已上市生物制品药学变更研究 技术指导原则（征求意见稿）
国家药品监督管理局 二O二O年 四 月
目 录
一、前言 ...................................................................................... 1 二、基本考量 .............................................................................. 2 （一）主体责任和持续合规 ..................................................... 2 （二）变更风险评估和管理 ..................................................... 2 （三）变更可比性研究 ............................................................. 4 （四）关联变更.......................................................................... 7 三、变更分类 .............................................................................. 7 四、沟通交流 .............................................................................. 8 五、生物制品常见变更类别及技术要求 ................................. 8 （一）原料药/原液 .................................................................... 9 （二）制剂 ................................................................................ 34 （三）按生物制品管理的体外诊断试剂 ............................... 58 六、参考文献 ............................................................................ 61 七、名词解释 ............................................................................ 63 八、缩写词列表........................................................................ 65
一、前言
本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市生物制品药学的变更研究。已上市生物制品药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证生物制品质量的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
为指导持有人有针对性地开展已上市生物制品药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》的规定和要求，特制订本指导原则。
本指导原则旨在从技术角度阐述已上市生物制品药学变更研究的基本思路和关注重点，适用于疫苗、血液制品、生物技术产品和按生物制品管理的体外诊断试剂等。由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更的实际开展变更研究。本指导原则仅反映了当前对已上市生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明已上市生物制品药学变更对产品的安全性、有效性和质量可
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控性不产生不良影响，在有充分依据的基础上，也可不必完全按照本指导原则进行变更研究。
二、基本考量
（一）主体责任和持续合规
持有人对已上市生物制品药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理担负主体责任。持有人应遵守法律、法规、规章、标准和规范，按照核准的生产工艺和质量控制标准组织生物制品生产和检验，建立完善核准的生产工艺和质量控制标准的维护体系。保证所有已上市生物制品药学变更同步在核准工艺中体现。
严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有完备的药品质量管理体系（PQS）是执行已上市生物制品药学变更和本指导原则的前提和必要条件。持有人应建立、健全全生命周期风险控制PQSs，应在符合药品GMP要求下，严格执行内部变更程序，保证生产过程持续合规。对于按照药品管理的体外诊断试剂，应参照医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂相关规定、ISO13485等相关管理的要求进行生产质量管理。
（二）变更风险评估和管理 1、变更风险识别与评估
已上市生物制品药学变更因变更事项、程度不同而产生不同的风险，持有人自身要具有足够的知识储备和风险识别评估能力，并基于科学研究数据进行风险评估。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随
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的不确定风险。申请人在工艺理解、工艺变异性、工艺失效模式和检测能力等方面具备足够的产品和工艺知识，会有助于降低变更中的不确定风险。持有人应基于自身现状，并按照风险管理的原则，建立风险识别与评估的流程。
2、变更控制策略
在实施每一项已上市生物制品药学变更前，持有人均需综合变更目的、产品特性、变更的复杂性，依据变更风险等级和程度，并参照本指导原则设计规划并开展充分的研究和必要的验证。鼓励申请人在上市后进行持续进行工艺优化、增强工艺控制、引进各种新技术等，但任何变更都应在至少不对最初注册生物制品安全性、有效性和质量可控性造成不良影响的基础上进行。
变更应基于对拟变更生物制品的了解，并以临床前、临床期间以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对已上市生物制品药学变更的研究越有帮助。
3、变更管理工具
为使已上市生物制品药学变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对已上市生物制品药学变更策略性的规划和更高效的管理，保证生物制品的可及性，持有人可自主选择使用先进的变更管理工具，如使用上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs)、既定条件（Established Conditions, ECs）、生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等。持有人可通过
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PACMPs将拟变更事项、变更类别、变更可比性研究内容、变更可比性验收标准提前提交至药品审评机构，以降低已上市生物制品药学变更的不确定性。持有人可基于全生命周期（包括上市前研发阶段）知识的积累和对产品系统的研究确定ECs及其报告类别，一旦约定ECs，对于非ECs的任何变更都不需要申报，使已上市生物制品药学变更管理更加灵活。
变更管理工具使用的前提是具有完备的PQS，依赖于持有人对生物制品的认知、药学研究的深入以及知识的不断积累。变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。
（三）变更可比性研究
开展可比性研究是已上市生物制品药学变更评价的基础和成功的关键。应根据变更的类型，变更对产品影响程度，确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案。通过对变更后数据与可比性验收标准比较分析，确定变更前后的可比性。必要时，应实施非临床和/或临床研究。可比性研究重点考量内容如下：
1、研究样品和验收标准
为了支持已上市生物制品药学重大变更，可比性研究样品一般应至少包含三批变更后连续生产的商业化规模产品。在基于科学和风险的基础上，申请人可适当减少研究批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规模进行研究，但应具备充分的依据。
为证明可比性，应预先设定可比性验收标准。可比性验
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收标准不等于质量标准，应根据工艺和产品质量的历史数据设定，通常比质量标准更严格。对于可量化的质量标准，应运用适当的统计学工具来制订可比性验收标准。对于没有包括在放行标准中的产品质量属性，前期注册申请、工艺研究和验证的数据将被用于制订验收标准。排除任何数据都应该有充分的理由。如因某些原因，变更前药学数据缺失，无法确定可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床和/或临床研究。
2、工艺可比性研究
对于生产工艺的变更或可能对生产工艺造成影响的变更，持有人应重新评估和/或重新验证变更后的工艺，证实工艺的稳健性和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物质量无影响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。当变更对多个步骤产生影响时，应对工艺进行更广泛地分析和验证。
应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。工艺可比性研究除了比较常规生产中的工艺过程控制参数外，还应对必要的额外工艺过程控制参数进行比较。改进后的工艺过程控制一般应与原工艺相似或更加有效。当重新确定相关控制时，持有人应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性。如必要，应对变更后工艺增加中间控制点。
3、质量和稳定性可比性研究
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质量可比性研究至少应包含批放行检定，必要时应进行扩展的质量对比研究。若原料药/原液的变更会影响制剂，则应当同时收集原料药/原液和制剂的数据以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的适用性等，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。
应科学制定稳定性可比性试验方案。加速和强制稳定性试验是对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。当试验结果表明变更前后产品间存在差异，则应进行额外的评价。如果原料药/原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则应同时对原料药/原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。若证明变更可比，允许以有限的变更后长期贮存稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。
4、可比性桥接研究
若变更前后产品的生产工艺、质量特性和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床和/或临床研究。但当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的情况下，应实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。非临床和/或临床研究的方式和程度应结合质量可比性的结果、对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和/或临床研究数据以及该药物的用途，基于具体问题具体分析的原则来确定。
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某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子批变更、增加或去除层析纯化工艺、特殊制剂辅料变更、多项重大变更同时开展等，可能需考虑开展非临床和/或临床桥接研究。鼓励通过药学与非临床的方式开展变更研究，若在此基础上仍无法证明可比性，应进一步考虑进行临床研究。鼓励提高生物制品的质量。如变更能明显提高生物制品的安全性和有效性，则变更前后产品即使存在差异，也可能被接受。建议持有人就此类变更与药品监管部门沟通。
（四）关联变更
已上市生物制品药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更等。关联变更需要按照各项变更分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，技术要求按照较高的变更类别实施。
三、变更分类
按生物制品药学变更可能对安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。
