第３４卷第４期 北京生物医学工程 Ｖｏ１．３４ Ｎｏ．４ ２０１５年８月 Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｕｇｕｓｔ ２０１５ 纳米银敷料治疗烧伤创面的疗效与安全研究进展 黄念林清 苏永华 摘要纳米银敷料作为一种新型抗菌材料近年来被广泛用于烧伤创面的治疗，其在促进烧伤创 面愈合方面有较好的效果，有着控制创面感染、缓解换药疼痛及减少换药次数等优点。本文对其促进烧 伤创面愈合的原理、疗效及安全性３个方面的研究进展进行综述，并对新型纳米银敷料的研制方向进行 了展望。 关键词纳米银敷料；烧伤创面；疗效；安全性 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—３２０８．２０１５．０４．２０． 中图分类号 Ｒ３１８．Ｏ１ 文献标志码 Ａ 文章编号 １００２－３２０８（２０１５）０４－０４２７－０５ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ ｆｏｒ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ＨＵＡＮＧ Ｎｉａｎ，ＬＩＮ Ｑｉｎｇ，Ｓｕ Ｙｏｎｇｈｕａ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ａ ｎｅｗ ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｉｔ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｈａｓ ａ ｇｏｏｄ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｗｏｕｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄｓ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｈａｓ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ￣ｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｃｈａｎｇｅ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｆｏｒ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｗｅ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇ；ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ；ｅｆｆｉｃａｃｙ；ｓａｆｅｔｙ 泛用于烧伤创面的治疗，其促进创面愈合的原理、疗 ０ 引言 效及安全性备受关注。 烧伤治疗始于创面，而又止于创面，其创面愈合 的迟早会对患者的病情恢复造成直接影响。烧伤患 １ 纳米银敷料促进烧伤创面愈合的原理 者感染率较高，轻者可延缓创面愈合过程，重者则可 １．１ 纳米银促进创面愈合的原理 引起侵袭性感染，甚至危及生命¨ 。然而，在治疗 银离子的杀菌机制不同于化学合成的抗菌剂， 过程中，因创面局部血管阻塞，全身抗生素应用难以 它是通过直接对病原体内蛋白质或ＤＮＡ的变性发 到达局部创面，单靠静脉用药控制细菌繁殖效果不 生作用。由于纳米银的原子排列顺序介于分子与固 理想。因此，创面的处理对于治疗烧伤来说显得尤 体之间，称为“介态”，故其表面积较传统银制剂大 为重要。 幅度提高，可以充分与皮肤及创面渗出液相接触，提 纳米银敷料作为一种新型抗菌材料近年来被广 高抗菌活性 。超细状态的纳米银颗粒由于其表 面积大，遇水或在水溶液中可发生反应（Ａｇ＝Ａｇ ＋ 基金项目：上海市科委国际科技合作基金（１１４００７０２６００）、上海市卫 ｅ一），从而通过Ａｇ 的形式发挥其杀菌作用 。另 生系统优秀学科带头人培养计划（ＸＢＲ２０１１０６６）资助 外，纳米银还可以提供Ａｇｕ形式的银，与Ａｇ 形式相 作者单位：第二军医大学长海医院中医系（上海２００４３３） 通信作者：苏永华，教授，博士研究生导师。Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｕｙｈ２００１＠ 比较，这种形式的银大部分不与卤化物结合，在有机 １２６．ｃｏｒｎ 物质中灭活的速度大大降低，有效的银相对更多。 ・４２８・ 北京生物医学工程 第３４卷 Ａｇ。不带电荷，在溶液中以亚晶体形式（Ａｇ”小于８ 个原子的大小）存在，可轻而易举地进入病原体，与 Ａｇ 一起通过以下三种途径发挥其强大的抗菌 作用 。 （１）银离子可与带阴电荷的菌体蛋白质结合， 使其变性沉淀，银离子与酶的巯基结合形成稳定的 硫酸盐，使一系列巯基酶的活性受抑制，从而达到杀 菌和抑菌的目的 。 （２）纳米银还可与细菌的ＤＮＡ碱基相结合，形 成交叉链接，使嘧啶或嘌呤中相邻氮间的氢键被置 换，导致ＤＮＡ变性，使细菌无法进行复制 。 （３）烧伤创面有较多的可降解多种生长因子的 基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰ）， 从而对烧伤创面愈合造成影响，而纳米银则能抑制 烧伤创面过多的ＭＭＰ，从而使创面的愈合时间 缩短 。 。 纳米银敷料采用纳米技术使纳米银均匀牢固地 附着在敷料上，使其与创面接触后可持续不断地释 放出银离子，从而达到持久的抗菌效果。 １．２银离子的耐药性 由于银离子的特殊抗菌机制，长期以来一直认 为其具有广谱抗菌性，且不易产生耐药性。Ｓ． Ｓｉｌｖｅｒ和Ｔ．Ｋ．Ｍｉｓｒａ自１９８４年就开始报道研究细 菌对银离子的耐药现象及机制 。研究表明¨ ， 银离子的耐药现象确实是存在的，一项从一家芝加 哥医院随机抽取的肠菌中，有超过１０％的肠菌具有 对银离子耐药的基因。经过３Ｏ年的努力，人们对银 离子的耐药现象的分子机制有了更为深入的了解， 主要表现在以下两个方面。 （１）编码对银离子耐药的基因大部分存在于细 菌的质粒（如沙门氏菌）中，也有部分存在于其染色 体（如大肠杆菌）中 。 （２）对银离子耐药的大肠杆菌突变菌的细胞膜 上含有活跃的通道蛋白，将银离子自胞内泵出，不同 突变菌株的通道蛋白有所不同 ’ 。 银离子耐药现象及机制的阐明使得很多学者对 纳米银敷料的疗效及其将面临的耐药的扩大化产生 了疑虑。然而，与抗生素耐药不同的是，银离子耐药 现象依然比较少见，耐药细菌目前也仅限于特定的 几种，如大肠杆菌、沙门氏菌等 １ｏ ３。目前，随着纳米 银医用材料的广泛运用，尚未见有银离子耐药数显 著升高的报道。相对于银用于感染的历史，抗生素 用于感染的历史只有微不足道的几十年，但却产生 了严重的耐药性。因此，Ｓ．Ｌ．Ｐｅｒｃｉｖａｌ和 Ａ．Ｌａｎｓｄｏｗｎ等对银离子耐药还是持有乐观态度 的 圳 。 ２纳米银敷料促进烧伤创面愈合的疗效 与应用 纳米银在对感染创面的微生物杀伤抑制的同 时，对人体的正常细胞也会有一定的细胞毒性作用， 可引起正常细胞的凋亡。可喜的是，银对微生物的 杀伤能力强于人体正常细胞，故而包括纳米银敷料 在内的诸多纳米银医学材料在世界范围内有着广泛 的运用 Ｉ２ 。Ｍａｄｈｕｍａｔｈｉ和０ｎｇ等 Ｉ２ 采用纳米 银与壳聚糖结合制作的敷料，用于处理烧烫伤伤口， 可以抵抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等多种细菌且 表现出良好的止血效果。 纳米银敷料在促进烧伤创面愈合方面，较之于 传统敷料和药物有着一定的优势。Ｃｈｅｎ等 对二 度烧伤的患者分３组（纳米银敷料组、磺胺嘧啶银 乳霜组和普通凡士林油砂组）进行治疗，发现纳米 银敷料比凡士林油砂抗菌效果较强，且能更快地促 进伤口愈合。 纳米银敷料对烧伤植皮术后的上皮化也有较好 的促进作用。Ｄｅｍｌｉｎｇ等 对２０例烧伤患者行植 皮术，结果显示纳米银使网状上皮移植皮的上皮化 率提高４０％，对于烧伤残余创面有较好的促进修复 作用，试验组愈合时间较对照组明显缩短。 ３纳米银敷料用于烧伤创面安全性评价 ３．１纳米银在体内的蓄积 在应用过程中，银离子被体内吸收的量可随用 药面积的增加而增加，可产生蓄积作用 。陈丹丹 等 将等量纳米银植入大鼠背部皮下组织３个月 后测定了大鼠不同脏器中的银含量，结果发现血清 中银离子严重的蓄积性升高会使脑、肾、肝等重要脏 器银离子含量呈几何倍数增加，甚至可以透过血脑 屏障和血睾屏障在脑组织和睾丸蓄积，给机体带来 的潜在影响可能达到细胞及分子水平 。 ３．２纳米银的细胞毒性 银离子在体内较长时间蓄积储留显然对机体不 利。然而，由于烧伤本身也会造成一定适当程度的 脏器功能损伤，故而难以明确烧伤创面使用纳米银 第４期 黄念，等：纳米银敷料治疗烧伤创面的疗效与安全研究进展 －４２９－ 后造成的脏器功能损伤中银离子究竟发挥了何种 作用 如 。 适当浓度的纳米银可以发挥良好的抗感染作 用，抑制烧伤创面的微生物生长。而高浓度的纳米 银则又可对细胞产生毒性并引起细胞凋亡。目前的 研究表明，纳米银引起细胞凋亡主要通过抑制ＡＴＰ 的产生和诱发氧化应激来引起细胞凋亡 。 纳米银颗粒进入细胞后，可优先沉积在线粒体 内，产生大量活性氧导致线粒体结构破坏，抑制 ＡＴＰ的产生，进而影响呼吸链的连续性。呼吸链的 连续性受到破坏后产生的超氧自由基和氧化应激进 一步造成线粒体损伤，导致细胞凋亡 。 ＤＮＡ链中８一羟基腺嘌呤和８一羟基鸟嘌呤的存 在使部分重复序列不稳定，容易招致超氧自由基攻 击并发生突变。线粒体损伤会进一步促使ＡＴＰ产 生减少，造成ＡＴＰ减少的恶性循环，加剧氧化应激， 从而进一步对ＤＮＡ造成损伤。纳米银颗粒在氧化 应激作用下可不可逆地破坏ＤＮＡ的完整结构，ＤＮＡ 受损的细胞将停滞在细胞间期，最终将导致细胞 凋亡 。引。 ３．３纳米银细胞毒性的影响因素 纳米银浓度对细胞毒性有重要影响。有研究通 过流式细胞仪分析纳米银对细胞周期的影响， 当纳米银浓度从２５ ｐ￣ｇ／ｍＬ逐步提升时，结果显示 停滞在ＤＮＡ合成后期的细胞的数量也逐渐增 多 ’ 。 纳米银粒径大小也会对细胞毒性造成影响。