原料药检查指南

原料药检查指南

检查人员参考及培训材料

一九九一年九月修订

ＦＤＡ

美国卫生及人类服务部

公共卫生署

食品和药品治理局

原料药检查指南

一九九一年九月修订

现场调查部

地区检查办公室

法规事务办公室

及

生产和产品质量部

投诉办公室

药物评定及研究中心

检查人员参考及培训材料

美国卫生及人类服务部

公共卫生署

食品和药品治理局

致谢

本文件的原始文件于一九八四年四月出版，并于一九八七年二月进行修订，该次修订中包含了由制药商协会(PMA)提出的更正。现行的那个文件收集了包括药物现场委员会，常规事务办公室(ORA)国家专家部，现场检查人员，药品评定及研究中心(CDER)人员及制药协会等许多部门的修订，也包含了一九九一年三月起草的中大西洋指南中相同题目的适当材料。

我们期望表达我们对在本修订中奉献出时刻的人们的感谢。我们专门感谢Jeann Hutchinson (HFD-323)女士熟练的抄写关心。

序言

本文的目的在于关心从业人员判定是否在原料药(BPCs)生产制造过程中所使用的方法、用于生产的设备及生产操纵能确保所声称的该药所具有的质量和纯度。

原料药与制剂药品在所采纳的生产工艺上有着全然的不同。原料药通常是通过化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应、从天然物质中提取或综合这些工艺制得，而制剂药品通常是由那些质量能够依照固定的规格标准进行测定的原料配制而成。

几乎在所有原料药的生产中，起始原料或起始原料的衍生物要通过一些显著的化学变化。原料中可能存在的杂质、污染物、载体、赋型剂、惰性物质、稀释物，及／或不需要的结晶或分子状物质，在生产工艺中通过各样的处理而大量地被除去。通过各种化学的、物理的，及／或生物的工艺步骤来精制是最客观而有效的，这些步骤的有效性能够用各种化学的、生物的及物理的方法对原料药进行测试而得到证实。

相反，在制剂药生产中，如能小心地处理它们，药物成分（组分）的质量就在一定程度上预先决定了制剂药的纯度。制剂药生产通常不涉及精制步骤。

原料药生产厂较制剂生产厂更多地使用周密自动的、机械的或电子操纵和记录设备及自动处理设备。如对这些设备进行充分的检查、校验和爱护的话，使用这些设备是令人中意的。

生产设备和操作专门大程度上取决于所生产原料药的类型、生产规模及操作方式（批式或连续式）。通常，化学工业与环境条件、设备及使用的操作技术联系比制剂药生产工业更为紧密。为了对防止污染，即使反应釜不在封闭的室内，化学工艺往往在封闭的系统中进行。然而，即使如此也还不能幸免由设备、设备爱护材料、腐蚀、清洁度及人员所带来的污染。

借助于系统类型（开放式或封闭式）、物料状态（干料或湿料）、作业时期、所使用设备及／或使

用区域的情形（专用或多功能使用）能够适当的评估幸免污染。在化工厂中，“封闭”系统在投料及／或产物出料时经常不是封闭的。同样，不同的反应物经常使用同一个反应罐。

在对一个原料药厂进行评估时，检查员还应考虑其它的因素：

(a)物料暴露于有害环境条件的程度；

(b)由任何来源导致的潜在交叉污染；

(c)清洁工作相对容易和完全；

(d)无菌与非无菌的操作。

在原料药生产中，由于质量上、经济上、环境上的缘故，经常需要循环使用反应母液和从废汽、废液中回收并通过检测后达到适当标准的液体。此外，一些化学原料药生产所涉及的工艺，在化学和生物学方面机理尚未完全清晰和被科学记载，因此对重要的方法和过程应需讲明，这是与制剂药品生产的不同之处。

原料药的制造者必需认识到这一点，在原料进入工艺前需要运用适当的标准及／或测试方法对原料进行评估。此外，随着化学工艺的进行，应该形成一个文件链，该文件链最少要包括书面的生产工艺、适当的生产记录、原料使用记录、原始的和后续的批号、以及完成的关键步骤记录、以及采纳可靠标准对中间体测试的结果。应认识到并不是所有中间体都需要测试，然而，一个工厂应该能辨论出在工艺中重点或关键点，在这些点上，为了对工艺参数进行监控，有必要进行取样、并对所选择中间体进行测定。随着工艺接近终点，记录的完整性也随之增加，同时最后的终止工序要详细记录成文，且要在某种适合的条件下幸免污染和混淆。

原料药的状态

原料药是药品的成份。不管原料药生产者是否需要按21CFR207登记注册，都必需符合GMP的概念，始终按本指南进行。非活性成份的制造商可不需向FDA注册，但必须遵守GMP概念，并接收检查。是否对这类工厂进行监督检查，可审慎决定，但应经常进行“有目的性”的检查。

(a)当该化学产品没有其它商业性的非药的用途。

(b)当化学物质达到分离和精制点，在这点该物质将被用于药品。

(c)制造商向制药厂销售该产品用于药品。

许多最终构成原料药分子的单质或简单化合物，它们来自于植物、矿物、油井产物、及海水等。如要将GMP的概念运用到这些物质上去，明显是不符合实际。然而，正如通常的法则，在一种起始原料进入生物或化学合成或一系列工艺步骤，差不多明白最终产品将成为原料药这一点，在这一点开始运用GMP概念才是合理的。

范畴

本指南适用于所有在美国生产的原料药，也适用于在国外生产而目的在于输入美国或美国的海外基地生产的原料药。本指南适用于：a)人用药；b)兽用药；c)生物制品。

当原料药是：a)动物药、植物药、合成药物或生物药，包括用rDNA技术生产的药物；b)非活性成分（检查中心指定或因某种缘故进行检查）；c)在制剂药品中没有显现的一各组份；及d)将大量作为安慰剂使用的物质。