重大变更（III类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有重大影响的变更。需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生影响。
中等变更（II类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有中等影响的变更。需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。
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微小变更（I类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性基本不产生影响的变更。按照GMP管理的变更不属于此列。
如与重大变更相关的中等变更和微小变更，应在重大变更时说明，与中等变更相关的微小变更，应在中等变更中说明。
已上市生物制品变更可根据相关管理规定和技术审评需要进行变更生产现场检查和/或样品检验。
四、沟通交流
由于已上市生物制品药学变更复杂多样，本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的研究事项、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题与药品审评机构进行交流。药品审评机构通过建立相应的沟通交流机制和可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部门的承诺。
建立审评人员和检查人员的沟通机制有助于对产品提交申请的监督审查。当需要时，有关GMP和上市合规的信息可以通过相关的沟通机制从检查人员传递到审评人员，反之亦然。
五、生物制品常见变更类别及技术要求
本章节例举了常见的生物制品药学变更事项;在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际已上市生
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物制品药学变更指南相协调。若未满足所有前提条件，该变更将自动转到上一个更高级别的报告类别（例如未满足中等变更中的所有前提条件，该变更将被视为重大变更）。中等变更A类需以补充申请方式申报，经国家药品监管部门审批后实施；中等变更B类按备案管理。本指导原则中由于部分微小变更涉及注册信息的变更，因此实际按照中等变更进行变更管理。在日常监管过程中，若药品监督管理部门判断持有人所采用的变更类别、报告方式不恰当，需持有人更正变更类别和/或增补资料，或按规定重新报批。
为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了其所涉及的通用性技术文件（Common Technical Document，CTD）章节，以与CTD申报相衔接。
（一）原料药/原液（3.2.S） A、表达载体、种子批及细胞库 变更事项 表达载体 主要内容 表达载体变更 新主种子批 新工作种子批 生产用种子批及细胞库（3.2.S.2.3） 新主细胞库 新工作细胞库 菌（毒）种/细胞库冻存保护剂改变 种子批/细胞库质量检验标准变更 前提条件 ① ② ③⑥⑨ ④⑤ ④⑤⑥ ③⑥⑨ ④⑤ ④⑤⑥ ⑦ ⑧ 参考类别 重大 重大 中等A 中等B 微小 重大 中等A 中等B 微小 微小 微小 技术要求 1-14 1,5-11,13,14 1,5-10,13,14 1,5-11,13,14 5 1,5- 11,13,14 1,5-10,13,14 1,5,6,11,13,14 13 1,13 1,11 前提条件：
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①目的基因和宿主细胞均未改变。
②若为预防用生物制品主种子批变更，则新主种子批应由之前批准的原始种子批或已批准的主种子批制得。
③新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。
④新工作种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/主细胞库制得。
⑤新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。
⑥制备方法不变,种子批/细胞库质量检验标准未发生改变或缩紧。
⑦仅限去除工作细胞库所含的动物源成分，如新生牛血清。
⑧增加新检定项目或缩紧验收标准，符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。
⑨新主种子批/细胞库代次未超出已批准的代次。 技术要求：
1、说明变更原因。详述变更内容、依据和优势等。 2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。说明载体组成和功能。使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。
3、详细说明表达载体构建、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。
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如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。
4、详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。
5、种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。提供种子批/细胞库完整的检定报告。
6、明确各级种子批/细胞库的贮存地点、方法、条件。如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。
7、进行连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂(若对制剂有影响)工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批/细胞库的适用性，证实能避免外源因子污染和变异的风险。
8、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少6个月的实时/实际条件下
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的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
9、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
10、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供免除的依据。
11、如涉及，更新种子批/细胞库质量检验标准。提供变更种子批/细胞库质量检验标准的依据和检验结果。
12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。 13、进行生产终末代次和/或超生产终末代次种子批/细胞库的全面检定，以证实生产期间细胞和菌（毒）株的遗传稳定性。种子批/细胞库的检定结果应符合《中国药典》、国际其他相关指导原则要求。
14、提供连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后质量可比性研究。
B、培养基和生产用原材料 变更事项 培养基（3.2.S.2.3） 动物源材料（3.2.S.2.3） 主要内容 前提条件 成分变更 ①② ②③ 来源变更 ②④ 第12页/共69页
参考类别 重大 中等 A 微小 重大 中等 A 技术要求 1-11,15,17,18 1-7,9,10,11,15, 18 1,6,15,16 1-8,15,17,18 1,3-7,15,18 ②③⑤ 非动物源材料（3.2.S.2.3） ②⑦ ②③⑦⑧ ②③⑦⑯ 生产用原材料检定项目和标准（3.2.S.2.3） 减少项目/放宽标准 增加项目/缩紧限度 采浆站/检测地址增加/替换 人血白蛋白原料血浆（3.2.S.2.3） 采浆站/检测地址减少 引入病毒标记物的检测 ⑨⑩⑪⑫⑬ ⑨⑩⑫⑭ ⑮ ⑥ 微小 重大 中等B 微小 中等 B 微小 中等 B 微小 中等A 微小 重大 1,2,6,8,11,15,16 1,3-7,15,17,18 1,3-7,15 1, 6,7,15,16 1-3,5 1,2,16 1,12,13,14 1 12-15 19 前提条件：
①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变。
②不影响产品关键质量属性。
③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变。
④替换为非动物源原材料，如组织或血浆来源的原材料变更为重组产品，由动物来源替换为植物来源等。
⑤替换为符合药典标准的动物源材料，如新生牛血清等。 ⑥因病毒风险评估有显著影响而引入该病毒标记物的检测。
⑦非培养基成分。PEG、脂肪酸链等结构复杂的生产用原材料除外。
⑧例如从A盐更换为作用机理类似的B盐；或者不改变
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物质种类只改变生产商（供应商）。
⑨原材料标准的变化未使原液质量标准超出已批准的范围和限度。
⑩原材料标准的变化未使原液杂质的变化超出已批准的范围和限度，没有新的杂质出现。
⑪检测项目因不适用而减少。
⑫变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑬检测项目变更不影响产品关键质量属性（如纯度、杂质、关键理化性质等）。
⑭人原料血浆的检定项目除外。
⑮新增/替换的人血采浆站已在原产国获批，且原料血浆采集不发生变更。
⑯根据药典要求，去除抗生产中的抗生素。 技术要求：
1、说明变更理由。明确生产用原材料的来源、变更前后活性成分改变的情况和质量标准异同。提供质量检定报告，并结合关键原材料的检定报告评价生产用原材料的质量和稳定性。若涉及分析方法变更，需要开展方法学验证。
2、如涉及,评价动物源或者人源物料的病毒安全性。牛源性物质应具备非疫区来源证明，进行TSE安全性风险评估，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。鼓励使用重组产品替换动物源原材料，最大限度降低产品安全风险。
3、进行连续三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若
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对制剂有影响）的工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究。证明变更前后的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
4、如涉及，修订原液质量标准，对新分析方法进行方法学验证。
5、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
6、生产用原材料应满足生产需求，且符合《中国药典》中“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”及国际相关指导原则规定。
7、原则上，生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料。必须使用时应验证后续工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。
8、如涉及，应参照国际通用的有关技术指导原则进行研究，提供生物安全性评估或声明。
9、进行培养基适用性检查试验，分析和验证培养基成
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分改变对活性成分的影响。
10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。如涉及用化学成分明确的培养基替换含动物源成分培养基，则应关注培养基对生长曲线、产物等的影响。
11、如涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。除另有规定外，用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，应来自无特定病原体的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合《中国药典》相关要求。
12、原料血浆不应从血液传染病高危人群中收集。提供原料血浆采集中心新近至少6个月的供者中确认的阳性血清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。提供原料血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。
13、具备采浆机构完整资料和资质证明。具有生产企业与供浆机构的合同文件。进口产品应具备原料血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明。原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合相关规定。