研 究表明 ，将４种不同粒径银粒子制备成不同浓度 的含银培养液与Ｌ－９２９细胞接触培养，粒径较小的 微米银（０．７—１．３ ｍ）在银浓度达到２５０ Ｉ￣ｇ／ｍＬ 时，显示明显的细胞毒性；而粒径较大的两组微米 银粒子（５～８ ｍ，＜４５ Ｉｘｍ）在所有的试验浓度下， 与之共培养的细胞生长良好，未见明显的细胞毒性。 结果显示，同等剂量下，纳米级银粒子和粒径较小的 微米级银粒子比粒径较大的微米级银粒子的体外细 胞毒性更大。 ４讨论 磺胺嘧啶银在临床上常用于烧伤后局部创面处 理的外用药物之一，在其运用于临床４Ｏ余年的时间 里发挥了重要的作用。然而，随着在临床实践中应 用时间的延长，磺胺嘧啶银乳膏也存在穿透力不强、 耐药菌出现、影响创面上皮化、磺胺过敏者禁用等缺 点。研究表明 …，使用纳米银的血清中银离子水平 蓄积比磺胺嘧啶银组有较大幅度的降低，而且在停 止使用银制剂后，血、尿银离子恢复到正常水平的时 间也明显提前。究其原因，乃是两者理化性质差异 所致，由于纳米银的颗粒非常小、接触表面积大，所以 达到与磺胺嘧啶银同等杀菌效果时，即使没有磺胺嘧 啶协同作用，其银的用量仍有较大幅度减少 。 临床上选择敷料时，除考虑控制创面感染外，还 会综合考虑其他因素，如对渗出物的吸收、与创面的 接触和适当的湿度环境等。因此，纳米银敷料不仅 仅只是一个局部抗感染药物的载体，其作为敷料的 价值也应被考虑 。一项多中心的ＲＣＴ表明 ， 纳米银敷料可有效减少烧伤创面的换药次数，缓解 换药带来的疼痛。尽管纳米银敷料较之于传统医用 敷料成本偏高，但这种成本可以通过其所需换药次 数少得到一定程度的降低。另外，也有文献报 道 ，纳米银敷料在临床使用中也有吸水性较差、 随体性欠佳、对创面黏附性强等缺点，从而给换药带 来一定的困难。 纳米银敷料的强大抗感染能力和促进创面愈合 的能力，使得其不仅仅在烧伤创面中应用广泛，还使 其在慢性难愈性创面（如糖尿病慢性溃疡创面）也 有应用。然而，在这方面的ＲＣＴ研究提示，纳米银 敷料对慢性难愈性创面的确切疗效依然证据不 足 。因此，多中心、大样本、严格的ＲＣＴ研究对 纳米银敷料治疗慢性难愈性创面的疗效需进行进一 步的探索。 ５总结与展望 随着大面积烧伤及难愈性创面治疗研究的逐步 推进，组织工程皮肤的研发成为热点，但这些产品往 往缺乏抗菌性能，难以抵抗病原微生物的侵害，而在 生物材料中添加纳米银颗粒则可明显抑制致病菌的 生长。 纳米银在杀伤抑制感染创面的微生物的同时， 对人体的正常细胞也会有一定的细胞毒性作用，可 引起正常细胞的凋亡。银对微生物的杀伤能力强于 人体正常细胞并不意味着银对微生物具有选择性杀 伤作用¨ 。因此，如何开发一个基于纳米银且对微 生物选择性杀伤的给药系统是减少其细胞毒性的一 个方向。 ・４３０－ 北京生物医学工程 第３４卷 银用于抗感染已有悠久的历史，到至今依然未 见大规模的耐药性出现，这与近几十年抗生素广泛 性耐药形成鲜明对比。与此同时，用于抗感染的中 药与银的作用相得益彰。有研究表明 引，中药在 创面修复方面也有着一定的疗效，尤其是对于难愈 性创面具有较好的疗效。因此，将有抗感染作用的 有效中药单体结合于纳米银敷料可相应地减少纳米 银的用量，从另一个方向减少其细胞毒性。 参考文献 ［１］ Ｇｅｔｈｉｎ Ｇ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｕｒｓ，２０１２，８：Ｓ１７一￥２２． ［２］ Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ｗ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｏｆ ｗｏｕｎｄ ｄｅｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｕｎｆａｌｌｅｈｉｎｒｒｇ，２０１２，１ｉｓ（９）：７６７—７７３． ［３］ Ｖｉｇｎｅｓｈｗａｒａｎ Ｎ，Ｎａｃｈａｎｅ ＲＰ，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｙａ ＲＨ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｅ—ｐｏｔ‘ｇｒｅｅｎ’ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｕｓｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ｓｔａｒｃｈ［Ｊ］．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，２００６，３４１（１２）：２０１２ —２０１８． ［４］ 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ＳＭ，Ｓｃｈｒａｎｄ ＡＭ，ｅｔ ａ１．Ｕｎｉｑｕｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｓｉｚｅ・ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ，２００８，１１２（４３）： １３６０８一ｌ３６１９． ［１Ｏ］ Ｗｒｉｇｈｔ ＪＢ，Ｌａｍ Ｋ，Ｂｕｒｅｔ ＡＧ，ｃｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｈｅａｌｉｎｇ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｅｄ ｗｏｕｎｄｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｉｌｖｅｒ ｏｎ ｍａｔｉｒｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ［Ｊ］．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ，２００２，１０（３）：１４１—１５１． ［１１］ 李厚东，谢举临．纳米银敷料用于深Ⅱ。烧伤创面铜绿假单胞 菌感染的疗效观察［Ｊ］．中国美容医学，２０１１，２０（ｚ１）：７０— ７１． ［１２］ Ｓｉｌｖｅｒ Ｓ．Ｍｉｓｒａ ＴＫ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓ ｔｏ ｈｅａｖｙ ｍｅｔａｌｓ［Ｊ］．Ｂａｓｉｃ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８４，２８：２３—４６． ［１３］ Ｓｉｌｖｅｒ Ｓ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｉｌｖｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｕｓｅｓ ａｎｄ ｍｉｓｕｓｅｓ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．ＦＥＭＳ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２７（２－３）：３４１—３５３． ［１４］ Ｓｉｌｖｅｒ Ｓ，Ｇｕｐｔａ Ａ，Ｍａｔｓｕｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｇ（Ｉ）ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂａｃｔｅｒｉａ：ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ，ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｍｅｔ Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇｓ，１９９９，６（４－５）：３１５—３２０． ［１５］ Ｓｉｌｖｅｒ Ｓ，Ｐｈｕｎｇ ＬＴ，Ｓｉｌｖｅｒ Ｇ．Ｓｉｌｖｅｒ ａｓ ｂｉｏｃｉｄｅｓ ｉｎ ｂｕｒｎ ａｎｄ ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ ｎａｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｉｌｖｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｉｏｔｃｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００６，３３ （７）：６２７—６３４． ［１６］ Ｌｉ ＸＺ，Ｎｉｋａｉｄｏ Ｈ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＫＥ．Ｓｉｌｖｅｒ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ Ｅｓｃｂｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｄｉｓｐｌａｙ ａｃｔｉｖｅ ｅｆｆ！ｕｘ ｏｆ Ａｇ＋ａｎｄ ａｒｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｐｏｒｉｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９９７，１７９（１９）：６１２７—６１３２． ［１７］ Ｌａｎｓｄｏｗｎ Ａ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ａ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｉｌｖｅｒ．ｂａｓｅｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｔｉｍｅｓ，２００７，１０３（９）：４８—４９． ［１８］ Ｐｅｒｃｉｖａｌ ＳＬ，Ｂｏｗｌｅｒ ＰＧ，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｉｌｖｅｒ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｃａｒｅ［Ｊ］．