０１１，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ．１０ ｍｉＲＮＡ与消化系统非恶性疾病关系的研究进展 唐霞李国庆 ｍｉｃｒｏＲＮＡ是近年来在多种真核细胞及病毒中发现的一 全互补，会导致靶ｍＲＮＡ降解，这个过程多见于植物。每个 类来源于内源性染色体上的非编码单链ＲＮＡ，在进化上具有 高度的保守性，能够通过与靶ｍＲＮＡ特异性的碱基互补配 对，引起靶ｍＲＮＡ降解或者抑制其翻译，从而对基因进行转 录后的表达，在体内发挥重要的生物学功能 目前对 ｍｉＲＮＡ的研究主要集中在消化道恶性肿瘤，在各种消化道非 恶性疾病的研究甚少，现就ｍｉＲＮＡ与消化道非恶性疾病的关 系作一综述。 １ ｍｉＲＮＡ的结构特点、功能及作用机制 ｍｉＲＮＡ是一类广泛存在于真核生物长度为２１～２５ｎｔ的单 链非蛋白编码小ＲＮＡ分子。１９９３年Ｌｅｅ等在线虫中发现了 ｌｉｎ一４，并通过定点突变发现ｌｉｎ一４不编码蛋白，而是编码一种 小分子ＲＮＡ，其与靶基因１ｉｎ一１４的ｍＲＮＡ的３＂－ＵＴＲ特定区 域结合来抑制ｌｉｎ一１４的翻译【】１，从此揭开了人们对此类体内 广泛存在的基因方式研究的序幕，到目前为止在哺乳动 物体内发现了５００多种ｍｉＲＮＡＥ２１。虽然ｍｉＲＮＡ仅占生物体内 总蛋白编码基因数量的ｌ％～５％，但能人类基因组中 １０％～３Ｏ％的基因．３ｌ４１。ｍｉＲＮＡ由不同的染色体位点转录而成． 定位于的非编码ＲＮＡ或者蛋白编码基因的内显子 ｍｉＲＮＡ生物合成和成熟过程如下：首先ｍｉＲＮＡ基因由ＲＮＡ 聚合酶Ⅱ介导，转录成初期ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ），其含有帽 子结构和ｐｏｌｙ Ａ尾。ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡｓ在核内由Ｒｎａｓｅ１１Ｉ家族成员 Ｄｒｏｓｈａ对其加工成前体ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ），其长为７０ｎｔ， 有茎环结构，与双链ＲＮＡ结合蛋白ＤＧＣＲ８结合。Ｐｒｅ—ｍｉＲ— ＮＡ由ｅｘｐｏｒｔｉｎ２５转运到胞质，再由另一种ＲＮＡａｓｅⅢ，Ｄｉｃｅｒ 对其加工 。随后，ｍｉＲＮＡ双体经过解旋酶的作用解旋，产生 成熟ｍｉＲＮＡ单体。成熟ｍｉＲＮＡ的大小差异与ｐｒｅ～ｍｉＲＮＡ结 构上的凸起或不匹配程度有关。其中一条结合到ＲＮＡ诱导的 基因沉默复合物（ＲＮＡ—ｉｎｃｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐ ｌｅｘ，ＲＩＳＣ）中，形 成非对称ＲＩＳＣ复合物（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ＲＩＳＣ ａｓｓｅｍｂｌｙ） 在这个复 合物中，一条链保留作为成熟的ｍｉＲＮＡ，而另一条链降解。此 时，这个复合物可以其靶基因 。ｍｉＲＮＡ中靠近５ 端的 】～７个核苷酸种子区是靶基因结合的区域，当ｍｉＲＮＡ与ｍＲ— ＮＡ不完全互补时，ｍｉＲＮＡ结合到ｍＲＮＡ的３ 端非翻译区抑 制其翻译，这个过程多见于动物体内。当ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ完 ▲基金项目：国家自然科学基金项目（编号：８１０７１９６５） 作者单位：４２１００１湖南衡阳．南华大学附属第二医院 通讯作者：李国庆 ｍｉＲＮＡ可以有多个靶基因，多个ｍｉＲＮＡ也可调节同一个基 因。随着对ｍｉＲＮＡ研究的不断深入．运用实时ＰＣＲ、Ｎｏｒｔｈｅｍ ｂｌｏｔｔｉｎｇ、基因芯片检测、ＲＮＡ干扰和点突变等方法研究ｍｉＲ． ＮＡ在各种疾病中的作用，进一步了解ｍｉＲＮＡ与各种疾病的 关系。 ２ ｍｉＲＮＡ与消化系统非恶性疾病的关系 ２．１ ｍｉＲＮＡ与食管Ｂａｒｒｅｔｔ食管（ＢＥ 瘤变是公认的食管腺癌 （ＥＡ）的癌前病变。研究发现，ｍｉＲ一１９６ａ可能是在Ｂａ￣ｅａ上皮 化生、不典型增生及进展期ＥＡ演变顺序中的一种可能的标 记。应用ｌ１例患者的石蜡切片，评估ｍｉＲＮＡｓ在ＢＥ向低级 别瘤变、高级别瘤变和ＥＡ进展中的作用。