气雾剂药物及大包装药物产品（最后剂型）不属于此范畴，它们属于其它要求并符合现行GMP(cGMP)的要求。

原料药GMP总指南

尽管在21CFR第210及211部分项下的GMP规定仅仅适用于最终的制剂药，但联邦食品、药物及化装品法的第501(a)(2)(B)节要求所有被制造、加工、包装及贮存的药物都必需符cGMP规定，原料药与制剂药品在cGMP及联邦食品、药物及化装品法上没有区不，如不符合cGMP也就不符合联邦食品、药物及化装品法。在许多情形下，原料药与制剂药的GMP规定是平行的。由于那个缘故，第211部分项下的要求将作为对原料药制造商检查指南及对本文件的讲明。本文件并不想取代GMP有关规定，而是为检查人员提供一个总的指南，作为第210及211部分关于原料药生产一些概念的扩展和引用点。

尽管制剂药的生产应严格遵守、达到或等于GMP的期望，但也能够应用于某些种类的化学原料药，在大多数的其它情形下，在生产的早期工艺中明显是不可行的和不需要的。然而，这种类型的生产工艺需要越来越紧密地按造某些合理的差不多原理进约束。在一些局部的工艺步骤中，在最后完成操作之前，应当强制执行GMP，并贯穿于剩下的所有工艺。

欲求对应当强制执行GMP的工艺有正确的评判，则必需对生产工艺有熟知的知识和良好的判定力，需要有详细的生产工艺流程图。该流程图应该标明单元操作、所用的设备、各种物料的加入顺序、生产中的关键步骤、重要的参数（时刻、压力、等）及监测点。

正如在序言中简短介绍的那样，工艺步骤早期时期需要有一个文件系统。该系统必需提供一个文件链，但其并不需要象工艺后期包括的那样广。完整文件应该，至少应当从那个地点开始：

(a)在那些工艺中（如发酵、合成或DNA重组技术）差不多产生分子，如此的原料药能够定性和定量。在这方面，应当用一个适当限度建立一个理论收率，假如实际收率落到该限度之外的话，就应当进行调查。

(b)污染物、杂质或其它对纯度、效价或分子形状有有害阻碍的物质均第一鉴定出来，然后设法除去（如结晶吸取等方法除去）。

(c)因为药学或其它的缘故，试图开始分离一个具有相同分子的不同构形的混合物，并分离出一个所需的分子构形（如外消旋混合物的分离）。

在剩余工序中，包括那些适用全部GMP概念的步骤，所有重要的工艺步骤，直至化学原料药被包装于散装的容器，或不用容器运至当地后续制药厂进入制剂产品，应当一直保持文件的完整。

重要的工艺步骤可能涉及许多单元操作或单元反应。单元操作包括那些在此对物料进行物理意义的处理及／或传送和能量变化步骤，但没有分子化学变化发生。单元反应包括那些分子经历化学变化的步骤。

重要的工艺步骤可能包括：a)涉及到所需分子或溶剂、惰性载体或赋形剂的相变化，即溶解、结晶、蒸发、生华、蒸馏或吸附；b)如过滤或离心分离的相分离；c)涉及到所需分子任何化学变化，即水和作用的去水和加水，酸化作用，成盐作用；d)对溶液中所含的分子的调剂，如调剂pH或pO2；e)对所含物或加入原料药、反应溶液、循环使用物质的周密计量，即重量的称量、体积的计量、旋光度；分光光度测定等；及f)表面积的变化、颗粒尺寸、或一批的平均度。即，磨粉、凝聚、混合。

为了促使在GMP下对原料药检查的一致性，至少应该应用下列标准：

对立即出厂的原料药进行分批及／或出证是专门必要的，指派一个唯独批号给该数量的原料药，生产厂将预备证明该批：

(a)按前面所阐述的那样，从生产工艺点开始，原料药在GMP条件下制备。

(b)有批记录（本文件后面将阐述）。

(c)是平均的。

(d)在全部工艺到包装中没有混入其它批号的物质来进行掩盖或稀释参杂的物质。

(e)按差不多制定能够保证样品能真实地代表该批取样打算进行取样。

(f)对该产品差不多用科学完善的和能保证产品在质量上、同一性上、和纯度上达到差不多建立的标准及规格的方法进行过分析。

(g)有使用周期的稳固性数据。

检查方法

不管原料药是否作为活性成分来申请，对原料药全面检查的方法应该是一致。检测的项目应该是工厂生产目的、操作限度、生产工艺中的重要步骤验证，上述项目的检测能够判定出工厂对上述的准确操纵，如此才能保证生产的连贯性。此之前，必需对原料药制造商产品的交货能力进行检验，这些产品包括能满足制剂厂商在申请中提出的原料药规格的物质及／或用于研究用的产品。

原料药制造厂经常生产实验室规模或“小规模”批号，放大到商业化（日常）规模生产可能涉及

到几个时期，同时数据必需重新审查来证明放大工艺是适当的，如此放大到商业规模生产可能在这些批的连贯性上产生重大咨询题。小规模批号是建立中间体和最终产品纯度和规格的基础。典型的情形是制造商作出一个进展和制造工艺的报告，对这些报告的综合情形应重新审定来判定工厂是否具有生产该原料的能力。这些文件将作为制造过程和工艺操纵验证及工艺连贯性文件的基础文件。

药品治理档案(DMF)是一个关于工艺和原料药操纵的详细资料的重要来源。尽管药品治理档案不是强制性的，但多数的工厂，专门是国外的制造商差不多把它们提交给FDA。扫瞄工艺流程图关于了解各工艺时期是有关心的。然后，与工艺记录相结合，应该鉴不出重要的时期。在典型的重要时期对中间体要取样操纵。除了从中间体的测试得到信息以外，应该与假如这些中间体超出规格的限度工厂所采纳的行动来一到判定。例如：一个中间体的化验结果可能显示有一些未反应物存在，该结果可能标明工艺时刻应当延长。

