中西医结合辩证论治恶性胸腔积液再认识

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中西医结合辩证论治恶性胸腔积液再认识

周红梅１　马想明２　史亚鹏１　金发光３

【关键词】　恶性胸腔积液；　中西医结合；　辨证论治；　再认识中图法分类号：Ｒ７４３．２

　　恶性胸腔积液（ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ，ＭＰＥ）又称肿·综述·

文献标识码：Ａ

一、中医治疗ＭＰＥ方法

瘤性胸腔积液，分为原发性（胸膜本身的病变）和继发性（继发于胸膜以外的器官组织），一般见于各种恶性肿瘤的中晚期，最常见的肺癌，乳腺癌和淋巴瘤，ＭＰＥ是胸膜原发肿瘤或诸多肿瘤继发转移至胸膜的表现形式，是中晚期肿瘤的常见并发症，ＭＰＥ有时与原发病同时出现，临床诊治困难，中位生存时间短，预后差。临床上主要以胸痛、呼吸困难，胸闷、内环境代谢紊乱及恶液质等为表现。目前报道的治疗ＭＰＥ方法繁多，主要以姑息性的经验治疗为主，ＭＰＥ随着肿瘤发病率的升高而增加，尤其是男性肺癌和女性乳腺癌的增加，ＭＰＥ困惑与挑战患者反复入院治疗与病死率均较高。其发病与治疗特殊性是否与其胸膜腔的隔离，给临床带来很大的环境相关，认识其发病机制的特殊性迫在眉睫，在具有挑战性的治疗中，如何发挥中西医结合优势，在辩证论治中探索ＭＰＥ治疗，安全以提高疗效、有效的治疗方法，改善该类患者的生存质量，旨在进一步规范、精准及个体化，延长生存时间，为临床提供中西医辩证论治的理论基础和安全、有效的治疗方法。

对ＭＰＥ相关研究推动了诊断和治疗的新范式，激发了许多正在进行的研究中评估的新概念。主要体现在应用细胞病理学和影像学技术、留置胸膜导管作为ＭＰＥ一线治疗提供坚实证据基础，包括最佳胸腔引流管和手术在ＭＰＥ中的作用，以及目前研究的重点所在的关键知识差距

［１］

ＭＰＥ无法治愈，临床上主要是对症治疗。由于

式留置胸腔导管和动态胸腔引流的发展改变了，长期困扰临床ＭＰＥ，隧道的治疗，改变了医疗实践中如何看待姑息性疾病治疗促进了个性化医疗在ＭＰＥ中应用［２］

疗，既往以通讯作者的身份发表了中西医结合治疗。国内目前治疗是以中西医结合治

ＭＰＥ综述

［３］

ＭＰＥ，对这一时期国内外治疗ＭＰＥ进行总结，随着临床治疗

行再认识的方法及思维路径的不断更新，以提高临床治疗水平。

，有必要对ＭＰＥ治疗进ＤＯＩ：基金项目１０．３８７７：广东省中山市科技重大项目／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０２０．０２．０３１