ＥＡ、ＢＥ和瘤变组 织中ｍｉＲ一１９６ａ较正常鳞状上皮黏膜均增高，高级别瘤变较 ＢＥ和低级别瘤变患者均增高，因而提出ｍｉＲ一１９６ａ可能是 ＢＥ病程进展中可能的标记，并证实了它在促进生长和抗凋亡 中的作用，进一步研究证实ＫＲＴＳ、ＳＰＲＲＺＣ和Ｓ１００Ａｇ是其靶 基因【制。 ２．２ ｍｉＲＮＡ与胃Ｌｉｕ Ｚ等首次研究发现幽门螺杆菌感染的 胃上皮细胞和胃黏膜组织能通过依赖ＮＦ—ＫＢ的方式上调 ｍｉＲ一１４６ａ的表达，并发现ｍｉＲ一１４６ａ能下调其靶基因ＩＲＡＫｌ 和ＩＲＡＫ６的表达。而且ｍｉＲ一１４６ａ能通过降低ＮＦ—ＫＢ活性减 弱幽门螺杆菌刺激引起的（ＩＬ）一８、（ＧＲＯ）一Ｏｔ、（ＭＩＰ）一３ａ表达。表 明幽门螺杆菌感染后上调ｍｉＲ一１４６ａ的表达，能通过负反馈 调节靶基因ＩＲＡＫ１和ＩＲＡＫ６的表达．来调节炎症作用同。另 外Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ Ｋ通过比较幽门螺杆菌感染的胃黏膜与正常 阴性对照组的胃黏膜 发现５５个差异表达中有３０个降低的， 只有ｈｓａ—ｍｉＲＮＡ一２２３高表达吲。Ｓａｉｔｏ Ｙ等的研究发现，被幽 门螺杆菌长期感染的雄性小鼠Ｃ５７ＢＬ／６的胃排空加速了，组 织学检查显示幽门螺杆菌感染的小鼠的胃肌肉层明显增厚， 通过ｍｉＲＮＡ表达谱分析发现胃肌肉特有的ｍｉＲ一１和ｍｉＲ一 １３３明显下调。然而其靶基因组蛋白一４及血浆感应因子却升 高。在体外实验中将小鼠细胞Ｃ２Ｃ１２与幽门螺杆菌共同培养 后，检测亦发现ｍｉＲ一１和ｍｉＲ一１３３明显下调，而细胞却明显 增生。这些改变可能会引起胃排空的功能失调和胃肌肉层的 异常增生。这些发现为包括功能性消化不良在内的胃动力性 失调分子机制的研究奠定一定的基础 。 ２．３ ｍｉＲＮＡ与肠 ＱｉＱｉ Ｚｈｏｕ等通过对１９例以腹泻为主的 ＩＢＳ患者与１０例正常对照组（服用甘露醇后出现腹泻）的研 究，发现１９例ＩＢＳ患者中有８例肠黏膜渗透性增高，相比较 肠黏膜渗透性正常的ＩＢＳ患者及正常对照组其谷氨酰氨合成 酶明显降低。亦发现ｍｉＲ一２９ａ在肠黏膜渗透性增高的ＩＢＳ患 中国现代医药杂志２０１１年ｌ０月第１３卷第１Ｏ期ＭＭＪＣ，Ｏｃｔ ２０１１，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ．１０ ・１２７・ 者的小肠、结肠组织中和血浆中高表达。ｍｉＲ一２９ａ通过与谷氨 能诱导Ｂ７一Ｈ１在培养的胆管细胞中的表达，而且Ｂ７一Ｈ１的 酰氨合成酶的３＂－ＵＴＲ特定区域结合来增高肠黏膜渗透性。 表达在被隐孢子虫感染的上皮细胞中成功验证。细胞被隐孢 这些研究结果表明谷氨酰氨合成酶能调节肠黏膜渗透性。而 子虫感染后ｍｉＲ一５１３的表达下调。ｍｉＲ一５１３是通过与Ｂ７一Ｈ１ ｍｉＲ一２９ａ能调节谷氨酰氨合成酶和肠黏膜渗透性，推测出 的３ 端非翻译区结合来解除其翻译抑制的。通过转染ｍｉＲ一 ｍｉＲ一２９ａ影响肠黏膜渗透性可能是通过调节谷氨酰氨合成 ５１３的前体来抑制被隐孢子虫感染后诱导的Ｂ７一Ｈ１蛋白的 酶。因此通过对ｍｉＲ一２９ａ信号通路靶基因的研究可能会对治 表达能够提高ｍｉＲ一５１３的表达。而且已经验证在被隐孢子虫 疗ＩＢＳ的新方法提供一定的依据口０１。Ｂａｚｅｔｔ Ｍ等通过比较囊胞 感染的胆道细胞中激活的人类Ｔ细胞的凋亡是被加速的。 性纤维症肠病的小鼠，即ＣＦｒＲ（肠黏膜电导调整器）缺乏的 Ｂ７一Ｈ１中和抗体和转染ｍｉＲ一５１３的前体能部分阻止被激活 小鼠ＢＡＬＢｃ／ＪＣｆｔｒ（ｔｍｌＵＮＣ１的肠组织与同窝出生的野生型小 的Ｔ细胞凋亡。这些研究表明ｍｉＲ一５１３在调节被隐孢子虫感 鼠的肠道组织．发现有２４个ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ高表达．且被ＲＴ— 染的上皮细胞中Ｂ７一Ｈ１的表达中起重要作用【１５１。 ＰＣＲ所验证。原有报道ＢＡＬＢ￣Ｃ５７Ｂ ＪＦ２囊胞性纤维症小 ２．６ ｍｉＲＮＡ与脾脏脾脏巨噬细胞吞噬破坏血细胞增多一 鼠的肠道有一系列基因低表达。与所验证的通过靶基因软件 直被认为门静脉高压症（ＰＨ）脾功能亢进发病的重要环节。研 预测的２４ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ靶基因的表达比较．发现７５９个基因中 究通过基因芯片技术筛选出ＰＨ脾亢脾脏（４例）和正常脾脏 有１５５个重叠，高于原来所猜想的１００个基因。