检查原料药的良好开端能够从审查一个批号没有达到标准、被客户退货、或产品的回收此类产品缺陷的证据开始。生产商应当对缺陷的缘故进行判定，预备一个调查报告，随后开始改正行为同时形成文件。应当对这些记录和文件进行审查来保证这些产品的缺陷不是由的工艺开发的简单或工艺连续履行的结果。

申诉文件也应当审查，因为客户可能报告一些关于产品不完全适合他们使用纠纷的见解，这可能由于杂质或原料药制造工艺不合理而造成的。同样，在仓库的储藏区也可能存有不合格的产品。另外，审查的操纵变化名目、原料审查委员会文件及要紧的配方和批生产记录显现频繁更新，能够揭示在原料药生产工艺中的咨询题。

在分析实验室，应该对未反应中间体的存在规格标准及在最终原料药中的残留溶媒进行审查。它们的范畴应该接近不能再减少的水平。

假如条件承诺的话，检查小组应该包括检查员、工程师、实验室分析人员或运算机专家。

注册

国内原料药制造商假如符合21CFR207.3(a)(4)项下“原料药物质”定义，即，一种物质以药物显现并在使用时变成这些药物的活性成分或最终剂型，需要依照条例第510节注册（并列出其产品）注册。中间体(21CFR207.3(a)(4))及作为赋形剂和色素等惰性成分(21CFR207.10(e))生产商不需注册。

国外生产产品

关于国外原料药制造商的检查结果直截了当阻碍这些产品进入本国的地位。假如对国外制造商检查揭示了该工厂不符合GMP的要求，对其的原料药可进行抽样、扣留、并／或拒绝进入美国。假如证明产品确实参杂或贴假标记的话，同样不许进口。

尽管外国的工厂不需要按条例的第510节注册，但必须列出他们所有的产品(21CFR207.40(a))。没有列明的产品将被扣留并／或拒绝进入。

相关的剂型及剂型的批准

制剂药物的制造商专门大程度上取决于原料药制造商给他们提供化学和物理性质均一的原料。在临床生产或生物批号和商业批号之间作出生物等效性比较，这对产品的批准有十分重要的关系，为了对产品性能提供足够的保证，原料药商业批号必须与这些检查的批号之间没有明显的差异，假如有明显差异，就可能需要制剂生产商作另外的试验来建立最终产品的等价性。这关于商业批号的后期批准，确保上市产品整个期间没有坏的阻碍是同样重要的。

生产商所持有原料药(21CFR314.420)全部生产过程的药品治理档案假如有任何变化时必需修订

其药品治理档案。药品治理档案持有者也必需将该药品治理档案的任何变化通知相关的制剂生产厂商。

通常，购买的原料药并没有进行进一步的精制，原料药中的杂质往往显现于最后的制剂产品中。尽管制剂生产商能够对原料药质量进行有限的操纵（得到分析证明和测试代表性样品），原料药生产商对原料药的物理性质、质量、及痕迹量的杂质有着绝对地操纵。

许多原料药被用于包括口服、表皮及非肠道不同剂形产品，在此物理性状、专门是颗粒大小可能是十分重要的。尽管鉴不出所需的专门的物理性状是制剂生产商的责任，但在对生产工艺适当的操纵以不断提供满足符合物理规格的原料药却是原料药生产商的责任。

在对原料药生产商检查时，应该对原料药的最终用途进行鉴不并牢记。是否将原料药用于制备无菌的剂形，或制备无热源剂形，将是一个专门重要的区不。假如原料药制造商在规格、标签、或应用及药品治理档案中声明其原料药是无热源的，那么，原料药制造商就有责任来保证这一点。此外，任何原料药的灭菌操作都必需是一个验证过了的灭菌过程。这一点对那些不再进行灭菌而直截了当包装进入最后的容器的原料药（即散装抗菌素粉）是十分重要的。

在某些情形下，美国药典的专论可能规定不符合非肠道标准的原料药应标明不适合用于配制注射产品。

第二部分 原料药操作的专用讲明

总则

下面章节将讨论cGMP具体咨询题，在这些具体咨询题上，原料药操作与制剂药操作相对比有明显的区不。在此没有分不讨论的咨询题，能够认为作为指南的制剂生产GMP规定也适用于原料药生产

操作。

厂房与设施

(a)污染／交叉污染

任何情形下都不承诺交叉污染。然而，除了少数例外情形，原料药车间的事实是，或可能是，甚至在同一时刻，用来生产多种原料药。按照cGMP规定对制剂产品的要求，青霉素的生产必须有隔离设施和完全分离的空气处理系统，某些甾体、生物碱、头孢类、某些有害的或有毒的药品、杀虫剂、化学物质、及／或起始原料的生产也同样必须有隔离设施和完全分离的空气处理系统。

注：通过封闭系统来抑制污染可认为是一个隔离的设施，其目的是将青霉素生产操作与非青霉素生产操作分离。在一个设施、厂房或工厂的隔离可由有效的分离或密闭两种类型的操作来实现，设施的隔离并不意味着通过地理距离或在隔离厂房中放置这些操作，有效意味着能够在专门大程度上在一个单独的厂房内幸免交叉污染的咨询题。发酵罐可将此标准用到青霉素干态或液态生产上。

尽管青霉素生产能够同非青霉素生产一样在同一个厂房内进行，然而，空气处理系统必须任何时侯都完全分开，这也包括发酵过程。这意味着通过的完全分开空气设施是可防止交叉污染的唯独方法。