（２０１８ＳＹＦ０１）作者单位：５２８４００中山，广东医科大学附属中山医院呼吸

与危重症医学科

１

７３００５０７１００００兰州２

西安，，甘肃省兰州市第一人民医院

呼吸与危重症医学科

空军（第四）军医大学附属唐都医院

３

胸腔积液在中医临床中属于“悬饮”范畴，《金匮要略·痰饮咳嗽病脉并治》指出“饮后水流胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”，即悬饮是饮邪潴留于胁下，循经上逆射肺，致肝气不升，肺气不降，气机逆乱而产生咳嗽并牵引胁下作痛。ＭＰＥ患者一般多伴有恶性肿瘤，恶性肿瘤患者水液代谢失常的病机是肝主疏泄，脾主运化，肾主一身之水，《伤寒来苏集·伤寒附翼》日：“人身之水有二：一为真水，一为客水。真水者，即天之所生；客水者，即食饮之所溢。故真水惟欲其升，客水惟欲其降。若真水不升，则水火不交而为消渴；客水不降，则水土相混而为肿满。”肿瘤患者肝、脾、肾三脏受损，肝失条达，脾失健运，肾失温煦，气机不畅，水液代谢失常，水湿内停，泛滥于肌肤、经脉、胸腹，形成悬饮、臌胀、关格、水肿、肢肿等并发症，严重影响了肿瘤患者的生存质量［４］实，本虚为脏腑虚弱、气化失调，标实为痰浊瘀毒聚结，病机特点是本虚标，水饮停蓄，临床可又分为水饮壅塞，痰瘀交结，气虚等证型，对于悬饮中医治疗以十枣汤为代表，根据辨证论治结果用药治疗，当急则救标，缓则治本，内外并治。中医理论指导下中成药制剂在ＭＰＥ中应用主要是静脉注射剂艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、香菇多糖以及病变局部使用华蟾素、鸦胆子油（Ｂｒｕｃｅａｊａｖａｎｉｃａ床取得了一定临床效果ａｉｌｅｍｕｌｓｉｏｎ，ＢＪＯＥ）。Ｄａｉ局部治疗等［５］通过对，这些治疗方法均在临１４项研究共包括１１２３０８５均大于例患者不等例患者，纳１０００ｍｌ，，患者人群入研究的在ＢＪＯＥ乳剂联合组和对照组中２５样～本８６总岁数，所有患者胸腔积液量从６０例患者增加到，男性５６９

例的数量分别多于女性５４６例。研究表明，ＢＪＯＥ可以通过上调肿瘤抑制因子或基因直接杀死癌细胞，还发现可以逆转肿瘤细胞对化疗的耐药性，提高机体免疫力，而无明显不良反应。实验表明，ＢＪＯＥ是一种细胞周期非特异性抗癌药物，对肿瘤细胞Ｇ０、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２、Ｍ期具有杀伤和抑制作用，能显著抑制肿瘤细胞ＤＮＡ合成。此外，以往的研究也提示ＢＪＯＥ的抗肿瘤活性可能与肿瘤细胞凋亡机制有关，影响细胞周期进程，扰乱细胞能量代谢，抑制血管内皮生长因子的表达。到目前为止，已有大量的研究报道ＢＪＯＥ可以通过改善肿瘤反应和生活质量，从而发挥协同作用来控制ＭＰＥ。同时ＢＪＯＥ联合治疗可通过调节可溶性Ｆａｓ／可溶性Ｆａｓ配体的表达促进肝癌细胞凋亡，ＢＪＯＥ还可诱导结肠癌细胞凋亡。ＢＪＯＥ脂质体可抑制肝癌ＨｅｐＧ２细胞的增殖，这种增殖呈剂量依赖·２７２·

中华肺部疾病杂志（电子版）　２０２０年０４月　第１３卷第２期　ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ２０２０，Ｖｏｌ１３，Ｎｏ．２

性，可能通过诱导癌细胞凋亡来实现。与单用化疗药物相比，ＢＪＯＥ的存在显著提高了ＭＰＥ患者的生活质量（ＯＲ＝也就是说，与单纯化疗相比，含ＢＪＯＥ治疗可使ＭＰＥ患者的生活质量提高约１．５６倍。ＢＪＯＥ通过抑制Ｃ６胶质瘤细胞的磷酸肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）、蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）和核转录因子⁃κＢ（ＮＦ⁃κＢ）蛋白表达，抑制Ｃ６胶质瘤细胞的增殖，从而抑制胶质瘤细胞的侵袭性，提示ＢＪＯＥ的抗肿瘤作用与抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路有关ＢＪＯＥ诱导Ｔ２４膀胱癌细胞凋亡的分子机制可能是通过上调Ｃａｓｐａｓｅ⁃３和Ｃａｓｐａｓｅ⁃９蛋白的表达，抑制ＮＦ⁃κＢ和ｃｙｃｌｏ⁃ｏｘｙｇｅ⁃ｎａｓｅ⁃２（ＣＯＸ⁃２）蛋白的表达，激１．５６，９５％ＣＩ１．２１至２．０），其生活质量绝对提高了２８．２％。