通路的分析鉴 （４例）巨噬细胞中的差异表达ｍｉｃｒｏＲＮＡ，４张芯片分别检测 定了这些普遍的基因在这些磷酸酶和张力蛋白、蛋白激酶Ａ、 到１５１、９８、１０８、８９个表达存在差异的ｍｉｃｒｏＲＮＡ，在４张芯片 磷酸肌醇一３激酶／ＡＫＴ信号通路中的功能，并通过实时ＰＣＲ 均出现差异表达共有４条，表达上调和下调的各２调．其中３ 验证这些通路的基因在ＢＡＬＢ囊胞性纤维症小鼠肠组织中呈 条未知．仅有ｈａｓ—ｍｉＲ一６１５在ｍｉＲＮＡｂａｓｅ中登录。通过生物 低表达。因此推测ｍｉｃｒｏＲＮＡ的表达能影响新陈代谢的异常 信息学分析发现ｈａｓ—ｍｉＲ一６１５的靶ｍＲＮＡ共有ｌＯ条。 和组织内环境成分的平衡【“］。 且发现其中ｈａｓ—ｍｉＲ一６１５配体依赖的转录辅助因子 ２．４ ｍｉＲＮＡ与肝Ｋａｎｄａ Ｔ等研究发现，通过分析胆道结扎 ＬＣｏＲ和肠道内富含的Ｋｒｕｐｐｅｌ样因子１３ＫＬＦ１３基因与免疫 模型老鼠的微小ＲＮＡ表达谱来研究梗阻性黄疽患者的微小 细胞的活化密切相关，因此推测ｈａｓ—ｍｉＲ一６１５可能与巨噬细 ＲＮＡ表达谱，并用ＲＴ—ＰＣＲ验证了胆道结扎老鼠肝内的微小 胞的活化以及ＰＨ脾亢发生密切相关＿ｌ６１。另有研究发现ｍｉＲ一 ＲＮＡ的表达，结果发现１ｅｔ一７ａ，ｌｅｔ一７ｄ，ｌｅｔ一７ｆ，ｌｅｔ一７ｇ，ｍｉＲ一２１， ６１５—３ｐ在ＰＨ脾亢脾脏的巨噬细胞中高表达，而且能提高脾 ｍｉＲ一１２５ａ一５ｐ，ｍｉＲ－１２５ｂ－５ｐ，ｍｉＲ－１９４，ｍｉＲ－１９９ａ－３ｐ，ｍｉＲ－ 巨噬细胞的噬菌作用。通过生物信息学分析表明配体依赖的 １９９ａ一５ｐ，ｍｉＲ一２１４，ｍｉＲ一２２１和ｍｉＲ－－４８６呈高表达，进一步通 转录辅助因子ＬＣｏＲ可能为ｍｉＲ一６１５—３ｐ的一个与脾巨噬细 过激光显微解剖发现在胆道结扎老鼠的肝内胆道中ｍｉＲ～ 胞的噬菌作用相关的靶基因．而且通过双重荧光素酶检验分 １９９ａ一５ｐ尤其高表达。而且，被ＩＬ６处理过的正常的肝内胆道 析和Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ方法在人单核细胞和正常／ＰＨ脾功能亢进 上皮细胞株的细胞持续增生亦与ｍｉＲ一１９９ａ一５ｐ的高表达相 双巨噬细胞中验证。研究结果表明ｍｉＲ一６１５—３ｐ能抑制ＬＣｏＲ 一致。通过对ｍｉｃｒｏＲＮＡ动态分析．认为ｍｉＲ一１９９ａ一５ｐ可能与 的表达，ＬＣｏＲ是过氧化物酶体增殖体激活受体一＾ｙＰＰＡＲ 的 正常的肝内胆道上皮细胞的增生有关，为ｍｉｃｒｏＲＮＡ在梗阻 一个抑制子，能促进脾巨噬细胞的噬菌作用。总之。高表达的 性黄疸病理生理过程中作用的进一步研究奠定一定的基础 ｍｉＲ一６１５—３ｐ能抑制被激活的脾巨噬细胞中ＬＣｏＲ的表达，低 旧。报道在肝细胞中有一系列ｍｉＲＮＡｓ减少能导致在ＦＡＳ／ ＬＣｏＲ水平能去抑制ＰＰＡＲ＇ｙ的表达，最后高表达的ＰＰＡＲ３＇能 ＣＤ９５受体诱导的细胞凋亡，在ＦＡＳ诱导肝衰竭的肝内有１１ 增强脾巨噬细胞的噬菌作用。这为脾功能亢进和其他巨噬细 个ｍｉＲＮＡｓ表达上调。还有异位表达的ｍｉＲ一２２１。其上调能够 胞相关疾病的研究提供一定的帮助【 。 保护肝细胞和肝癌细胞免受凋亡。在体内实验中被腺病毒群 ２．７ ｍｉＲＮＡ与胰腺研究发现，通过验证正常小鼠１３种组 型８所诱导ｍｉＲ一２２１的过表达延迟ＦＡＳ诱导的肝衰竭。另外 织（胰腺、肾脏、肝脏、大脑等）中的ｍｉＲ一２１６ａ发现，ｍｉＲ一２１６ａ 也证明ｍｉＲ一２２１能调节细胞分子ｐ５３的表达．ｐ５３是一个促 的表达在胰腺中最高，比表达第二高的肾脏组织高出１２８倍。 进细胞凋亡的调节子．亦是一个公认的ＢＣ１２蛋白家族的成 实验研究两组小鼠，一组通过腹腔内注射左旋精氨酸诱导胰 员。因此推测ｍｉＲ一２２１是一个ＦＡＳ诱导细胞凋亡的转录后调 腺的损伤，然后分别抽取５个时间点的血液并验证，发现在处 节子，也许能作为肝炎和肝功能衰竭的一个治疗靶标『ｌ３１。 理２４ｈ后脂肪酶和淀粉酶明显升高．而ｍｉｒ一２１６ａ在２４ｈ明显 ２．５ ｍｉ础 与胆道ＣＩＳ蛋白和ＳＯＣＳ蛋白的表达在宿主细 升高并持续到４８ｈ。另一组通过穿刺盲肠致使小鼠出现非致 胞对病原微生物的感染的应答中起重要作用。近来研究发现 命的脓毒血症，在手术后分别抽取４个时间点的血液。发现在 ｍｉＲ一９８和ｌｅｔ一７的下调能够诱导被隐孢子虫感染的人类胆 处理后２４ｈ后脂肪酶及淀粉酶明显升高．但ｍｉＲ一２１６ａ在４ 道上皮细胞ＣＩＳ的表达．