14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信息。应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份原料血浆可追溯至供原料血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少检疫期内所采集的原料血浆，或该献浆员的血液标本。该献浆员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检定，合格时才能放行检疫期前的原料
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血浆。
15、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究以确证原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
16、如适用，进行至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺确认 (如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等)。并进行变更前后的工艺过程控制和产品质量对比。证明两种来源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
17、如涉及，提供非临床和/或临床研究数据，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。
18、如适用，进行细胞传代的遗传稳定性研究。分析、确定规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。提供生产终末代次外源因子检定机全面的检定数据。
19、提供变更理由以及支持性数据。 C、生产场地、规模和工艺 变更事项 生产场地（3.2.S.2.1） 生产规模主要内容 变更生产厂/厂房/生产线 发酵培养规模变前提条件 ①②③ 参考类别 重大 中等 B 重大 技术要求 1-18,21 1-6,8,10,13 2-10,12-15,18, 第17页/共69页
（3.2.S.2.2） 更 ⑤⑦⑧⑨⑩⑪ 纯化规模变更 关键工艺变更 非关键工艺变更 ④⑤⑧⑩⑪ ④⑤⑧ ④⑤⑥⑦⑧⑪⑫ 中等 B 重大 中等A 重大 中等B 微小 21 2-10,13,14 2-9,12-15,18,21 2-9,13,14 2-11,13,14,18, 20,21 2-11,13,14,20 2,8,9,11,13,19 微生物发酵或细胞培养工艺（3.2.S.2.2） 关键工艺变更(如变更色谱填料、色谱柱大小、色谱洗分离、纯化工艺脱流速、上样量、色谱缓冲液等) （3.2.S.2.2） 非关键工艺变更 其他工艺步骤（3.2.S.2.2） 生产工艺设备（3.2.A.1） 关键步骤变更 非关键步骤变更 重大 2-9,11,13,14,18,20,21 ④⑤⑧ ④⑤⑧⑪⑫ ④⑤⑧ ⑬⑮ ⑬⑭ 中等B 微小 重大 中等B 重大 中等B 微小 2-9,11,13,1420 8,9,11,13,19 2-11,13,14,21 2-6,8-11,13,14 3-10,12-15,18, 21 3-6,8,10,12-15 8,12,13,15,19 前提条件：
①新生产厂/厂房/生产线为已批准的原料药/原液生产场地。
②生产线复制(不包括生产工艺和/或过程控制的实质性变更)。
③新生产厂/厂房/生产线与当前生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。
④该变更不对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响。
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⑤未出现新的杂质峰。产品的杂质未超出已批准的限度。
⑥传代代次不变或传代代次在批准的限次范围内 ⑦变更不影响纯化工艺。
⑧原料药/原液质量未超出已批准的标准范围和限度。 ⑨发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器（即不使用更大的生物反应器）。
⑩生产原材料用量随规模线性变化；工艺参数仍在已批准范围内或随规模呈线性变化。
⑪变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑫质量应不受到负面影响，更适合于商业化规模生产。 ⑬变更设备后工艺参数不超出已验证的范围。不降低无菌水平/微生物限度。
⑭同等设备（同等包括接触材料、设备尺寸、操作原理等均不变）替换现有设备。非生产工艺相关的设备、不影响生产工艺和注册信息的设备变更按照GMP管理。
⑮设备变更不会对其他设备造成影响。变更前后的设备与原液/原料药接触的材质或操作原理不发生改变。
技术要求：
1、说明变更理由。对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位置等）和功能等。
2、如涉及，明确设备和生产原材料（生产厂家、级别、检定方法、质量标准）、生产规模和工艺、质量标准（分析
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项目、方法和限度）、与药品直接接触的包装材料和容器等是否有改变，关注变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。如涉及，提供支持性资料。
3、进行连续三批的商业化规模原料药/原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。工艺验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；必要时，验证内容还可能涉及病毒灭活/去除效果验证；中间产物贮存时间的验证；过滤膜和层析介质使用寿命的研究等。
4、制定变更可比性研究的方案。除特殊要求外，应对至少三批变更后商业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）进行质量分析，研究（鉴别、生物活性、纯度、杂质、污染等），并与变更前数据进行可比性研究。
5、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
6、制定稳定性研究方案。继续进行批准后长期稳定性
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研究，以确证原料药/原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
7、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，应进行非临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。否则需提供免除的依据。
8、详细说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、工艺路线、生产过程控制、可接受范围等），对原液生产工艺的变更应进行全面的研究，根据风险评估分析对原料药/原液质量产生的影响（或对制剂质量产生影响），阐述将变更分为重大、中等或微小的理由。
9、提供生产工艺流程图，标明工艺步骤和过程控制参数，显示材料加入环节。对拟定生产工艺简要叙述。明确发酵工艺模式、规模、流程、工艺和过程参数、中控要求（微生物污染监测、细胞密度和溶氧量等）。说明纯化工艺流程、工艺和过程参数（如介质、缓冲液、洗脱液、流速、填料载量、收峰条件等）、中控要求（如回收率等）。
10、如变更导致代次改变，应按照《中国药典》、国际其他相关指导原则的要求进行生产终末外源因子检测和遗传稳定性研究。细菌/酵母应进行生产终末细菌/酵母纯度、活菌总数等检测。
11、如涉及，提供生产原料不存在BSE/TSE潜在风险的信息和证据，如生产商（供应商）名称、原料来源的种属和组织、动物的原产地、使用情况。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照《中国药典》、ICH“残留溶
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剂测定法”的规定，避免使用第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。
12、如涉及，明确拟变更设备的信息，进行变更前后设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的对比。
13、若涉及，详述生产工艺及过程控制信息。进行变更前后工艺及过程控制的对比。
14、如涉及，对变更后生产工艺和设备进行充分验证，包括对无菌生产、灭菌工艺的验证。
15、如涉及，应确认与产品接触的共用设备的可行性并说明具体交叉切换的程序。
16、生产场地变更一般应根据产品的特点，选择进行动物安全性、有效性评估。安全性方面要考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面要考虑进行动物免疫原性试验。
17、血液制品的生产厂房应在经验证后能确保预防交叉污染并的情况下进行多产品生产，原则上应为独立建筑物，并使用专用的生产设施和设备。
18、如涉及，一次性使用系统应具有生产商（供应商）质量保证/质量体系和核心验证文件。申请人应结合生物制品生产对一次性使用系统进行验证，包括化学兼容性、吸附能力、细菌挑战、颗粒物和可提取物和浸出物等方面。若可提取物和浸出物的种类及含量较变更前发生变化时，应进一步评估这种变化对生产工艺（包括下游工艺）及产品的影响，
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研究新出现的可提取物是否会与药物发生相互作用。
19、进行至少一批的商业化规模原料药/原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺确认 (如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等),并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。
20、如涉及，进行外源因子污染或杂菌污染的风险评估。 21、必要时，进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。
D、工艺过程控制 变更事项 主要内容 替换生产过程参数和范围 前提条件 ①② ①②③④⑥⑦⑧ 删除工艺过程控制参数和范围 工艺过程控制参数和范围（3.2.S.2.4） ①②⑨ ①②⑦⑨ 放宽范围限度 ①②⑨ ①②⑦⑨ 增加工艺过程控制参数和范围限度 缩紧范围限度 变更过程控制/检验场点 建立新设计空间 设计空间 扩展已批准的设计空间 减小已批准的设计空间 ①② ②③④ ②⑤⑥⑩ ①②⑤⑥⑦⑧⑩ ①② 参考类别 重大 中等A 微小 重大 中等B 微小/中等B 重大 中等A 微小/中等A 中等B 微小/中等B 微小/中等B 微小 重大 重大 微小 技术要求 1-4,7,11,12,13 1,2,3,7,11,12 1,5,7 1,2,7,11,12,13 1,2,7,11,12 1,5,6,7 1,2,3,7,11,12,13 1,2,3,7,11,12 1,5,6,7 1,2,3,7 1,5,7 1,5,7 1,8,10 1,9 1,9 1,9 第23页/共69页
前提条件：
①不涉及安全和质量问题。
②变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ③使用药典的检测方法或其他经过验证的检测方法。 ④新的检测方法不属于生物/免疫/免疫化学的方法或该方法不是使用生物试剂的进行生物活性物质检测的方法（不包括药典微生物检测方法）。
⑤检测方法仍然相同，或变更后的检测方法在精确度、准确度、特异性、灵敏度优于原检测方法。
⑥原料药/原液质量未超出已批准的范围和限度。 ⑦工艺过程控制参数不影响产品的关键质量属性。 ⑧杂质未超出已批准的范围。
⑨具备充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响。
⑩过程控制参数的变化未超出已批准的范围限度。 技术要求：
1、说明变更的原因和充分的依据。
2、提供连续三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）批分析数据和过程控制数据，并对变更前后的数据进行可比性分析。
3、如涉及，提供更新后的原料药/原液质量标准，包括检定项目、分析方法。如适用，提供更新的分析方法和方法学验证资料。
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4、生产工艺中涉及病毒的灭活/去除处理时，应确定灭活/去除工艺的具体步骤及参数并进行工艺验证，以保证灭活/去除效果。
5、进行至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若有影响）工艺确认（如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等)，并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。
6、证明该工艺过程控制参数不会对原液关键质量属性产生影响。
7、详述变更生产工艺过程控制参数和范围。如适用，对比变更前后生产工艺过程控制参数和范围。
8、详述相关部分的变更资料。
9、提供变更前后设计空间对比资料。提供支持建立或变更设计空间（包括无菌产品变更为工艺参数放行）的研究数据。对确立设计空间所用的风险评估工具和研究结果进行充分描述。
10、变更后的地址符合GMP要求。