最初刚刚得到原料药产品的这一点（通常是由离心或过滤得到的湿饼）应该在清洁的环境中，不要暴露在可被来至其它药品灰尘或化工品污染空气中。典型的是将此湿的产品装到清洁、有盖的容器中，并转移到干燥或其它操作区。后续操作应该在隔离区内进行，因为一旦干燥，原料药同样能够污染该处的环境，这将可能给在同一区域生产的其它产品造成污染。第一应该考虑到厂房及设施应不至对原料药有实际的或潜在的污染。

原料药生产车间的空气处理系统的设计应能防止交叉污染。由于经济的缘故，通常是将部分排气循环到同一区域，这对同一原料药产品的专用区是没有异议的。此类系统适用于多功能操作区，专门是在几个产品同时生产时，应认真分析。当几个产品在完全封闭的密闭容器内或管路系统中的多功能区，所提供空气的过滤量（混合补足新奇空气和循环空气组成）并不是一个咨询题（尽管其它的规范或公司的条例可能加以），除了封闭系统必须打开（加料）外。在原料药处于潮湿的状态（如滤饼或离心滤饼）及可能暴露在室内空气环境中的区域，供气系统的过滤效率若能达85%差不多是足够的了。在一种或多种产品处于干燥的状态加工，即使供应空气的气流全部由HEPA过滤器所有的过滤能力，或许也依旧不够的。在任何情形下，工厂应当能够用数据证明其空气处理系统的能力是合适的，同时（有怀疑时）检查人员应考虑收集产品的样品进行交叉污染的分析。

工艺废物及无用的残渣应该除去，所使用的方法在保证不阻碍后续的工艺步骤为前提，或对废料有价值部分的提取。

制造原料药用的区域及建筑物令人中意的卫生条件需要多加考虑。许多起始原料，专门是植物原料，可能有一些不可幸免有啮齿类或其它动物污秽或被昆虫侵扰而带来的污染。在这种情形下，对起始原料储存仓库及生产车间进行初步反应的有限场地进行高标准的要求是不现实的。

首要的是工厂采取用来操纵此类污染的扩大或对储存区的侵扰，或其同车间其它区域隔离的方法。

(b)水系统／水质量

原料药生产用水有好多例子（如抗菌素发酵）可能来源于井或其它地表水的饮用水。假如该水的质量标准是建立在概要或其它饮用水的条例上是能够同意的。尽管并不要求对水资源进行日常检验，然而从定期测试得到足够的数据能够证明其在化学和微生物，包括不含至病微生物观点上都符合标准。从市政供水当局就可得到适当数据，并不需要制造商做。

纯水在原料药生产中有着广泛的应用。因为在用去离子及超过滤(UF)或反渗透(RO)系统来生产纯水差不多被广泛地认为有潜在的微生物生长，故对这些系统必须验证和操纵。适当的操纵方法包括建立水的质量规格及相应的操作水平，当微生物水平超过时的补救行为，适当的爱护程序，如更新及清洁／灭菌。应该建立关于化学及微生物的恰当规格并定期进行检验。该规格的是用范畴随着工艺及使用该水点的工艺而有所不同。例如，该水在较后的工艺步骤中使用，如用来最后洗涤滤饼，或原料药从一个水系统中结晶的话，该水的质量标准将要高于常用的纯水规格。这一点关于将用于作为母剂型的原料药是专门重要的。对纯水的微生物和化学检验频率有较大的差不，这取决于包括检验结果和在工艺中该水使用点（即在离心过滤中的最后洗涤）等各种因素。

美国药典(USP)在通则的制药用水一章中有关于饮用水源及纯水微生物建议行为指南，并在专论中有具体各种水标准（即美国药典中的纯水一节）。在申请中，假如一个工厂对水规做了一个概括的标准，那么，水就应当符合差不多给出的概括性的标准。

上述这些对纯水讨论的原理，同样也适用于在无菌原料药和无热源工艺生产对注射用水(WFI)的要求。必须监视注射用水系统的微生物，验证数据及监测报告必须再检查以满足最终剂形生产的需要。

多数的净化及注射用水的水系统，包括超过滤及反渗透系统，都有潜在的内毒素括散危险。假如最后的原料药是无热源或无菌，或将制成非肠道产品，对水处理的内毒素的日常检测（最好用鲎试剂方法(LAL)）将作为指标。然而，在仅终点测定是不够的，为了操纵内毒素的括展，应该实施对系统的验证。

(c)无菌／灭菌工艺

无菌原料药生产是许多困难工艺中的一个。灭菌结晶及后续工艺（干燥，磨粉，以及混料）承现着专门的各种挑战。因为在一个灭菌的操作中，操作者是污染的要紧来源，工艺被设计成排除与操作

者直截了当接触。然而，一些灭菌的原料仍旧使用大量的操作者，这需要适当的操纵。要紧潜在咨询题范畴包括原料药灭菌后从离心机的移出，手动将其转移到干燥盘及磨粉设备中，及没有灭菌能力的干燥器中。

不幸的是，并不是现在所用的设备都能够灭菌。原料药的生产商必须将重要工艺设备，如离心机及干燥设备的灭菌数据以文件的形式记录下来。

在一些情形下能够用环氧乙烷对粉沫进行灭菌，在这种操作中，粉沫铺开了薄薄的一层并暴露在空气中。然而，典型的环氧乙烷以它的粉沫状确不能穿透原料药。制造商应验证环氧乙烷的暴露能力，来生产一个无菌产品。

“无菌药品工艺检查准则”(The Sterile Drug Process Inspections Compliance Program, CP7356.002A)提供了整个无菌原料药生产检查指南的细节。同样，“灭菌工艺指南”(Aseptic Processing Guidelines\"尽管倾向于制剂生产，其原理同样适用于无菌原料药的灭菌工艺。任何对无菌原料药的检查都应该同时扫瞄这两个文件。

