麝香酮的合成及优化
刘金玉;胡彦汝;杨丰科
【摘 要】以环十五烷酮为原料,通过羰基的保护、溴的取代与消除、羰基的脱保护以及甲基化合成麝香酮,同时优化合成麝香酮的反应条件,提高了麝香酮的产率,最终产率约为33.5%.%This paper used cycolpentadecanone as reactant, by protecting carbonyl group, bromine substitution reaction, elimination reaction, deprotection of carbonyl group and methylation to synthesize musk ketone.While optimizing the reaction conditions of synthetic musk ketone and increasing its yield, the yield reached 33.5%. 【期刊名称】《青岛科技大学学报（自然科学版）》 【年(卷),期】2016(037)006 【总页数】5页(P609-612,618) 【关键词】麝香酮;合成;优化 【作 者】刘金玉;胡彦汝;杨丰科
【作者单位】青岛科技大学 化工学院,山东 青岛 266042;青岛科技大学 化工学院,山东 青岛 266042;青岛科技大学 化工学院,山东 青岛 266042 【正文语种】中 文 【中图分类】O623.54
麝香是一种珍贵的香料，早在东汉时期麝香就被称为香料之王，它是高档香精中不可缺少的定香剂[1]。麝香酮是天然麝香中最具生理活性的组分，是天然麝香香气
的主要来源。麝香酮在香精中能起到定香、烘托、圆润等作用，在调香上极为珍贵，国际市场上价格昂贵[2-3]。它还具有天然麝香的某些重要药理作用[4-5]，在我国药典中，它具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏以及促进多种腺体分泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物。同时又能通诸窍、开经脉、透肌骨，内治中风、中气、中恶及小儿惊厥，外治跌打损伤及疫毒等症。麝香酮的用途广泛，但天然品来源有限且价格昂贵，远不能满足人们的需要。
自1926年RUZICKA确定了麝香酮的结构以来[6]，具有麝香香气的大环状化合物研究成了热门课题，人们对其人工合成做了大量研究[7-11]。到目前为止已研制出108种此类化合物，但其中只有11种实现了商品化[12]。麝香酮的有机合成方法很多，但一般合成步骤都很长，产品成本较高[13]。本工作是以环十五烷酮为原料，通过环十五烷酮的羰基保护、邻位溴的取代反应、消除反应、羰基的脱保护反应以及甲基化反应来合成麝香酮[14-15]。 1.1 仪器和试剂
环十五烷酮，福建生物科技发展有限公司；乙二醇、对甲基苯磺酸、甲苯、苄基三甲基三溴化铵、冰醋酸、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、二甲苯、丙酮、镁、碘化钾、氯化亚铜、盐酸等均为分析纯。
恒温机械搅拌器，78HW-1型，郑州英峪予华仪器有限公司；智能数显电热鼓风干燥箱，DHG-9070B型，苏州国华电器有限公司；循环水式真空泵，SHB-Ⅲ型，郑州予华仪器制造公司；旋转蒸发仪，N1000型，北京精密仪器仪表公司；电子天平，FA1004型，上海方瑞仪器有限公司；数显恒温油浴锅，HH型，巩义市英峪高科仪器厂。 1.2 麝香酮的合成路线 麝香酮的合成路线见图1。
1.3 合成方法
1.3.1 环十五乙二醇缩酮(2)的合成
将11.2 g(50 mmol)环十五烷酮、16.7 mL(300 mmol)乙二醇和3.44 g(20 mmol)对甲基苯磺酸加入到80 mL的甲苯中，加热回流25 h。有机相分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到9.54 g淡黄色油状液体(2)，收率为71.2%。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ):1.32和1.5[s,28H,(CH2)14],3.(s,4H,OCH2CH2O)。MS (m/z): 268(M)+,99, 225,84,41,155,55。 1.3.2 2-溴环十五乙二醇缩酮(3)的合成
将13.4 g(50 mmol)化合物(2)、10.93 mL(47.5 mmol)苄基三甲基三溴化铵的二氯甲烷溶液(1 mL二氯甲烷中含0.338 86 g苄基三甲基三溴化铵)加入到67 mL的二氯甲烷中，室温搅拌反应3 h。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到14.44 g褐色油状液体(3)，收率为83%。1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ):1.1～2.1(m),2.66(t),3.42(t),3.68(t),3.8～4.36(m,CHBr和OCH2CH2O)。MS (m/z):346(M)+,348(M+2)+。 1.3.3 2-环十五烯乙二醇缩酮(4)的合成