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２００５，６０ （１）：１—７． ［１９］ Ｃｈａｌｏｕｐｋａ Ｋ，Ｍａｌａｍ Ｙ，Ｓｅｉｆａｌｉａｎ ＡＭ．Ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ａｓ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（１１）：５８０—５８８． ［２０］ Ｃｈｅｎ Ｘ．Ｓｃｈｌｕｅｓｅｎｅｒ ＨＪ．Ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ：ａ ｎａｎｏｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ，２００８，１７６（１）：１—１２． ［２１］ Ｆｉｎｌｅｙ ＰＪ，Ｈｕｃｋｆｅｌｄｔ ＲＥ，Ｗａｌｋｅｒ ＫＤ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ［Ｊ］． Ｗｏｕｎｄｓ—Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ２０１３，２５（１０）：２９３—３０１． ［２２］ Ｍａｄｈｕｍａｔｈｉ Ｋ，Ｓｕｄｈｅｅｓｈ Ｋｕｍａｒ ＰＴ，Ａｂｈｉｌａｓｈ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｔｉｎ／ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏｒ ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄ，２０１０， ２１（２）：８０７—８１３． ［２３］ Ｏｎｇ ＳＹ，Ｗｕ Ｊ，Ｍｏｏｃｈｈａｌａ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｈｉｔｏｓａｎ－ｂａｓｅｄ ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂｉａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００８，２９（３２）：４３２３ —４３３２． ［２４］ Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｈａｎ ＣＭ，Ｌｉｎ ＸＷ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｏｎ ｓｅｃｏｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ２００６，４４（１）：５０—５２． ［２５］ Ｄｅｍｌｉｎｇ ＲＨ，Ｌｅｓｌｉｅ ＤｅＳａｎｔｉ ＭＤ．Ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｒｅ＿ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉ０ｎ ａｃｒｏｓｓ ｍｅｓｈｅｄ ｓｋｉｎ ｇｒａｆｔｓ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｗｉｔｈ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｓｉｌｖｅｒ［Ｊ］． Ｂｕｒｎｓ，２００２，２８（３）：２６４—２６６． ［２６］ Ｔａｋｅｎａｋａ Ｓ，Ｋａｒｇ Ｅ，Ｒｏｔｈ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｕｌｔｒａｆｉｎｅ ｓｉｌｖｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００１，１０９（Ｓｕｐｐｌ ４）：５４７—５５１． ［２７］ 陈丹丹，奚廷斐，白净，等．纳米银和微米银在大鼠组织器官 第４期 黄念，等：纳米银敷料治疗烧伤创面的疗效与安全研究进展 ・４３１・ 中的分布［Ｊ］．北京生物医学工程，２００７，２６（６）：６０７－６１１． Ｃｈｅｎ Ｄａｎｄａｎ，Ｘｉ Ｔｉｎｇｆｅｉ，Ｂａｉ Ｊｉｎｇ，ｅｔ ａ１．Ｎａｎｏｓｉｌｖｅｒ ａｎｄ ｍｉｃｐｏｓｉｌｖｅｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｒａｔｓ［Ｊ］．