11、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液至少6个月的实时/实际温度实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检
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定结果。
12、制定稳定性研究方案。继续进行批准后长期稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
13、当药学可比性研究数据不足以支持变更可比性时，需要进行动物安全试验和/或临床的桥接研究。如申请免除，应有充足的理由和依据。
E、质量控制 变更事项 主要内容 删除检定项目 将放行检定变更为过程控制 检定项目和标准限度(3,2.S.4.1) 增加新的检定项目并规定其标准限度 随国内外药典版本的更新或增补而引起的标准提高 降低（放宽）标准限度 提高（缩紧）标准限度 改变（替换）生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性检定方法(3.2.S.4.2) 物质检测方法（不包括药典微生物检测方法） 非生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方③ ⑭ ④⑤⑦ 前提条件 参考类别 ① ②④ 重大 中等A 重大 微小/中等B 微小/中等B 重大 中等A 微小/中等B 技术要求 1,2,3,4 1,2,3,4 1,2,3,4,5,13 1,2,4,5,12 3,4,5,6,7 1-4 1-4 2,3,4,12 重大 2-6,8-14 ⑥ 中等B 2-5,8,12,13,14 第26页/共69页
法的变更 从企业分析方法变更为药典分析方法 ④⑦⑧⑨ ⑩ ⑪ ⑫ ⑬ 中等B 微小/中等B 微小/中等B 微小 中等A 重大 中等B 2,5, 6,8,12,13,14 2,5,6,8,12 2,5,6,8,12, 8 2,5,8,13,14 11 11 分析方法替换 分析方法的验收标准提高 血浆病毒标志物的检测方法替代 检测场地(3.2.S.2.1) 标准品/参比品（3.2.S.5） 与生物活性相关的检测场地的变更 参见制剂标准品/参比品 前提条件：
①指删除可能对原液/原料药的总体质量产生影响较小的质量标准参数。原料药/原液自身没有发生任何变化。变更标准不应引起产品质量控制水平的降低。
②因药学特性发生改变而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。通常增加检验项目、严格限度范围或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量。新增的检测项目不属于生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测的方法（不包括药典微生物检测方法）。
③变更后标准限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。
④变更不与生产期间重复出现的偏差（如不合格的新杂质，或杂质总量超出已批准的限度）或稳定性考虑相关。
⑤增加检项不是由于产生了新杂质，缩紧限度应在认可
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或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。
⑥改变或替换检定方法。
⑦分析方法相同，或基于相同的技术、原理（如变更色谱柱长度或温度，而不是采用不同的色谱柱或方法），并且未检出新杂质。
⑧变更的分析方法维持或提高了分析精密度、准确度、专属性和灵敏度。
⑨此变更不涉及活性或效价检测。
⑩将药典中同一检项下的一个检测方法变更为另一个检测方法。不涉及生物活性检测方法改变。变更后的方法与原方法相同或具更强的保证。
⑪分析方法无变更。
⑫检测方法具相同或更高的检测敏感度和专属性。窗口期保持不变或缩短。
⑬与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检定场地的变更,但不涉及实验动物检验。
⑭标准限度变更不会对原液和制剂质量产生重大影响。 技术要求：
1、说明变更理由，提供支持性依据。
2、如涉及，更新原料药/原液质量标准，包括检定项目、限度和方法。进行新旧质量标准对比。
3、详述证明维持质量和生产工艺一致性。标准限度变更需基于历史批次产品的检定数据。说明原料药/原液标准和过
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程控制（如涉及）变更的原因及详细变更情况。可能对产品质量控制产生影响的变更（如放宽标准限度、删除部分检定项目、涉及生物学活性/免疫原性等变更，或改变了方法的精密度、准确度或专属性等），应综合分析证明变更不会引起产品质量的降低。
4、原则上，注册标准不得低于药典要求, 且不得低于已上市同类产品要求。残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。可量化的质量标准应设定具体限度。
5、如适用，详述新分析方法，对新的分析方法进行方法学验证或提供新分析方法的适用性证明材料。
6、对于药典已有方法，在首次采用前应进行适用性研究，如进行专属性和精密度的验证，证明方法学的适用性。
7、进行变更前后标准对比。提供标准变更的依据。考察更新后药典版本对原料药/原液的适用性。有量化指标的质量标准应设定上、下限。
8、证明拟定分析方法与已批准等效或更优。
9、如涉及，证明变更前后试验用动物检测结果可比。试验用动物应具有健康合格证明。所用动物应符合试验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。
10、除另有规定外，试验用用动物应用清洁级或清洁级以上的动物。可采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定。
11、说明变更理由。详述变更检验地点信息，包括名称
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（全称）、地址（具体到厂房/车间）和功能等。提供支持方法学转移的技术资料。
12、如涉及，用修订后的方法和/或标准重新进行原液加速试验和/或强制降解试验。承诺用修订后的方法和/或标准继续进行长期稳定性试验，确保修订后的方法能适用于监测原液储存期间稳定性的变化情况，且原液贮存期间稳定性能够符合变更后标准。
13、如涉及，提供使用新方法和/或对商业生产规模原液进行批放行的检定的结果，并对方法变更前后的数据进行比较。
14、若变更后的方法检出了新杂质或杂质含量升高，则应对历史批留样进行检定，以证实杂质的变化是因为变更后方法的灵敏度提高或选择性增加导致。
F、生产中直接接触材料及容器 变更事项 一次性储液袋、包装材料和容器变更、滤膜等 包装材料和容器标准 (3,2.S.6) 主要内容 放宽/删除 增加/提高 前提条件 参考类别 ① ②③ 中等B 微小 中等B 微小 技术要求 1-7 1,3,8 1,2 1,2 前提条件：
① 变更前后的一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等等效（包括转运稳定性研究等）。变更不增加浸出物风险。包装材料和容器、滤膜灭菌工艺均不变。
②实施变更以反映包装材料和容器新药典各论的标准。 ③变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。
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技术要求：
1、说明变更内容及依据。
2、如涉及，更新直接触药品包装材料和容器质量标准（包括分析方法），说明标准依据，并进行变更标准或检定方法的比较。
3、如涉及，详细说明更新包装材料和容器（如外观、构成等）。证明包材和容器的适用性（如提取物/浸出物检查）。
4、如涉及，需进行转运稳定性研究。提供变更前后产品生产过程控制及批放行检定对比数据。若涉及，需要进行原液扩展的质量研究，证明直接接触材料和容器的变更对中间体或原液无影响。
5、如涉及，变更直接接触的一次性贮存袋、容器、滤膜等，应经过相容性研究和风险评估。
6、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更后商业生产规模原液至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
7、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证原料药/原液（或中间产物）的放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
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8、如涉及，进行一批生产工艺确认(如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等), 并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。
G、贮存条件和贮存期 变更事项 贮存期 (3.2.S.7.1& 3.2.S.7.3) 贮存条件 (3.2.S.7.1& 3.2.S.7.3) 贮存场地 稳定性研究方案（3.2.S.7.2) 主要内容 延长 缩短 前提条件 ①②③④ ⑤ 贮存条件的改变 ⑤ ⑤⑥ 贮存场地变更 批准后稳定性研究方案或稳定性研究承诺的显著变更 ⑦ ⑧⑨ 参考类别 中等B 微小 中等B 微小 重大 中等A 微小 中等B 微小 中等A 微小 技术要求 1,2,3,-5,9,11 1,2,3,11 1,2,3,4 1,4,7 1-6,9,10 1-5,9 1,4,5 8,10 8 1,2,4,6,7 2,4,6,7 前提条件：
①中间产物、原料药/原液直接接触的包装材料和容器未变更，或变更为相同材质的直接接触的包装材料和容器。
②已有的长期稳定性数据涵盖了拟定贮存期/有效期，且该稳定性数据来自至少三批商业化规模中间产物、原料药/原液。
③根据已批准的稳定性研究方案获得的稳定性数据。 ④长期稳定性研究中未观察到明显的变化。
⑤贮存期改变不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。
⑥在拟定温度范围内缩紧贮藏条件。
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⑦变更后贮存场地的转运条件在已验证的范围内。 ⑧如方法的变化、项目的增减、监测点的增减和标准的变化等。
⑨若分析方法替换，新分析方法维持或提高了精密度、准确度、专属性和灵敏度。
技术要求：
1、如适用，拟定贮藏条件和贮存期。
2、明确稳定性研究的样品信息，说明样品批号、生产日期、贮藏容器。
3、完成至少三批商业生产规模中间产物或原料药/原液完整的实时/实际条件下稳定研究。如涉及中间产物贮存条件或效期的变更，应证明该中间产物贮存条件改变或贮存期延长后，不影响下一工艺用物料的质量指标；所需验证包括将中间产物置于最苛刻的贮存条件（如最苛刻的温度、最长贮存时间、最可能出现污染等情况）。应明确变更是否对原料药/原液质量产生负面影响。如对制剂产生影响，还应采用三批中间产物或原液制成制剂后，进行制剂质量及稳定性可比性研究。
4、更新稳定性研究方案。继续进行原液和制剂的长期稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
5、明确变更贮藏条件或警告声明的依据。
6、如果分析方法发生变化，应详述新分析方法并进行方法学验证。证明新分析方法与已批准的分析方法可比或更
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优。
7、详述变更批准后稳定性研究方案的依据。 8、说明变更的理由。新贮存场地应符合GMP要求。 9、原则上，原料药/原液及中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤。因等待检定结果需要暂存时，应选择适宜的贮存方式和条件，并对可能影响安全性、有效性的降解产物、聚合体等进行检定，制定可接受的标准。
10、说明变更理由。如涉及，开展相关的转运稳定性验证研究，包括在极端温度下开展的稳定性研究等。
11、采用拟变更的贮存期末的原液制备成制剂，完成覆盖制剂全效期的长期稳定性研究数据。
（二）制剂(3.2.P) A、规格 变更事项 主要内容 浓度、体积变更 增加新包装形式/给药装置 肠溶剂型重量的变更 非缓释固体口服剂型重量的变更 肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓 形状变更 前提条件 ①②⑦ ①②③⑦ ④ ⑥ ⑤ 变更规格(3.2.P.1) 参考类别 重大 中等A 微小 重大 中等A 重大 中等B 微小 技术要求 1-9,11,15 1,3,4,5,7,8,11 1,2,3,8 1-12,15 1,5-8,10,11,12 5,7,8,9,11,14 5,7,8 13 固体剂型胶囊 前提条件：
①生产工艺无重大变更。
②已批准的适应症、用法用量和适用人群不变。
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③减少或增加附加装量。
④给药装置不与药液直接接触，仅对装置耐用性和精密度上有新要求。
⑤除外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格，药物溶出或释放行为没有改变。制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变。
⑥溶出曲线相当。胶囊并非释放机制的关键因素。 ⑦包装材料和容器的材质、类型未变更。 技术要求：