设备

(a)多用途设备

在厂房方面，许多原料药是用多用途设备生产的。发酵罐；反应器；离心机；及其它的设备是能够随时地使用或者适用于不同的产品。除少数之外，假如设备是可清洗的同时实际的清洗是按差不多成文的清洗过程进行，此类多用设备能够令人中意。应该对清洗程序进行考虑，依照不同的生产产品或中间体必须要有不同的清洗过程。装有不易清除的柏油状或胶状残渣的设备则应限于在一个合成中的某一步使用。

在温度操纵是专门重要的地点，应当使用温度记录设备，温度记录图表作为批记录的一部分予以保留。例如，反应罐可能需要一个窄的温度变化范畴，用来进行连续操作。当没有记录设备时生产者应当设立。

(b)设备的清洗及使用记录

在使用多用途设备处，作为关心调查此设备的交叉污染或其可能性，判定该设备先前的使用情形是重要的。

当能够描述的甚至是更好的方法时，设备的清洗与使用记录不是判定先前使用情形的唯独方法。一样地来讲，明确鉴不先前一批以及显示该设备实际上被清洗过的任何文件系统差不多上能够同意的。

(c)位于室外的设备

一些发酵罐；反应罐，及其它设备不适于安置在厂房内，因此相当大数量的工艺在室外进行。这些工艺无可非议地在一个封闭系统中进行。

(d)受爱护的环境

中间体或产品的分离可能需要一个受爱护环境，用来幸免微生物的污染或者由于暴露在空气中或光照下造成降解，需要爱护的程度专门大程度上取决于工艺步骤。设备应设计成在该操作者使用时能最大程度地减小污染的可能性。通常，拆卸滤包；输送软管（专门是用于输送粉沫用的软管）；干燥设备及泵都涉及到直截了当接触。

同样，类似泵类的固定输送设备也需要评估。这些带有活动零件的设备应当对所涉及的封料与其它包装材料的完整性进行评判来幸免产品的污染。

为了保证产品的质量，工艺需要专门环境（惰性气氛，避光等等），应该小心检查在专门环境下的任何失误。假如发觉在生产工艺中诸如此类的任何失误，则必需有充分的证据和恰当的理由来讲明此类失误没有阻碍原料药的质量，这种环境的阻碍在原料药被精制以后变得更为重要。在原料药可能暴露的区域，专门是那些生产非肠道药物的区域，应该具有同生产制剂产品类似的环境质量。例如：操纵区可能需要同适当的空气质量系统一道建立。此类系统应该使用适合的空气处理系统而且在此应该有足够的空气监视程序。无菌原料药灭菌后的任何操作必需在一个无菌工艺进行，包括利用100级的空气及其它无菌操纵。

(e)产品接触表面的清洗

多用途设备的清洗是验证的一个必需进行部分。生产商必需测定清洗过程关于每个原料药或中间体在这些专门设备有效程度。

验证的数据应该能证明清洗过程能将残留物除去到一个能够同意的水平。然而，即使合理次数的清洗循环，也不可能将每一种物质的痕迹绝对除去。

关于清洗的专项检查应该包括：

1、清洗程序的详细情节：

在此，应该有一个书面的设备清洗程序，在该程序中应该写明将如何样作及使用什么材料的详尽情形。一些生产商开列了用于每一个原料药和中间体的具体溶剂。

对固定的罐来讲，经常遇到的可能是就地清洗(CIP)仪器。为了评估这些系统，必需要有带可鉴不具体阀的图表。

2、取样方法：

清洗后，应当有一些定期的检验来保证该表面差不多清洗到了有效的水平。一个常用的方法是分析最后洗涤用水或溶剂中含有上次在该设备部分使用过的物质含量。在此应该经常性地进行具体分析检测此类残留物质。

3、分析方法／清洗极限：

关于“如何样清洗才是清洁的？”这些一个咨询题的部分回答是“你的分析系统的良好程度如何？”。现代的分析仪器的灵敏度差不多降低了一些检测极度，从百万分之一(ppm)降低到到十亿分之一(ppb)。

对每一设备所建立的残留物质限度应该是可行的，可达到并能够验证的。当审查这些限度时，应查明建立该水平的差不多原理。生产商应该能够提供平均数据的文件来证明被认可的残留物的水平是科学的。

另外一个需要考虑的因素是残留物可能不是平均的。假如发觉残留物的话，因为是随机取样，没有必要用最高的检测水平，同样从设备的有限区域取样也是一样。

原料

(a)原料，专门是那些收到的大数量的原料（数百包或散装），在质量操纵部门同意之前不应该作物理的移动将其从一个待检区移动到一个发放区去。然而，这些原料开始发放后能够仍旧放置在待检区。最重要的是原料在同意质量操纵部门检验往常不能使用。能够用适当的鉴不标签或符号，完好并有效的文件系统等来建立一个有效的待检区，此类待检区及其文件系统由作为代替物理储备操纵系统的运

算机系统内部完成，如此的情形正在增加。用运算机系统提供足够的防止没合格的物料使用是能够同意的。

(b)用通常对一批中的每一个容器鉴定的资料，可能不能用于对置于薄膜覆盖的托盘上的袋进行单个鉴定。假如坚持的话，可能将破坏许多用薄膜覆盖的托盘的优点，只要托盘上有足够的鉴不资料是能够同意的。假如这些资料是分不签发的，在发放时这些袋子应依照所需要的资料分不鉴定。

(c)某些用筒仓或者其它的大的容器来贮存的原料，要将它们精确地按批分开是有许多困难的。此类原料通常是营养物或是不爽朗的，因此如此的贮存方法是能够同意的。但应作到通过存货记录或其它的记录，能够合理准确地讲明这些物品的使用情形。