将13.9 g(40 mmol)化合物(3)、30.4 g(200 mmol)DBU加入到80 mL的甲苯中，120 ℃加热回流10 h。用饱和氯化铵溶液溶解混合物，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到10.1 g乳白色固体(4)，收率为93%。1HNMR (500 MHz, CDCl3, δ):1.1～2.3(m, 24H, CH2),3.9(s,4H, OCH2CH2O),5. 1～6.0(d,2H, CHCHCOO)。MS (m/z): 266(M)+,125,99,55,41。 1.3.4 2-环十五烯酮(5)的合成
将13.3 g(50 mmol)化合物(4)、4.3 g(25 mmol)对甲基苯磺酸加入到由50 mL丙酮和100 mL蒸馏水组成的混合溶剂中，40 ℃反应4 h。反应结束后，加入过
量饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌5 min，除去过量的对甲基苯磺酸，减压蒸馏除去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，至溶液显偏碱性；再用饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到11.0 g白色固体(5)，收率为99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 1.1～
2.0(m,2H,CH2),2.1～2.54(m, 4H, CH2COCCCH2),6.08～7.0(d,2H, CHCHCO)。MS (m/z): 222(M)+, 41,55,81,67,68。 1.3.5 3-甲基环十五烷酮(6)的合成
称取2.7 g Mg 于三口圆底烧瓶中，并向反应瓶中加入0.1 mL碘甲烷引发反应，反应引发后在1 h内将0.6 mL碘甲烷缓慢加入反应瓶中，搅拌1 h。在0 ℃，加入氯化亚铜，搅拌1 h。用10 mL无水乙醚溶解2.2 g(10 mmol)2-环十五烯酮，并用注射器将2-环十五烯酮在0.5 h内注射到反应瓶中，搅拌2 h。后处理，滴加3 mL 10%的盐酸淬灭反应，有机相用乙醚萃取后，并分别用饱和碳酸氢钠、水、氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到1.5 g产品，产率63%。1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ):0.92(d,J=6 Hz,3H, CH3CH),1.1～2.0(m,23H, (CH2)11CH),2.1～2.5(m,4H, CH2COCH2)。 MS(m/z): 238(M)+,41,55,85,69,71,43。 2.1 环十五乙二醇缩酮(2)合成的优化
将环十五酮与乙二醇按照物质的量的比1∶1，1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，环十五酮按1 g的量来计算，环十五酮与对甲基苯磺酸物质的量的比1∶0.1，机械搅拌反应30 h条件下，考察乙二醇用量对反应的影响，见表1。
环十五酮与乙二醇的物质的量比1∶6，环十五酮按1 g的量来计算，机械搅拌反应30 h条件下，考察对甲基苯磺酸用量对反应的影响见表2。
通过表1、表2，可以推断出环十五烷酮与乙二醇的物质的量的比为1∶6，环十五酮与对甲基苯磺酸的物质的量的比为1∶0.4时，环十五乙二醇缩酮的收率最高，
最佳反应时间为25 h。催化剂对甲基苯磺酸的用量是环十五酮的0.4倍，说明对甲基苯磺酸的活性并不是很高。因此，还有待于寻找活性更高的催化剂。 2.2 2-溴环十五乙二醇缩酮(3)合成的优化
反应温度对该步的影响并不大，由于反应过程中会生成溴化氢气体，因此通常采用常温或低温反应，而常温反应与低温反应时收率并无太大变化，因此采用常温反应。 环十五乙二醇缩酮按1 g的量来计算，机械搅拌反应4 h，考察溴化剂用量对反应的影响见表3。
通过表3可以看出，环十五乙二醇缩酮与苄基三甲基三溴化铵的物质的量的比为1∶0.95时，2-溴环十五乙二醇缩酮的收率最高，最佳反应时间为3 h。 2.3 2-环十五烯乙二醇缩酮(4)合成的优化
2-溴环十五乙二醇缩酮按1 g的量来计算，机械搅拌反应10 h，反应温度对反应的影响见表4。
由表4可知，DBU比DBN的消除活性更强一些，反应温度为120 ℃时， 2-环十五烯乙二醇缩酮的收率较高，2-溴环十五乙二醇缩酮与DBU/DBN的较佳物质的量的比为1∶5。虽然这一步的收率较高，但10 h的反应时间较长，因此，需要进一步寻找活性更强的消除试剂，以缩短反应时间。 2.4 2-环十五烯酮(5)合成的优化
2-环十五烯乙二醇缩酮按1 g的量来计算，机械搅拌反应10 h，考察对甲基苯磺用量对反应的影响见表5。
由表5可知，2-环十五烯乙二醇缩酮与对甲基苯磺酸的物质的量的比为1∶0.5时，2-环十五烯酮的收率最高。这一步的反应时间较长，因此，需要进一步改变温度或寻找活性更高的催化剂，以缩短反应时间。 2.5 3-甲基环十五烷酮(6)合成的优化
环十五烯酮按1 g的量来计算，甲基碘化镁用量对反应的影响见表6。
由表6可知，2-环十五烯酮与甲基碘化镁的物质的量的比为1∶1.2时，3-甲基环十五烷酮的收率最高。
采用插入甲基法合成麝香酮，原料易得，步骤简短，操作方便。整条路线的最终产率约为33.5%，还有待于提高。研究第一步环十五酮的羰基保护和最后一步3-甲基环十五烷酮的合成并提高这两步的产率, 以及缩短2-环十五烯乙二醇缩酮合成和2-环十五烯酮合成这两步的反应时间成为今后的研究方向。
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