1、详述变更的具体内容。提供变更的必要性、科学性和合理性依据。
2、适用时，详述新批处方组成信息。提供新批处方确定的依据，包括文献信息、研究信息、处方中的稳定剂、缓冲液、以及赋形剂等是否对生物制品的安全性、有效性造成影响等。批处方应列出该成品生产工艺中使用的所有成分清单，每一批中各成分的用量，包括过量投料情况，以及各成分的来源、质量标准。
3、如涉及，应明确工艺流程，显示样品进入工艺的步骤。提供半成品配制方法、关键工艺参数及过程控制范围。配制工艺描述应体现“点配制”理念。应明确批规模。进行规模生产工艺研究，详述直接影响产品质量的新型工艺和包装操作。
4、全面开展变更前后生产工艺、产品质量可比性研究。
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5、如涉及，对质量标准进行修订。详述分析方法并进行必要的方法学验证。
6、详述包装材料和容器信息。如涉及，对包装材料和容器密闭完整性开展研究。如直接接触的包装材料和容器类型发生改变，还应开展制剂稳定性研究和包材相容性研究。
7、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模制剂至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模制剂至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据。对变更前后制剂的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。对于多剂量产品，应提供变更后使用期间的稳定性数据，证明变更后产品在实际多次使用过程中的质量一致性。
8、通过长期稳定性研究确证在正常贮藏条件下制剂的有效期，并承诺报告长期稳定性研究中出现的任何不合格情况。
9、如适用, 应考虑进一步开展非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的质量和安全有效性不降低。否则应提供免除的依据。
10、给药系统装置变更应根据给药装置的特点进行相应的研究，证明变更前后给药剂量的准确性保持一致。
11、进行连续三批的商业化规模制剂生产工艺验证。应明确验证批次规模是否与设计生产能力相符并进行生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围；是否可代表最差工艺条件）。验证应包括对连续生产批次符合其预定
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过程控制限度及质量标准的分析。
12、如涉及，对药品说明书和包装标签的相关内容进行修订。
13、说明变更的原因及具体变更情况（如，生产设备，生产过程控制方法、标准限度等），详述变更后完整的生产工艺及工艺过程控制情况。按现行质量标准进行批检验，标准修订仅限于制剂外观。对至少一批变更前后样品进行制剂溶出/释放行为的比较。
14、对三批样品变更前后制剂溶出/释放行为进行比较。 15、如涉及，注射剂应进行特殊安全性试验（涉及过敏性、溶血性和局部刺激性等）。辅料的用量超过常用范围，因可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究或提供相关文献资料，证明其用量安全。
16、进行一批商业规模生产工艺确认(如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等)。 并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。
B、制剂辅料和佐剂 变更事项 主要内容 变更辅料组成或浓度 替换或引入具有TSE风险的材料 替换原有辅料 去除辅料 增加/替换辅料生产商（供应商） 放宽标准 前提条件 ① ② ①③④ 第37页/共69页
参考类别 重大 重大 重大 中等B 重大 中等A 微小 重大 技术要求 1-12,14,16 1-12,14,16 1-5,7,8,11,16 1-5,7,8,14 2-5,7,8,11,13 2-5,7,8,11,13 1,3,8,9,14 5,9,10 制剂辅料（赋型剂、稳定剂、防腐剂、调节剂）(3.2.P.4) ⑤ 缩紧标准 增加新的质量标准 删除可能对成品质量有影响的 生物源性辅料生产工艺变更 佐剂 来源变更、生产工艺变更等 ⑥⑦⑧ ⑨ ⑩⑪ ①⑩⑪ 中等A 微小 中等B 微小 重大 重大 中等A 微小 重大 9 9,10,12 9,10,12 3,4,5,7-10,12 1-9,11,16 1-9 1,2,3,7,8 3,5,7,8,11,15,16 前提条件：
①变更后的辅料安全级别及质量标准的要求不低于当前辅料。辅料变更后，产品的稳定性不降低。
②去除《中国药典》规定不得使用或尽可能避免添加的抗生素、防腐剂等成分。且去除后不影响产品质量，不对产品的安全性及有效性产生不良影响。
③无机盐、蔗糖等制备工艺简单、理化性质较稳定的辅料，不造成最终制剂处方的改变。
④辅料生产商（供应商）为已批准的药用辅料（制剂）生产商（供应商），或经备案且状态为A类的生产商（供应商），如根据相关规定该辅料可以不进行关联申报，需提供说明。
⑤根据药典放宽标准，但对成品质量无潜在影响。 ⑥在已批准的验收标准范围内缩紧，或根据《中国药典》辅料标准缩紧。
⑦分析方法不变，或仅发生微小变更。
⑧变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑨新的检测方法不是生物学/免疫学/免疫化学的方法，
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或者使用生物试剂进行生物活性物质检测的方法（不包括标准的药典规定的微生物学方法）。
⑩变更不涉及人血浆衍生辅料。
⑪辅料或产品质量标准的变更未超出已批准的范围和限度。
技术要求：
1、辅料的证明性材料，辅料的关联申报信息或无需关联申报的说明。具有TSE风险的辅料应提供无TSE风险的证明性材料。提供辅料的生产商对辅料的检定报告，对于制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、拟定的内控标准、内控标准制定依据和检验报告。原则上制剂的辅料应符合“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”的相关规定。
2、说明辅料在制剂处方中的作用。制剂中一般不应使用有药理活性的辅料，如使用有一定药理活性的辅料，应明确其显示药理活性的剂量，其用量应控制在该剂量之下。添加防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量。对于多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的防腐剂。生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量。
3、如适用，提供处方、批处方、生产工艺、工艺关键步骤和中间产物的控制、工艺验证总结等资料。若关键生产工艺和过程控制变更，则提供关键生产工艺步骤和中间产物的工艺控制信息，进行当前工艺和拟定生产工艺控制过程对比。
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4、如涉及，对质量标准进行必要的修订。因辅料等存在干扰或产生新的杂质，应进行分析方法的修订并进行方法学验证。
5、如适用，进行连续三批商业化规模生产。对变更前后产品进行工艺、质量可比性研究。重点考察变更后杂质、纯度、活性等制剂关键质量属性是否可比。
6、对于人源或动物源辅料，应进行病毒安全性评估外源性因子风险评估（如，对病毒清除研究或BSE/TSE风险的影响）。
7、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模制剂和原液（若对原液有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模制剂和原液（若对原液有影响）至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据。对变更前后制剂的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。对于多剂量产品，应提供变更后使用期间的稳定性数据，证明变更后产品在实际多次使用过程中的质量一致性。
8、承诺进行长期稳定性研究以确证在正常贮藏条件下制剂和原料药/原液（如涉及）的有效期/放置时间，并承诺报告长期稳定性研究中出现的任何不合格情况。
9、更新辅料质量标准，并与变更前进行比较。 10、如涉及，详述拟定辅料质量标准的依据（如，证明药典各论在控制辅料和对制剂产生的潜在影响方面的适用
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性）。详述新的分析方法并进行方法学验证。提供商业化规模生产批次辅料的批分析数据。
11、当药学研究数据不足以确定可比性时，应进一步开展非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。
12、如涉及，提供拟定的分析方法及相关的方法学验证资料。
13、说明变更理由。
14、进行变更前后辅料的质量对比分析。
15、说明变更原因。如涉及，提供变更前后佐剂外源因子评估的信息；提供变更前后佐剂生产用原材料的质量控制信息；提供变更前后佐剂生产工艺流程图，明确佐剂生产工艺步骤、关键工艺参数及中控策略。提供连续三批佐剂生产工艺验证数据、变更前后佐剂质量对比研究数据和稳定性对比研究数据等。对佐剂质量标准进行修订。
16、必要时，进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。
C、生产场地、规模和工艺 变更事项 主要内容 变更制剂生产厂/厂生产场地(3.2.P.3.1) 房/生产线（包括配制/灌装和直接接触药品的包装） 变更次级包装厂/外包装厂/贴签厂 制剂（配制/灌装）规模(3.2.P.3.2) 放大 前提条件 ①②③④⑤ ②③ ⑥⑦⑧⑨ 第41页/共69页
参考类别 重大 中等B 微小/中等B 重大 中等B 技术要求 1-6,8，11,12,15,16 1,3-6,11,8,15, 16 1,8,15,17 1,3-,8,11,12，15,16 1,3-8,15,16 增加相同规模的生产线 ①②③④⑤ 中等B 重大 中等B 微小 重大 中等B 重大 中等B 微小 重大 中等A 微小/中等B 微小/中等B 重大 中等B 微小/中等B 中等B 微小 重大 中等B 微小 重大 微小 重大 1,3-6,8,11,15 1,3-9,11,12,13,15 1,3-9,15 8,14 2-6,8,11,12,15 2-6,8,15 3-6,8,11,12,13,15,16 3,4,8,15 8,14,15 3,5,6,8,9,12 3,5,6,8,9, 8,9,14,18 工艺步骤变更（包括配置、灌装和冻干等） 工艺程序和步骤(3.2.P.3.3.) ⑮⑲23 ○⑧⑮⑱⑲23 ○ ⑧⑩ ⑪ 增加新步骤 操作顺序调整 减少开放操作或手工操作程序步骤 放宽工艺过程控制⑧⑫⑭ 范围、删除工艺过程参数和范围 ⑧⑫⑭㉑ 紧缩工艺过程控制工艺过程控制参数和范围(3.2.P.3.4) 参数程控制范围 ⑧⑬⑭⑮⑲ 替换工艺过程控制参数和范围 ⑧⑭⑮㉑ ⑧⑭⑮⑰⑲㉑㉒ ⑧⑭ ⑧⑭⑰㉒ ⑯⑱ ⑱⑳ 建立/扩展新设计空间 设计空间 减小已批准的设计空间 工艺参数放行 ⑧ 8,9,14 3,5,6,8,9,12,13 3,5,6,8,9 8,9,14,18 3,8,9 8,9,14 1,3-7,11,12, 15,16 1,3-7,11,15,17 1,7,14 10 10 10 增加工艺过程控制参数和范围 生产工艺设备（包括一次性设备）(3.2.A.1) 第42页/共69页
前提条件：
①拟定的制剂/灌装厂/厂房/生产线为已批准的。 ②处方组成、生产工艺和制剂质量标准未发生变更。 ③包装材料和容器及贮藏条件未发生变更。 ④采用相同的、已验证的生产工艺。
⑤该场地此前已批准，且采用相同灌装工艺/设备生产同一系列的产品。
⑥变更前后使用的设备不变或等效。
⑦变更生产工艺和/或过程控制的原因仅是因为批量变更。
⑧变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑨制剂无菌水平/微生物限度水平未发生变更。 ⑩如增加除菌过滤步骤，且增加步骤不会引起产品（如抗原）质量变化。
⑪改变液体剂型制剂成分加入顺序(疫苗除外)。 ⑫有充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响。
⑬或变更后的检测方法在精确度、准确度、特异性、灵敏度优于原检测方法。
⑭不涉及安全和质量问题。 ⑮制剂质量未超出已批准范围。
⑯与制剂接触的材质或操作原理不发生改变。变更设备不对其他设备造成影响。
⑰使用药典规定的检测方法或其他经过验证的方法。
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⑱变更后，工艺参数不能超出已验证的范围。变更设备不降低无菌水平。
⑲制剂杂质未超出已批准的范围。
⑳同等设备（同等包括接触材料、设备尺寸、操作原理等均不变）替换现有设备。非生产工艺相关的设备、不影响生产工艺和注册信息的设备变更按照GMP管理。
㉑工艺过程控制参数不影响关键质量属性（如含量、杂质等）。
㉒不涉及生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法（不包括药典微生物检测方法）的变更。
23○不影响病毒去除\\灭活工艺。 技术要求：