(d)用于原料药生产中的溶剂通常贮存于大的储罐中。通常，新奇及回收的溶剂搀和在一起，因此失去精确的批一致性。假如能对购进的进行过鉴定，对回收的溶剂在混合前进行过测试，同时以后在进入工艺前对污染进行测定，即可视为中意。混合溶剂的质量也必需在适当间隔进行监测。

(e)某些原料，即酸、其它腐蚀性的物质、爆炸性物质等，贮存于户外。假如所提供的容器对其内容物能进行适当地爱护，鉴定用的标签仍旧清晰，容器在开启和使用前适当的清洗的话，如此的贮存条件是令人中意的。

(f)某些原料，即五氯化磷、叠氮钠等，由于危险的缘故，工厂能够对这些原料不进行验收检验。基于安全或其它的缘故是能够同意的。在这种情形下但卖方的含量证明报告应当存档。原料药的生产者应始终注意来料是否于证据相符，即仅仅采纳感官检验包装物，查看标签，记录批号是可行的。

容器、密闭件与包装物

一个原料药的容器；密闭与包装系统至少要包括下面几点：

(a)有相应书面的规格标准、检查和测试方法，以及清洁程序。

(b)确定容器密闭系统是没有反应活性、附加活性、或吸附的缘故而导致化学原料药质量降低，同时该系统又能提供足够的爱护功能以防止变质和污染。

(c)在贮存和运输中要爱护容器和密闭件不受污染和破坏并防止混淆（即外表相似但具有不同的规格）。

(d)曾经装过药物成分的容器应严格幸免再次用于原料药的贮存和运输，除非这些容器具有适当的聚合物衬里或套袋。

生产与工艺操纵

(a)母液

同样，母液中亦包含有未反应的起始原料或不能回收的中间体，第二次回收到的物质假如符合起始原料或中间体的所定的规格标准，此种方法是承诺的。

(b)工艺中的混料

在工艺中因为种种缘故需要进行的混料，该种混料在该批与下批间有合理的重现性时才能进行。举例如下：1)集中多个批号的发酵液用一个新的批号于一个储罐中；2)一个批号的溶液在继后批号中循环使用；3)为了提高结晶的收率在同一母液中反复进行结晶；及4)将几次的离心产物加以集中在单一的干燥／混料器中。上述工艺中的混料假如能够提供足够的批生产文件的话，是能够同意的。

附带残留物是另外一种类型经常显现的工艺中混合，如1)残留在粉碎原料药用的磨粉机壁上残留物，2)前一批号的结晶从离心机卸出后，残留在离心机中的一层湿的结晶，3)从一反应器中将物料转移到下一工序时，在容器中有未完全转移的液体或结晶。上述的这些通常是能够同意的，这是因为在连续生产同一药物时，我们通常不需要完全清洁。然而，在使用非专用设备时，即生产一种原料药后改换另一种时，为了防止污染则必需对设备进行完全地清洗，并需要对所含的物制进行分析测定，以验证清洗的可靠性。

与上述的工艺中混合及残留物相反，工艺将直截了当达到平均。在原料药最后的工艺上，有三方面需要严格注意。它们是：1)对构成最后批号的所有原料药进行最后的混合一步；2)对在生产过程中差不多标明批号的一步；3)取样的方法应具有批号的代表性。

注：小批号不能确定规格与其它能够确定规格的批进行混批（为了补救物料的缺陷）通常是不能同意的。

(c)工艺验证与操纵程序

保证产品质量的一个重要的因素包含恰当的设计及对生产工艺的操纵。单靠日常最终产品测定是不够的，这是因为该种测定的灵敏度不能展现所有变化，这些变化可能导致并阻碍产品的化学、物理及生物特性。合成工艺的每一步必需操纵到所需的程度来保证每一步的产品达到差不多建立的规格。工艺验证的概念是一个在保证达到质量保证目标中的关键因素。

最终剂型的cGMP规定在总则及专门的条目中（21CFR第210及211部分）有对工艺验证的要求。在许多指南中提了对工艺验证供了许多专门的指导（见参考资料）。它们中的许多概念都能够应用于原料药来保证此原料药的生产符合cGMP的要求及联邦食品、药物及化装品法下的第501(a)(2)(b)节的要求。

期望原料药生产商经常适当地对显著的生产工艺变革进行测定同时形成文件。化学原料药的类型，规格的范畴及其它因素决定工艺开发的程度及所需要的文件。然而，多数的原料药制造工艺及操纵过程都能够用比最终所需要的容易得多的过程来验证。

许多工厂差不多拥有用于对工艺进行评估并证明工厂生产是稳固所需要的数据。举例来讲，一个反应的限度及／或精制步骤通常在开发时期鉴定。能够同意的杂质水平与测定杂质的试验也在那个时期建立。描述工艺反应、精制、杂质以及关键试验的报告需要给工艺操纵提供验证的基础。如此，当工艺放大到生产批号大小时，就能够与开发批号之间作出比较。放大及开发报告，同纯度简介一道构成上述一个验证报告。

当验证能够应用于所有工艺时，应当十分强调对原料药在形成原料药及／或除去杂质的合成及精制步骤生产的验证。

(d)返工

在原料药合成中显现返工时，应当有书面的文件，包括不合格的缘故，返工所涉及的过程及改变能够排除再产生的咨询题。仅仅依靠对返工的原料药进行最后的检测用来证明符合标准，而疏忽调查及对生产工艺的评估是不能同意的。

与原产物料同样质量的返工物料必需通过评估同时记录来保证返工批号能够符合所有差不多建立的标准、规格及特性。明显，假如该产品是因为人的错误而不合格的话，这不仅反映到工艺，也反映其它许多方面，如培训不足等咨询题。然而，必需有足够的调查、评估及文件来显示返工的产品最少与其它可同意产品相同同时不是因为工艺缺陷而导致不合格。