亦能诱导ＳＯＣＳ４的表达 ｍｉＲ一９８和 个时间点却没有明显变化。研究首次表明临床上血浆ｍｉＲ一 １ｅｔ一７通过与ＳＯＣＳ４的３ 端非翻译区结合来抑制其翻译。转 ２１６ａ对诊断急性胰腺炎可能有更高的特异性嗍。 染ｍｉＲ一９８前体能抑制隐孢子虫感染引起的ＳＯＣＳ４上调．而 ３展望 且Ｓ０ＣＳ４在上皮细胞的表达对被隐孢子虫感染信号传感和 转录基因的激活起抑制作用。最终表明ｍｉＲＮＡ在隐胞子虫感 ｍｉＲＮＡ虽是转录后领域的新成员，却具有强大的基 染的上皮细胞中ＣＩＳ／ＳＯＣＳ表达的调节中起重要作用［ 。辅刺 因能力。随着对ｍｉＲＮＡ的不断探索和了解．对其在各种 激因子Ｂ７是微生物感染后上皮细胞的免疫应答的一个重要 消化系统良性疾病的发生、发展中的重要性倍受重视。但每个 因子。此外Ａｉ—Ｙｕ Ｇｏｎｇ等研究发现，原虫、寄生虫、隐孢子虫 病种中有哪些ｍｉＲＡＮ参与其中，各个ｍｉＲＮＡ作用的靶基因 ・１２８・ 宦 现 医药杂志２０１１年１０月第１３卷第１０期ＭＭＪＣ，Ｏｃｔ ２０１１，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ．１０ 是哪些，通过哪些具体的途径来与靶基因发生作用，这些问题 （２）：３６ｌ一３７０ 还有待进一步研究。寻找的ｍｉＲＮＡ及ｍｉＲＮＡ的靶基因 ９ Ｓａｉｔｏ Ｙ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ，Ｔｓｕｇａｗａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｉｒｃ ｅｍｐｔｙ— 是今后研究的重点，随着对这种特殊小分子的深入研究．一些 ｉｎｇ ｗｉｔｈ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ——ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ Ｈｅｌｉ． 以ｍｉＲＮＡ为靶点的新药物会不断出现，通过修正ｍｉＲＮＡ的 ｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１ １，１４０（１）： 异常来诊断和治疗相应的疾病会给整个生物医学带来深远的 １８９—１９８ 影响。 ｌ ＱｉＱｉ Ｚｈｏｕ，Ｗｉｌｅｙ Ｗ Ｓｏｕｂａ，Ｃａｒｌｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｖｅｍｅ Ｍｉ— ｃｍＲＮＡ一２９ａ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｖ ｉｎ Ｐａ． 参考文献 ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｕｔ，２０１０，５９（６）：７７５—７８４ Ｂａｚｅｔｔ Ｍ，Ｐａｕｎ Ａ，Ｈａｓｔｏｎ ＣＫ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏ— ｓｉｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１１．１０３（１）：３８—４３ Ｌｅｅ ＲＣ，Ｆｅｉｎｂａｕｍ ＲＬ，Ａｍｂｒｏｓ Ｖ．Ｔｈｅ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ ｈｅｔｅｒｏ～ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋａｎｄａ Ｔ，Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ Ｏ，Ｋａｗａｈｉｇａｓｈｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．１ｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｂ— ｇｅｎｅ ｌｉｎ－４ ｅｎｃｏｄｅｓ ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｃｏｒｎ—ｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｓｔｎｒｃｔｉｖｅ ｊａｕｎｄｉｃｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｇａｓ— ｔｏ ｌｉｎ－１４［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９３，７５（５）：８４３—８５４ ２ Ｂａｒｒｉｎｇｈａｕｓ ＫＧ，Ｚａｍｏｒｅ ＰＤ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａ ｃｈａｎｇｅ ｏｆ－ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０，５７（１０２－１０３）：１０１３－１０２３ Ｓｈａｒｎｌａ ＡＤ，Ｎａｒａｉｎ Ｎ，Ｈａｎｄｅｌ ＥＭ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２２１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＦＡＳ— ｂｅ￣０］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１１９（１ ６）：２２１７－２２２４ ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｕｌｍｉｎａｎｔ ｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５３（５）：１６５１—１６６１ Ｋｒｅｋ Ａ，Ｇｒｕｎ Ｄ，Ｐｏｙ ＭＮ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｔａｒｇｅｔ． Ｇｕｏｋｕ Ｈｕ，Ｒｕｉ Ｚｈｏｕ，Ｊｕｎ Ｌｉｕ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一９８ ａｎｄ ｌｅｔ一７ ｐｒｅ－ｄｉｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００５，３７（５）：４９５—５００ Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－４ ｉｎ Ｂｉｌ． ４ Ｌｅｗｉｓ ＢＰ，Ｂｕｒｇｅ ＣＢ，Ｂａｒｔｅｌ ＤＰ．Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｓｅｅｄ ｐａｉｉｒｎｇ，ｏｆｔｅｎ— ｉａｒｙ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ Ｉｎｆｅｃ— ｌｆａｎｋｅｄ ｂｙ ａｄｅｎｏｓｉｎｅｓ，ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｔｈａｔ ｔｈｏｕｓａｎｄｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｓ ｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２０１０，２０２（１）：１２５—１３５ ａｒｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｔａｒｇｅｔｓ ｆＪ１．Ｃｅｌｌ，２００５，１２０（１）：１５－２０ Ａｊ—Ｙｕ Ｇｏｎｇ，Ｒｕｉ Ｚｈｏｕ，Ｇｕｏｋｕ Ｈｕ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ ５ Ｌａｇｏｓ－Ｑｕｉｎｔａｎａ Ｍ，Ｒａｕｈｕｔ Ｒ，Ｌｅｎｄｅｃｋｅｌ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｂ７一Ｈｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｓ ｂｙ Ｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅｓ ｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１， ＭｉｃｒｏＲＮＡ一５１３．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ。２０１０．２０１（１）：１６０—１６９ ２９４（５５４３）：８５３－８５８ 张澍，李宗芳，张伟，等．ｍｉＲＣＵＲＹＴＭ ＬＡＮ Ａｒｒａｙ筛选门静脉高 ６ Ｄｉｐｅｎ Ｍ，Ｍａｒｕ，Ｒａｊｅｓｈ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１９６ａ Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ 压症脾脏巨噬细胞ｍｉＲＮＡ差异表达的应用研究．２０ｏ７中国外 Ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇ Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ Ｍｅｔａｐｌａｓｉａ－Ｄｙｓｐｌａｓｉａ—Ｉｎｖ— 科周暨第１６届亚洲外科年会论文摘要集．２００７：１００１ ａｓｉｖｅ Ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｉｎ Ｅｓｏｐｈａｇｕｓ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｉａｎｇ Ａ，Ｚｈａｎｇ Ｓ，Ｌｉ Ｚ，ｅｔ ａ１．ｍｉＲ－６１５—３ｐ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｐｈａｇｏｃｙｔ— Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００９，１７４（５）：ｌ９４Ｏ一１９４８ ｉｃ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｓｐｌｅｎｉｃ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ７ Ｌｉｕ Ｚ，Ｘｉａｏ Ｂ，Ｔａｎｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１４６ａ ｎｅｇａ— ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｉｎ ｃｉｒｈｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｏｒｔｌａ ｈｙｐｅｒｔｅｎ— ｔｉｖｅｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏ— ｓｉｏｎ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２０１ １，２３６（６）：６７２—６８０ ｉｒｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０１０，１２ Ｘｉａｎｇ－Ｙｕ Ｋｏｎｇ，Ｙｉ—Ｑｉ Ｄｕ，Ｌｅｉ Ｌｉ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｍｉＲ－２１６ａ ａｓ ａ （１ １）：８５４－８６３ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ Ｋ，Ｉｓｏｍｏｔｏ Ｈ．Ｉｎｏｕｅ Ｎ．ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｕｒｉ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｏｓａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１ １，１２８ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．２０１０．１６（３６）：４５９９—４６０４ （收稿：２０１１－０８—１７） 引言的内容 引言作为论文的开场白，应以简短的篇幅介绍论文的写作背景和目的，以及相关领域内前人所做的工作和研究的概况．说 明本研究与前人工作的关系，目前研究的热点、存在的问题及作者工作的意义，引出本文的主题给读者以引导。 引言也可点明本文的理论依据、实验基础和研究方法，简单阐述其研究内容；三言两言预示本研究的结果、意义和前景，但 不必展开讨论。