1、说明变更理由，提供变更事项的具体描述。如涉及，提供变更所涉及的生产和检验厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线） 和职责等；变更后生产设施设备的工作原理、生产能力、生产厂家及型号等。
2、明确生产原辅料（生产厂家、级别、检定方法、质量标准）、设备、制剂工艺（工艺方法、参数、灌装方式/体积等）和规模（批量）、质量标准（检定项目、标准限度和分析方法）、药品包装材料和容器等是否有改变。如涉及，提供支持性资料。
3、进行连续三批的商业化规模制剂生产工艺验证。明确验证批次规模是否与设计生产能力相符并进行生产工艺
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代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围；是否可代表最差工艺条件）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析。如适用，进行病毒去除效果验证；灌装冻干工艺验证；无菌工艺验证等。
4、提供变更可比性研究方案。提供变更前后工艺、质量可比性研究资料。
5、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模制剂至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模制剂至少6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据。对变更前后制剂的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。对于多剂量产品，应提供变更后使用期间的稳定性数据，证明变更后产品在实际多次使用过程中的质量一致性。
6、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
7、如涉及，更新设备的信息，提供新设备和被替换设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的比较信息。对设备进行验证或再验证。如涉及，提供设备的浸出/提取研究资料。
8、提供变更前后工艺参数及控制措施的对比信息。 9、若涉及，详述变更工艺过程控制参数和范围及其依据。如适用，详述任何新的分析方法并进行方法学验证。
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10、提供研究资料以支持建立或变更设计空间。 11、必要时，进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。
12、当药学研究数据不足以确定可比性时，应考虑进一步开展非临床和/或临床的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。
13、如涉及，更新制剂的质量标准，包括检定项目、分析方法。如适用，提供更新的分析方法和方法学验证资料。
14、至少开展一批商业生产规模制剂生产工艺确认(如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等), 并进行变更前后过程控制和批分析数据比较。
15、如涉及，提供工艺流程说明。修订关键生产工艺步骤和中间产物控制策略的信息。
16、如涉及，应确认与产品接触的共用设备的可行性并说明具体交叉切换的程序。
17、提供次级包装的生产工艺、过程控制、工艺确证数据及产品批分析数据。
18、证明该工艺过程控制参数不会对生物制品的关键质量属性产生影响。
D、稀释剂 变更事项 稀释剂 主要内容 稀释剂工艺变更 替换或增加稀释剂来源 前提条件 ①② 参考类别 中等B 微小 中等B 技术要求 1-6 1,2,5 1-6 第46页/共69页
①② 增加稀释剂灌装线 ②③④ 微小 微小 1,2,3,5 1,5 前提条件：
①指注射用水或缓冲盐溶液，即其中不含活性成分。 ②对复溶后制剂质量没有显著影响。 ③包装材料和容器保持不变。
④新增的稀释剂灌装线与已批准的灌装线等同。 技术要求：
1、说明变更理由。拟定生产工艺流程图，标明工艺步骤、工艺过程控制参数和所用原辅材料，显示材料加入环节。简要叙述生产工艺。
2、如适用，拟定稀释剂质量标准。
3、进行连续三批连续稀释剂变更后批放行检定，并与变更前历史数据进行可比性分析。
4、使用新稀释剂进行产品的复溶稳定性研究。 5、复溶冻干制品的稀释剂应符合药典的规定，若药典未收载，工艺和标准应充分论证。
6、进行使用中的稳定性评估，即制剂复溶并注入稀释袋后的稳定性 (静脉注射用）。
E、质量控制 变更事项 主要内容 删除检定项目和/或限度标准 检定项目和限度（3.2.P.5） 增加新的检定项目并规定其限度 随国内外药典版本的更新或增补而引起的标准变更 第47页/共69页
前提条件 参考类别 ① ② 重大 中等A 微小/中等B 微小/中等B 技术要求 1,2,3 1,2,3 1,2,4,5,14 ③ 6,7 变更性状描述方法 降低（放宽、调整）标准限度 提高（缩紧）标准限度 改变（替换）生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法（不包括药典微生物检测方法） 非生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生检定方法 物试剂进行的生物活性物质检测方法替换 分析方法替换 从企业内部分析方法变更为药典分析方法 变更试验用动物（种属、年龄以及基因型不确定的动物） 检定场地（3.2.P.3.1） 检定场地变更 ④ ⑮ ⑥⑧⑭ 微小/中等B 重大 中等A 微小/中等B 1,2 1-4 1-4 1,2,4,14 重大 2-5,8,12,14 ⑦ 中等B 微小/中等B 中等B 2-5,8,12, 13,14 ⑪ 2,6,8,14 2,6,8,12, 13,14 2,6,8,14 ⑤⑧⑨⑩微小/中等⑭ B ⑫ ⑬ 重大 重大 中等B 微小 9,10,14 11 11 11 前提条件：
①删除可能对成品的总体质量影响较小的质量标准。制剂自身没有发生任何变化。标准的变更不引起产品质量控制水平的降低。
②新增的检定项目不属于生物学/免疫学/免疫化学方法（药典的微生物检测除外）。因生产工艺改变导致药学方面
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特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。
③变更后标准限度应与相关的注册标准及/或相关技术指导原则一致。
④变更性状描述方法是为了对制剂描述更加科学和准确，制剂自身没有发生任何变化。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。
⑤验收标准的变更未超出已批准的范围和限度。 ⑥增加检项不是由于产生了新杂质，收紧限度应在认可或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。
⑦改变或替换检定方法。
⑧分析方法相同，并基于相同的技术或原理（如变更色谱柱长度或温度，而不是采用不同的色谱柱或方法），并且未检出新的杂质。
⑨变更后的分析方法在精密度、准确度、专属性和灵敏度等方面不降低。
⑩此变更不涉及效价检定。
⑪将药典中同一检项下的一个检测方法变更为另一个检测方法。不包含生物活性检测方法的改变。变更后的方法与原方法相同或者更优。
⑫与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检定场地的变更,但不包括实验动物检定场地的变更。
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⑬非生物活性相关的检测场地的变更，且变更前后检测方法及标准限度均未改变。
⑭变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑮降低（放宽）标准限度后不会对产品质量产生重大影响。
技术要求：
1、说明变更理由，提供删除及/或拟变更质控标准的支持性依据。
2、更新的制剂质量标准（包括检定项目、标准限度和分析方法）。提供新旧质量标准的对比信息。对于贮存期间易产生变化的检定项目，建议分别建立放行标准和货架期标准。
3、提供维持质量和生产工艺一致性的资料。可能对产品质量保证产生影响的检定项目或方法的变更（如变更生物学活性/免疫原性检测方法、放宽注册标准限度、删除部分检定项目等），应综合分析，证明标准变更不会导致产品质量控制水平的降低。
4、详述质量标准拟定的依据，证明质量标准制定的合理性。限度修订一般基于一定批次产品的检定数据及同类产品注册标准。原则上，注册标准不低于药典要求, 且不低于已上市同类产品的要求。残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的限度范围内）。可量化的质量标准应设定具体标准限度。
5、如适用，详细描述拟变更的分析方法，并对拟变更
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的分析方法进行方法学验证。
6、对于药典已有方法，在首次采用前应进行适用性研究，如专属性和精密度的验证等，以证明在实际使用条件下该方法适用。
7、提供变更前后标准对比资料。对标准变更合理性进行研究。研究工作需重点考察更新后药典标准的适用性。有量化指标的质量标准应设定具体的标准限度。
8、证明拟定分析方法与变更前方法等效或者更优。 9、证明变更后的试验动物与已批准的试验动物所得的检测结果具有可比性。试验动物应具有健康合格证明，符合试验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。
10、除另有规定外，检定用动物均应用清洁级或清洁级以上的动物。可采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少实验动物使用。
11、详述变更检验地点信息，包括名称（全称）、地址（具体到厂房/车间）和功能等。提供已批准的质量标准及所涉及的检定方法。提供支持方法学转移的技术资料。
12、如涉及，使用新方法对商业生产规模制剂进行批分析，并对方法变更前后的数据进行比较。
13、若新检测方法检出了新杂质或杂质含量改变，则应对历史批留样进行检定，以证实杂质的变化是因为新方法的灵敏度提高或选择性增强所致。
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14、如涉及稳定性试验，用修订后的标准和方法重新进行加速和/或强制降解试验。承诺以修订后的方法和标准继续进行长期稳定性试验，确保修订后的标准和方法适用于监测产品储存期间稳定性的变化情况，且产品贮存期间稳定性能够符合变更后标准限度。
F、标准品/参比品 变更事项 主要内容 利用国际（或国家）标准品标定企业内部参参比品品 标准品/参比品（3.2.P.6） 从企业内部参比品变更为国家或国际标准品 利用已批准的参比品确证新批次参比品 变更参比标准品确证方案 延长参比标准品有效期 前提条件 ① ② ③ 参考类别 中等B 中等B 微小 中等B 微小 中等B 微小 技术要求 1 1 1 1 1 2 3 前提条件：
①用于理化检查的。
②根据批准的方案，对新参比品进行确证,包括通过与批准的一级参比品确证新批次二级参比品。
③根据批准的研究方案。 技术要求：
1、明确标准品/参比品的来源、制备、检定结果、标定过程及稳定性研究等信息。标准品/参比品检定包括鉴别、外观、纯度等，并进行新旧标准品/参比品等效性评估。等效性评估应基于统计学分析结果。拟定标准品/参比品，应与供试品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的
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特异性。
2、更新参比品确证方案。详述变更参比品确证方案的依据。
3、根据批准的稳定方案完成稳定性研究。 G、容器密封系统 变更事项 主要内容 变更直接接触药包装材料和容器（包括新的涂层、粘合剂、盖/塞和玻璃材质等） 变更包装容器的形状和大小 变更固体剂型直接接触包装材料和容器 替换或增加生产商（供应商） 增加/替换可影响质量或安全性的标准 放宽标准 增加标准 提高标准 变更不与制剂接触的包材的任何部分 放宽包材检验标准 次级包材（功能性）（3.2.P.7.） 增加、缩紧包材检验标准 从外包装中去除稀释剂 变更包装规格 前提条件 ① ②③⑤ ②⑤ ② ②③ ②③⑤⑥ ⑧⑨ ⑦⑧⑨ ④ ④⑥⑧ ⑨ ④⑥⑧ 参考类别 重大 中等A 微小 重大 中等B 中等B 微小 中等B 微小 中等B 中等B 微小 微小 微小 微小 中等B 微小 中等B 微小/中等B 技术要求 1-6,8,14 1-6,8 1,2 1-5 1-5 2-6 2,5,6 1-5 1,2 7,9,10,11 7,10 7 7,9,10 7,10 1 7 7 12 13 直接接触药品包装材料和容器（3.2.P.2.4&3.2.P.7） 前提条件：
①不包括将玻璃安瓿变更为带丁基胶塞的西林瓶、管制
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玻璃瓶等变更。不包括直接接触药品的涂层、粘合剂等变更。由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于增加新包装形式变更。
②未改变包装材料和容器的材质、类型。
③包装材料和容器形状、尺寸未发生变更或等效。变更的目的是提高或未降低容器质量（如在不改变内部尺寸的情况下增加玻璃瓶厚度等）。
④变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。 ⑤不影响产品的稳定性。
⑥标准的变更未超出已批准的验收范围。
⑦包材来自相同包材厂家，且包材生产未发生重大变更。
⑧检测方法不变或变化极小.