北京生物 医学工程，２００７，２６（６）：６０７—６１１． ［２８］ Ｔａｎｇ Ｊ，Ｘｉｏｎｇ Ｌ，Ｚｈｏｕ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎｄ ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ Ｎａｎｏｓｃｉ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，１０（１０）：６３１３—６３ｌ７． ［２９］ Ｔｒｉｃｋｉｅｒ ＷＪ，Ｌａｎｔｚ ＳＭ，Ｍｕｒｄｏｃｋ ＲＣ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ．ｂｒａｉｎ ｂａｒｉｒｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｅｉ，２０１０，１１８（１）：１６０—１７０． ［３０］ 陈炯，韩春茂，余朝恒．纳米银用于烧伤患者创面后银代谢的 变化［Ｊ］．中华烧伤杂志，２００４，２０（３）：１６１—１６３． Ｃｈｅｎ Ｊｉｏｎｇ，Ｈａｎ Ｃｈｕｎｍａｎ，Ｙｕ Ｚｈａｏｈｅｎｇ．Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｉｌｖｅｒ ｏｎ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ［Ｊ］．中华烧伤杂志，２００４，２０（３）：１６１—１６３． ［３１］ Ｂｏｏｎｓｔｒａ Ｊ，Ｐｏｓｔ ＪＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２００４，３３７：１—１３． ［３２］ Ｗｅｉ Ｌ，Ｔａｎｇ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ， ２０１０，５（４）：０４４１０３． ［３３］ ＡｓｈａＲａｎｉ ＰＶ，Ｌｏｗ Ｋａｈ Ｍｕｎ Ｇ，Ｈａｎｄｅ ＭＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｅｉｔｙ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００９，３（２）：２７９—２９０． ［３４］ Ｌｉｍ ＨＫ，Ａｓｈａｒａｎｉ ＰＶ，Ｈａｎｄｅ ＭＰ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ，２０１２，３：１０４． ［３５］ Ｈｏｓｓａｉｎ Ｚ，Ｈｕｑ Ｆ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｇ（＋） ａｎｄ ＤＮＡ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｏｒｇ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００２，９１（２）：３９８—４０４． ［３６］ 有传刚，韩春茂，王新刚，等．纳米银的抗菌和毒性机制及临 床研究进展［Ｊ］．中华烧伤杂志，２０１１，２７（３）：２４３—２４６． ［３７］ 熊玲，蒋学华，陈亮，等．不同粒径银粒子的体外细胞毒性比 较［Ｊ］．中国生物医学工程学报，２００７，２６（４）：６００—６０４． Ｘｉｏｎｇ Ｌｉｎｇ，Ｊｉａｎｇ Ｘｕｅｈｕａ，Ｃｈｅｎ Ｌｉａｎｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｓｉｚｅｓ［Ｊ］． Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２００７，２６（４）：６００— ６０４． ［３８］ 陈炯，韩春茂，张力成，等．纳米银用于Ⅱ度烧伤创面的疗效 及安全性评价［Ｊ］．中华创伤杂志，２００９，（５）：４５１－４５５． Ｃｈｅｎ Ｊｉｏｎｇ，Ｈａｎ Ｃｈｕｎｍａｏ，Ｚｈａｎｇ Ｌｉｃｈｅｎ，ｅｔ ａ１．Ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｓｉｌｖｅｒ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆⅡｄｅｇｒｅｅ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｕｍａ，２００９，（５）：４５１— ４５５． ［３９］ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｋ，Ｗｈｉｔｅ Ｒ，Ｈｏｅｋｓｔｒａ Ｈ．Ｔｏｐｉｃａｌ ｓｉｌｖｅｒ－ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｗｏｕｎｄ Ｊ，２００９，６（５）：３９６—４０２． ［４０］ Ｃａｒｕｓｏ ＤＭ，Ｆｏｓｔｅｒ ＫＮ，Ｂｌｏｍｅ．