(e)工艺变更

生产商应当拥有一个正式的工艺变更系统，在标准操作程序包括这些变更。变更系统的治理应当委派一个质量单位，有责有权对工艺的变更做出最后批准。

(f)杂质

在一种原料药杂质的特性及操纵是重要的，这是因为这些杂质在剂型的稳固性、安全性与药效上可能起相反的作用。通常，对这些杂质制药商鉴定它们同时建立一个适当的限度，对制造工艺进行适当地操纵以便杂质能够始终满足差不多建立的规格，这一点是专门重要的。

在附录A（杂质）中包括了一些对杂质的详细讨论以及在实施检查之前应当对杂质进行评论。

生产中检验

原料药通常取决于各种生产中的检验来证明合成或发酵的过程是领人中意的。这些检验通常由生产人员在生产试验室中进行。对连续合成（工艺）的批准经常是由生产部门签发的。要着重考虑对规格的检验是否进行了；记录及结果是否在规定的限度内。另外，仪器应当在适当的间隔进行校验。

有一点是专门重要的，那确实是一个工厂的于生产部门质量操纵单位有责任有权力来拒绝不符合规格的中间产品。这种责任和权力也应该括展超出检验，同时包括所有的质量保证活动，如过程的批准，产品缺陷的调查，工艺改变的批准以及产品记录的审查。

最终的原料药的包装与标签

(a)当原料药包装时，为了保证质量和纯度，同时保证所粘贴的标签准确无误，就必需有完善的操作程序。一个良好的包装与标签粘贴系统至少应该包括下列方面：

(1)标签的档案。当有新的标签进入时，负责人员依照原标签档案进行核对。

(2)不同的标签储存于分开的容器内或分隔的空间内，以幸免储存中的混杂。

(3)凭领料单或其它文件发放。

(4)发放一个精确的标签数量足够用于被粘贴的容器，假如有额外的话要收回。

(5)使用一个能够决定批生产全过程的批号。

(6)幸免没有适当的分隔而在同一房间内进行一个以上的标签粘贴工作。

(7)将发放的标签数与包装件数及差不多销毁的引有批号的余外标签进行核对是否一致。

(b)原料药可循环使用的容器回收重新使用时应当将往常粘贴的标签完全清除。如该容器仍旧用来作为同一种原料药的包装，则往常粘贴的标签也应当除去。

(c)原料药的标签工作系统应该按21CFR第200和平面熟节所规定的条例进行。当粘贴标签发生争辩时可收集标签交有关中心检查处理。

失效期或复查期

(a)除少数例外，不是所有的原料药都要注明失效期，但抗生素类的原料药按照抗生素规定需要注明失效期。

(b)不管出自条例规定或自行注明原料药的失效期或复查期，这些期限差不多上经稳固性测定后的

结果。

(c)稳固性实验是讲明失效期的权限，如少于两年则需建立一个失效期或适当间隔的复查期来保证在使用期的质量。

实验室操纵

(a)原料经常需要经鉴不实验及附加的实验来决定该原料是否符合有关规格，这些规格标准在深度上、周密度上，以及需要证明一致性的测试工作量上都个有差不，这些情形又依靠于各种原料本身的性质、合成反应中所起的作用与合成步骤等因素。原料即使是一样的检测也应该有规格标准，有书面的文件。建立规格标准时应该分不制定出哪些项目是常规性的检测，哪些项目是在某种情形下检测，或对新供应商的检测。

(b)实验室操纵应该包括建立一套综合性的有意义的分析方法，能证实每批制成的化学原料药在质量、纯度、鉴不和含量等方面都符合所制定的规格标准，从制造程序和工艺程序的操纵等方面数据也能提供一些质量等方面的保证。

(c)许多原料药最后几步是用有机溶媒提取或精制的，一样借助于干燥化学原料药湿品除去溶剂，鉴于有机溶剂的毒性因素，因此原料药的规格标准制订中应包括测定溶剂和其它反应物残留量的极限。欲得到关于杂质，包括挥发性有机杂质的进一步资料，参考后附的附录A

(d)合适的分析检验方法应该通过验证。

稳固性试验

绝大多数原料药制造厂都制订稳固性试验方案来测试他们的产品，然而这些方案可能比现在对制

剂的要求要简单些。

在原料中少有不易检出的物质或者制造方法少许的改变都可能阻碍原料药的稳固性。为此与一样广泛采纳的稳固性实验结合起来，就能够合理运用原料药。

(a)一个原料药稳固性实验应当包括下列几点：

(1)测试方案必需形成书面文件。

(2)测试样品应当存放于与市场出售的物资接近的容器中，及储存的场所。例如：所销售的产品被包装于塑料衬里的桶中，用于稳固性试验的样品也用同样容器材料及密闭系统的小纸板桶中，如此的数据才能被同意。假如测试样品装于玻璃瓶或其它适合的容器中工厂或其它部门所做出的数据是相同的也是能够的。

(3)方案中应该包括从最初三批商业化生产的批号中所取的样品。

(4)在此以后，假如生产的话，在方案中至少应该包括每年一个批号。

注：假如原料药在往常的稳固性测试中差不多证明在延长期是稳固的，而生产期和最终使用期又是相对的短，则取样次数能够少些。

(5)样品应该储存于在销售产品标签所述的条件。

(6)举荐将另外的样品应该储存于强化的条件下（即升温、光照、湿度或冷冻）。

(7)应该使用稳固性推测方法。

(b)在稳固性测试项目中，一样不要求推导出失效期。假如在预期的条件下试验。讲明有合理的货架寿命，如二年二年以上等，在此情形下能够在适当的间隔时刻标出该原料药的失效期或复查期，若在专门的条件下储存，如避光等则需在标签上注明。