⑨此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原容器密闭系统的特性（例如原容器密闭系统具有防止儿童误打开的作用等）。该变更未涉及可能影响产品转运、使用和安全性的包材部分。
技术要求：
1、说明变更原因。阐述包材的选择依据、合理性和适用性信息。不得使用国家禁止或者淘汰的药包材。
2、提供变更前后包装材料和容器的对比信息。如涉及，提供药品包装材料和容器关联审评信息。
3、提供采用新包装连续生产三批制剂的生产工艺、过程控制及批放行检验报告，并与变更前对比。必要时，应进
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行产品的扩展性质量研究，以证明包装材料和容器变更前后产品质量可比。
4、除特殊要求外，应提供商业化规模生产的新包装制剂至少3个月加速和/或强制降解稳定性数据和6个月实时/实际条件下的稳定性数据，并与原包装产品的历史稳定性数据进行对比进行可比性研究。制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
5、按照国内外指导原则，对新包装材料和容器与药品密闭完整性和相容性进行研究。通过有针对性地开展相应的研究工作证明新包装材料和容器对制剂质量、安全性的影响。
6、如适用，修订质量标准、说明书、包装标签等信息。 7、进行新旧标准对比资料，说明标准修订的依据。 8、由于通透性等原因，血液制品可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料。
9、若适用，则详述新的分析方法和方法学验证资料。 10、提供包装材料和容器的批分析数据。 11、如适用，描述分析方法，并进行方法学验证。 12、说明变更的理由。说明获得确保安全、有效用药所需的稀释剂的替代方法。提供修改后的产品信息和支持性资料。
13、药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。注射器、输
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液器或者稀释剂与药品组合包装时，在外包装上应标识最短的有效期。
14、如适用，进行特殊安全性试验（如过敏、溶血和血管刺激等）。
H、贮运条件和有效期 变更事项 主要内容 放宽 更加严格 贮藏条件（3.2.P.8.1& 3.2.P.8.3） 成品复溶/稀释后贮藏条件的变更 增加/删除有关警告声明或条件描述方式 延长 缩短 批准后稳定性研究方案或承诺的变更 前提条件 ① ①②③ ①③⑤ 参考类别 重大 微小/中等B 中等B 技术要求 1,2,7,9 1,2,7 1,2,3,7 ④ ② ⑥ 中等A 重大 中等B 中等B 中等A 2,5 1-4,8 1-4,8 1,2,3 1,3,6,7,9 有效期（3.2.P.8.1& 3.2.P.8.3） 批准后稳定性研究方案或承诺（3.2.P.8.2） 前提条件：
①修改贮藏条件应以制剂的稳定性不降低为前提。 ②缩短有效期和/或严格药品贮藏条件的变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。
③生产工艺及过程控制、处方、标准、包装材料和容器等方面没有改变。
④依据已批准的稳定性研究方案获得的结果延长效期，包括延长制剂有效期，开封、稀释或复溶后允许使用的时间等。因生产工艺或处方中已有药用辅料发生变更而延长有效期的不属于此类变更的范畴；因检定方法发生变更，使批准
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的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范畴。
⑤疫苗等明确复溶后不得贮存的生物制品除外。 ⑥如删除稳定性研究方案中的检项、替换分析方法或者变更贮存温度等。
技术要求：
1、明确拟定的有效期和/或贮藏条件。如适用，提供批准的稳定性试验方案及承诺。疫苗的贮存一般应符合药典的规定，除另有规定外，不得冻存，特别是含佐剂液体剂型的疫苗（如含铝佐剂的疫苗）。
2、如适用，对质量标准、说明书和包装标签样稿内容进行相应的修订。
3、如稳定性研究方案改变，应提供变更依据以及更新的稳定性研究方案及承诺。
4、按照已批准的稳定性试验方案，提供实时/实际条件下涵盖拟定有效期的稳定性试验结果。研究样本应采用连续三批商业化规模工艺生产制剂。稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。
5、提供变更贮藏条件/警告声明的依据。
6、如采用新的分析方法，应提供方法学验证资料，证明拟定的分析方法与已批准的分析方法等效或者更优。
7、如涉及，进行变更前后两种贮藏条件下样品的稳定性可比性研究，考察指标应全面，特别关注效价、高分子聚合物、降解物等稳定性敏感指标。多剂量产品应提供使用中
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的稳定性研究数据（包括抑菌效力等）。预混生物制品应提供使用中和使用终末期可保证充分混匀以及剩余量方面的分析数据。
8、生物制品有效期应根据变更后的长期稳定性试验结果确定，外推结果对于生物制品不适用。
9、制定新的稳定性研究方案，承诺根据稳定性研究方案进行实时/实际条件下的稳定性研究，并报告长期稳定性研究中的不合格情况。
（三）按生物制品管理的体外诊断试剂 A、基于免疫学方法检测试剂 变更事项 抗原、抗体 试验方法、参考值（参考范围） 分析性能 检测样本混合份数 质控品 固相载体、包被系统、显色系统 缓冲液、清洗液、终止液 检测机型 贮存条件和/或有效期变更 生产地址 企业参比品 包装规格 主要内容 在原基础上增加同靶点抗原或抗体片段。来源、质量标准、生产商（供应商）等 检测条件、阳性判断值或参考区间等的变更 提高分析灵敏度或特异性 增加混合份数 来源、质量标准、生产商（供应商）等的变更 质量标准、生产商（供应商）等变更 质量标准、生产商（供应商）等变更（缓冲液本质不发生改变） 增加新的适用机型 贮存条件、效期（根据稳定性方案） 生产地址变更 增加或变更 参考类别 重大 重大 中等B 重大 中等B 中等B 微小 中等B 中等B 中等B 微小/中等B 技术要求 1-10 3-7 3,4,6 3,4,6 2,3,6,8 2-6,9 2,3,6,10 3,6 5,6 2,3,6,8,11 12 12 改变来源、基质或重新建立 微小/中等B 技术要求：
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1、提供变更后抗原、抗体等主要材料的研究资料。 2、如适用，提供至少三批变更后诊断试剂的生产检定记录。
3、开展分析性能评估研究，对变更前后检测试剂有关分析性能进行对比。
4、如适用，提供临床考核数据或能支持变更的历史批次临床检测资料。
5、提供变更前后诊断试剂稳定性对比研究资料以及稳定性研究承诺。
6、提供变更前后的诊断试剂技术要求、诊断试剂说明书及标签样稿。
7、提供详细的变更后检测条件、阳性判断值或参考区间确定的支持性试验资料。
8、提供质控品变更资料。
9、提供固相载体、包被系统、显色系统变更资料。 10、提供缓冲液、清洗液、终止液变更资料。 11、提供生产地址变更资料。提供质量体系（不变的）考核报告和证明。
12、提供相关变更信息和支持性资料。 B、病原微生物核酸检测试剂 变更事项 测定靶序列 试验方法、参考值（参考范围） 主要内容 在原靶序列基础上的调整（如增加新的靶序列、减少原靶序列数量、原靶序列的序列调整等） 检测条件、阳性判断值或参考区间等变更 第59页/共69页
参考类别 重大 技术要求 1-10 重大 1,3-6,10 检测样本混合份数 分析性能 质控品 引物、探针、酶、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、内标 缓冲液等变更 检测机型 贮存条件和/或有效期 生产地址 企业参比品 包装规格 提高混合份数 提高分析灵敏度或特异性 来源、质量标准、生产商（供应商）等变更 来源或质量标准等变更 质量标准、生产商（供应商）等变更（不引起缓冲液本质改变 增加新的适用机型 贮存条件、效期变更（根据稳定性研究方案） 生产地址变更 改变来源、基质或重新建立 增加或变更 重大 中等B 中等B 1,3-8 1,3,5,7 1,2,5,8 重大 1,2,4,5,9 微小 中等B 中等B 中等B 微小/中等B 微小/中等B 1,5,10 1,5 4,5 1,2,4,5,7,11 12 12 技术要求：
1、开展分析性能评估研究，对变更前后诊断试剂有关分析性能进行对比。
2、如适用，提供连续三批变更后诊断试剂的生产检定记录。
3、如适用，提供临床考核数据或用以支持变更的历史批次临床检测资料。
4、如涉及，提供变更前后诊断试剂稳定性对比研究资料以及稳定性研究承诺。
5、提供变更前后诊断试剂的技术要求、说明书及标签样稿。
6、如涉及，提供详细的变更后检测条件、阳性判断值
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或参考区间确定的支持性试验资料。
7、进行变更前后临床检测结果的对比。临床样本数应具有统计学意义，且样本浓度在测定范围内合理分布。
8、如涉及，提供质控品变更资料。
9、提供引物、探针、酶、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、内标等的变更资料。
10、如涉及，提供缓冲液等变更资料。
11、提供生产地址变更资料。提供质量体系(不变的)考核报告和证明。
12、提供相关变更信息和支持性资料。 六、参考文献
1、生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则.CFDA. 2005.