Ｅｂｅｒｗｅｉｎ ＳＡ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｆｉｂｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｓｉｌｖｅｒ ｏｒ ｓｉｌｖｅｒ ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ—ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｂｕｒｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ，２００６，２７（３）：２９８—３０９． ［４１］陈炯，韩春茂，林小玮，等．纳米银敷料在修复Ⅱ度烧伤创面 的应用研究［Ｊ］．中华外科杂志，２００６，４４（１）：５０－５１． Ｃｈｅｎ Ｊｉｏｎｇ，Ｈａｎ Ｃｈｕｎｍａｏ，Ｌｉｎ Ｘｉａｏｗｅｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｏｎ ｓｅｃｏｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００６，４４（１）：５０—５１． ［４２］Ｔｏｙ ＬＷ，Ｍａｃｅｒａ Ｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ—ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ｕｓｅ ｏｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｗｏｕｎｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ａｅａｄ Ｎｕｒｓｅ Ｐｒａｅｔ，２０１１，２３（４）： １８３一ｌ９２． ［４３］ Ｍｏｈａｍｍａｄｉ Ａ， Ｍｏｈａｍｍａｄ．Ａｌｉｚａｄｅｈ—Ｃｈａｒａｎｄａｂｉ Ｓ， Ｍｉｒｇｈａｆｏｕｒｖａｎｄ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｉｎｎａｍｏｎ ｏｎ ｐｅｒｉｎｅａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｏｆ ｅｐｉｓｉｏｔｏｍｙ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌ ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，（１２），３５９－３６６． ［４４］ 曹永清，何春梅，陆金根．温肾健脾方对大鼠慢性创面愈合 的影响［Ｊ］．中西医结合学报，２００５，３（３）：２２０—２２４． Ｃａｏ Ｙｏｎｇｑｉｎｇ，Ｈｅ Ｃｈｕｎｍｅｉ，Ｌｕ Ｊｉｎｇｅｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｗｅｎｓｈｅｎ Ｊｉａｎｐｉ Ｒｅｃｉｐｅ ｏｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，３（３）：２２０—２２４． ［４５］ 裴宪武，王坤正，党晓谦，等．紫草油剂促进兔创面修复及 碱性成纤维细胞生长因子表达［Ｊ］．中西医结合学报，２００６。 ４（１）：５２—５５． Ｐｅｉ Ｘｉａｎｗｕ，Ｗａｎｇ Ｋｕｎｚｈｅｎｇ，Ｄａｎｇ Ｘｉａｏｑｉａｎ，ｅｔ ａ１．Ａｒｎｅｂｉａ ｒｏｏｔ ｏｉｌ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｔｈｅ ｗｏｕｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６；４（１）：５２—５５． ［４６］ 阙华发，唐汉钧，王林扬，等．益气化瘀法促进慢性难愈性 创面修复愈合的机制研究［Ｊ］．中西医结合学报，２００５，３ （３）：２４３—２４６． Ｑｕｅ Ｈｕａｆａ，Ｔａｎｇ Ｈａｎｊａｎ，Ｗａｎｇ Ｌｉｎｙａｎｇ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｉｎｇ ｑｉ ａｎｄ ｄｉｓｓｉｐａｔｉｎｇ ｓｔａｇｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｋｉｎ ｕｌｃｅｍ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，３（３）：２４３－２４６． ［４７］ 王云飞，阙华发．益气化瘀中药对糖尿病大鼠皮肤溃疡组织 中Ｐ物质表达的影响［Ｊ］．中西医结合学报，２０１１，９（１２）： ｌ３６７—１３７２． Ｗａｎｇ Ｙｕｎｆｅｉ，Ｑｕｅ Ｈｕａｆａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｙｉｑｉ Ｈｕａｙｕ ｆｏｒｍｕｌａ ｏｎ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｋｉｎ ｕｌｃｅｒｓ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１１，９（１２）：１３６７—１３７２． （２０１４—０３—１９收稿，２０１４－０８－０８修回）