留样

差不多出厂的原料药的留样应该在销售后的一年或失效期或复查期后的一年进行检测。

批生产记录

原料药的生产工艺文件应该包括关于工艺及生产记录的书面描述，在这一点上对制剂生产要求的相同。然而，由于运算机系统对原料药生产的协助，用于引发、监视、调剂其它用于对发酵或合成操纵的运算机系统正在逐步地增加。这些操作可能相伴记录图表，这些图表在适当的间隔或贯穿整个过程的的关键参数（即温度）。在其它情形下，关键数据的测定（pH）能够在电视屏幕上及时显示，但没有留下记录。

有二种情形批生产记录可能被遗漏。换而言之，记录显示加入成份、由不同的个体执行的实际操作及其它信息经常能够在一般记录上见到的可能被遗漏。事实上，当使运算机及其它尖端设备时，必需强调从常规的手写的记录转换到：

(a)系统及过程显示如打算的那样设备正在实际执行；

(b)在适当的间隔对设备进行校验和校准；

(c)留有适当的支持系统，如程序的复本，复制带，或微缩胶片复本；

(d)保证程序上的改变只能由被授权的人员做出，同时这些更换有清晰的记录。

附录Ａ

杂质

美国药典将杂质定义为除了水以外的在药用药物中但不是药物的任何一个成份。

在一个最终产品中的杂质能够造成降解并导致稳固性的咨询题，这一点差不多得到证明，近一步来讲，药物对一些病人的副作用差不多被追溯到在活性物质中的杂质。因此，在临床实验中杂质存在或不存在及稳固性实验是药物测定及开发的一个专门重要的因素，一个在实验时期没有存在的杂质显现放大产品中，提出了关于产品稳固性严峻咨询题，杂质也将阻碍安全性及药效。

我们期望生产商对每一种原料药在对工艺有足够考虑及测试结果的基础上建立一个适当的杂质简述。因为不同的生产商用不同的工艺合成药用物质，因此，可能有不同的杂质，为了有效地建立一些规格，美国药典差不多开展了对有机杂质的检测。同样，为了爱护信息的所有权，关于特定杂质及溶剂的测试通常没有例入概论中。

美国药典也注意到了一个药用物质的杂质简述对存在于典型批号的药用物质中杂质的描述，这些药用物质是用差不多给出的生产工艺生产的。这类杂质应当不仅要检测、定量，而且在适当的努力而且可能的情形下，要鉴定同时对特性进行描述。关于每一个要紧杂质都应当建立各自的限度。

在检查中，关于探究批号物质的杂质简述与该物质的原料药商业批号的杂质简述比较来决定简述是否有显著的变化。在一些情形下，药品生产商提交了归档的纯度简述。在一个有细节的检查中，用其它的方法（倾向于高效业相色谱法）能够得到更多的杂质数据差不多变成可行的了，但还没有形成

文件，这一点是显而易见的。因此，应当要求制造商提供完整的，专门是最新的杂质简述。这些杂质简述应当包括通常存在于精制药用物质中溶剂的水平，以及能够同意的规格标准。测定是否制造商差不多做出了现行的杂质简述报告，专门是是否差不多更换。同样，测定是否药品治理档案（或抗生素原料的ANAD）是否更新。

美国药典在下列三个章节中提供了广泛的杂质的论述：

(a)美国药典第1086节－专论中的杂质

在这一节中对五种不同类型的杂质进行了定义，不论是以知的依旧未知的，包括外来物质，有毒杂质、污染成份（如异构体或外消旋体），单一杂质（与工艺有关），以及普一般杂质。美国药典注意到了当对一个以知的杂质规定的试验和限度，通常需要一个参照标准。

关于一般杂质和有机或挥发性杂质这两种杂质被选出进行更深入的讨论。

(b)美国药典第466节－一般杂质

关于每一种原料药在个论中有一样的规格标准。涉及到与美国药典的参照标准比较的检测方法，在薄层色谱(TLC)板，用来观看不同于主点的斑点。作为总的限量，全部一般杂质不应该超过2%。

确认对美国药典所广泛包含的八个因素的审核，这八个因素应当认为对杂质水平的而设立的限度。

相关物质被定义为与药用物质在结构上相关的物质，例如降解产物或由生产工艺或原料药在储存中带来的杂质。

工艺污染是包括反应物、无机物（即重金属、氯根或硫酸根），原料，溶剂的一类物质。这些物质

可能在制造或处理的过程被引入，美国药典差不多注意了这一点。

关于杂质在第三及许多最近的美国药典显现在美国药典二十二版第三增补版。

(c)美国药典第467节－有机挥发杂质

给出几种气相色谱方法用于对特定的有毒的溶剂检测与对使用所涉及的溶剂的标准溶液的测定。关于存在于原料药中特定的有机挥发杂质，除非在个论中另有规定外，有限度要求。

正如美国药典所注释的那样，将设立在原料药中杂质的限度用于一个批准的新药可能是大大低于这些物质最初合成中遇到的杂质水平。

近一步来讲，附加的纯度数据可能用其它的方法得到，如高效液相色谱。一定要求全面的杂质简述。

在预备对一个原料药检查，这些美国药典的章节应当给予详细的扫瞄。

附录Ｂ

参考材料

1. CP 7356.002A- Sterile Drug Process Inspections.

2. CP7356.002F- Bulk Pharmaceutical Chemicals (BPCs).

3. Guideline on General Principles of Process Validation, May,1987

4. Guideline for Submitting Supporting Documentationin Drug Applications for the Manufacturer of Drug Substances, Feb.1987

5. Guideline on Sterile Drug products Produced by Aseptic Processing,June1987.

6. Code of Federal Regulations, Title21

Part210 and 211, Drugs: Current Good Manufacturing Practice

314.420- Drug Master Files

201.122-Drug for Processing, Repacking, or Manufacturing (bulk labeling requirements)

7. United States Pharmacopoeia, Current Revision, and Supplements.