2、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，CFDA，2008
3、《药品生产质量管理规范》（2010年修订），CFDA，2010.
4、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》，CFDA，2014.
5、《生物制品稳定性研究技术指导原则》（试行），CFDA，2016.
6、《药品生产场地变更研究技术指导原则》（征求意见稿），CFDA，2017.
7、《中国药典》，2015年版.
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8、Q5C: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. November 1995.
9、ICH Q5E:Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Change in Their Manufacturing Process. November 2004
10、Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures(2013/C 223/01).
11、Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved vaccines.WHO.2014.
12、Guidelines on procedures and data requirements for changes
to
approved
for
biotherapeutic Industry-CMC
products. Postapproval
WHO/BS/2017.2311.
13、Guidance U.S.-FDA. March 2014.
14、ICH Q12: Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management. 2019.
Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports.
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七、名词解释
已上市变更（Post approval Changes）:在获得上市批准以及已批准的变更之后发生的任何需要报告的变动，如生产工艺、分析方法（包括质量标准）、贮藏条件等的变更。
关联变更（Related Changes）：指一项变更伴随或引发的其他变更。
上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs);描述MAH在生命周期的商业阶段中拟实施的生产工艺变更以及如何准备和验证该变更，包括对拟变更影响的评估、变更报告类别、特定的变更情形及需要满足的可接受标准等信息。
既定条件（Established Conditions, ECs）:是指能保证产品质量的具有法律效力信息，任何对ECs的变更需要申报。
产品生命周期管理（Product Lifecycle Management, PLCM）:PLCM 文件是 ECs 和对 ECs 变更所做的相关报告类别的中央存储库。该文件同时包括了如何在生命周期的商业阶段对产品进行管理，包括相关的批准后 CMC 承诺和 PACMPs。
设计空间（Design Space）：是已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性） 和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。
可比性研究（Comparability Study）：是指通过研究设计、研究实施及数据评价等一系列活动，分析确认变更前后产品质量是否等同或高度相似，并且既有知识足以预测质量
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属性差异不会对产品的安全性和有效性产生不利影响。
可比性桥接研究（Comparability Bridging Study）：通过提供非临床或临床研究数据，允许以当前工艺生产药品的数据外推到变更工艺生产的药品中。
生产过程控制（In-process Control）：生产期间实施的检查，用于监测或调整生产过程，以确保中间或最终产品符合相应的质量标准。生产环境或设备控制也视为生产过程中控制的一部分。
关键质量属性（Critical Quality Attribute ,CQA）：指产品的物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，应在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。
关键工艺参数（Critical Process Parameter ,CPP）: 指其波动会影响到产品关键质量属性而应该被监测或控制的工艺参数，以确保能生产出预期质量的产品。
质量标准（Specification）：由一系列检定、分析方法和适当的验收标准组成，以数值限、范围或其他检查标准表示。质量标准是持有人拟定的并经过充分论证且由药政监管部门批准的关键质量标准。有量化指标的质量标准应设定具体上、下限。
参比标准品/材料（Reference Standards/materials）：经过充分检定的、在评估生物制品批产品时作为参考的材料。这些材料对确保生物制品的质量以及生产一致性至关重要，对确定适当的临床给药剂量也非常重要。
包装材料和容器密闭系统（Packaging Materials and
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Container Closure System）：直接接触生物制品的包装材料和容器（包括塞子等）应符合国家药品监督管理部门的有关规定及药用要求并应无毒、无害、洁净、无菌，与内容药物应不发生化学反应，并不得影响内容药物的质量。注射剂容器的密闭完整性要用适宜的方法确证。次级包装材料和容器是不直接接触药品的包装材料（如纸箱、托盘）。
八、缩写词列表
缩写词 MCB WCB PQSs 全称 Master Cell Bank Working Cell Bank Pharmaceutical Quality Systems 中文译名 主细胞库 工作细胞库 药品质量管理体系 上市后变更管理方案 既定条件 产品生命周期管理 可传播性海绵体脑炎 无特定病原体 世界卫生组织 欧洲药物管理局 美国食品药品监督管理局 人用药品注册技术要求国际协调会议 通用技术文件 关键工艺参数 关键质量属性 标准操作程序 药品生产质量管理规范 Post-Approval Change Management PACMPs Protocols ECs PLCM TSE SPF WHO EMA FDA ICH CTD CPP CQA SOP GMP Established Conditions Product Lifecycle Management Transmissible Spongiform Encephalopathies Specific Pathogen Free World Health Organization European Medicines Agency Food and Drug Administration International Council for Harmonization Common Technical Document Critical Process Parameter Critical Quality Attributes Standard Operation Procedure Good Manufacture Practices 第65页/共69页
《已上市生物制品药学变更研究技术指导
原则（征求意见稿）》起草说明
一、起草背景和目的
为加强生物制品全生命周期的管理，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则，作为新修订《药品注册管理办法》的配套文件。
本指导原则起草过程中，参考了国内外相关指导原则，先后召开过两次业界专家咨询会，广泛听取业界意见，并公开征求过意见。此后，随着一系列法规文件的修订和出台，又进行了调整。
本指导原则并非强制性规定，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。
二、主要内容说明
指导原则从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。包括疫苗、血液
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制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。需要说明的主要问题有：
（一） 变更分类
本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2020年3月发布的《药品注册管理办法》分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。
（二） 强化变更风险识别、控制
《药品注册管理办法》在药品的管理及监管中强调了风险管理。对风险管理的应用和有效的药物质量体系是实施本指导原则的基础。在分类和技术要求的基础上，特别强调了上市许可持有人对生物制品上市后变更研究和管理负有主体责任，增加了持有人风险识别、控制的重要性等内容，以与今后转变更管理模式相衔接。
（三） 技术资料要求的考量
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1、关于规模的考量
根据ICH Q5E的要求，上市后工艺变更通常需要商业规模数据的支持。但基于风险的考虑，经达成风险评估共识或已有科学认知明确对产品质量影响不显著的工艺变更，可适当降低规模开展研究。
2、关于批次数量的考量
在基于科学和风险的基础上，对于部分风险较小的变更事项降低了验证批次数量的要求。实际变更中，申请人还可以结合实际情况参考ICH Q5E等指导原则使用括号法等进行验证，并应充分阐述减少批次的支持性依据。
3、关于稳定性研究的考量
变更后的稳定性研究涉及的问题较为复杂，变更后稳定性研究的范围及程度应在全面风险评估的基础上，具体问题具体分析。当原液变更会对制剂稳定性造成影响时，应开展制剂稳定性研究；对不影响稳定性的变更事项，取消了稳定性研究的技术要求；对稳定性产生影响甚微的变更事项，建议以上市后稳定性研究承诺的方式，由持有人在变更执行后继续稳定性考察。
4、关于非临床/临床研究的要求
鉴于生物制品上市后变更的种类繁多、变更影响程度不同，生物制品上市后变更不仅需要进行药学可比性研究，必要时还需要开展非临床/临床可比性研究，以保证变更后产品的安全、有效。参考既往审评案例、ICH和WHO等相关指导原则，列举了需要进行非临床/临床可比性研究的变更事项
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及变更类别，但由于生物制品实际上市后CMC变更情况复杂，建议申请人基于药学可比性研究结果，具体问题具体分析，以确定是否开展非临床/临床可比性研究及其研究的程度。
（四） 变更管理工具的考量
为加强生物制品全生命周期管理，接轨国际化变更监管进程，使生物制品上市后变更具有可规划性、可预测性和透明度，也有助于解决变更研究与技术审评要求不匹配、过度申报或漏报等问题，指导原则引入ICH Q12的上市后变更管理工具（PACMP、ECs），鼓励持有人在具备充分条件的情形下，自愿选择变更管理工具，经约定和批准，可降低变更分类级别，以实现操作上的灵活性。
（五） 沟通交流
沟通交流在生物制品变更中具有重要作用。本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就现行法规和本指导原则没有涵盖的生物制品上市后变更关键技术、管理问题与药品审评机构进行交流。
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