ＤＮＡ甲基化、ｍＲＮＡ表达、ｍｉｃｒｏＲＮＡ表达和蛋白质表达机制，最常见的生物学标记是ＥＧＦＲ突变和Ａｌｋ易位。肺鳞状细胞癌（ＳＣＣ）肿瘤细胞直接侵入胸膜，治疗选择基于ＥＧＦＲ状态。已经证明在转移中发现的肿瘤细胞，包括ＭＰＥ，与原发组织具有不同的分子特征。小细胞肺癌中ＭＰＥ是淋巴管间接浸润所致。乳腺癌（ＢＣ）发生ＭＰＥ概率为２％～１１％，最常见的是单侧，同侧，乳腺癌通过淋巴管扩散到胸膜腔，ＭＰＥ在三阴性乳腺癌（ＴＮＢＣ）中最常见。激素和靶向治疗都不是标准的治疗方案。转移最常发生在初次诊断后的第二年至第三年，转移瘤常发生随后的突变和分子变化。卵巢癌（ＯＣ）肿瘤细胞直接通过膈肌、胸膜腹膜或血细胞浸润胸膜活ｃａｓｐａｓｅ凋亡途径。Ｍｅｔａ分析显示，静脉注射ＢＪＯＥ加放化疗与单纯放化疗相比，在缓解率、改善生活质量、降低部分ＡＥｓ研究的质量较低发生率等方面对肺癌患者有积极作用，因此需要谨慎看待研究结果。然而。传统化疗药，由于纳入物加ＢＪＯＥ胸腔内注射与单纯化疗药物相比，ＢＪＯＥ可以减少化疗药物的毒性。

另外，受药代动力学与药效动力学影响，田爱平等探索低频超声促进中药（ＣＭ）透皮给药能否提高白细胞介素⁃２（ＩＬ⁃２）受试者随机分为胸腔内给药治疗ＣＭ（ＬＳＦＭＰＥ／ＣＭ）的疗效组（５５。例将）和对照组１１０例符合条件的（５５例），对照组给予腹腔注射ＩＬ⁃２；ＬＦＳ／ＣＭ组给予ＣＭ凝胶剂ＬＦＳ，联合与对照组相同的ＩＬ⁃２注射液。中药配方由麻风子、芥子、桂枝、茯苓、枸杞、赤芍组成。治疗２周后，通过Ｂ超和／或胸部Ｘ线检查评估ＭＰＥ量表的变化和东方肿瘤合作组（ＥＣＯＧ）治疗效果的表现状态评估生活质量。结果发现胸腔内ＩＬ⁃２加（ＱＯＬ）ＬＦＳ／评分的变化来判断ＣＭ治疗获得的客观缓解率（ＯＲＲ）显著升高（Ｐ＝０．０４９），ＬＦＳ／ＣＭ组患者的生活质量评分提高了（Ｐ＝０．０４８），ＬＦＳ／ＣＭ组患者的生活质量没有降低。中药复方ＬＦＳ能有效缓解ＭＰＥ，提高癌症患者的生活质量［６］二、西医治疗。

ＭＰＥ的方法

随着分子医学的发展，肿瘤⁃宿主细胞相互作用的影响越来越明显。研究认为高渗透性血管产生的胸膜液是ＭＰＥ形成的重要机制。一系列不同的细胞和分子参与了这一过程。这些作用可分为三类：第一类分子刺激胸膜炎症，如白细胞介素２（ＩＬ⁃２）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）和干扰素（ＩＦＮ）；第二类分子刺激肿瘤血管生成，如血管生成素１（ＡＮＧ⁃１）、血管生成素２（ＡＧＮ⁃２）；第三类分子影响血管高渗，如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、趋化因子（ｃ⁃ｃ的形成有显著影响基序）配体（２⁃ＣＣＬ）、。胰蛋白酶骨桥蛋白α（／ＯＰＮ）β１和白细胞介素等，肥大细胞对⁃１β的释ＭＰＥ放增加了肺血管的通透性，并诱导ＮＦ⁃κＢ转录因子的激活，从而促进液体的积累和肿瘤的生长。研究人员利用肿瘤细胞的基因组分析发现，具有激活突变ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＢＲＡＦ、ＭＥＴ、ＥＭＬ４关。ＫＲＡＳ突变常见于远处转移／ＡＬＫ和ＲＥＴ的肿瘤与，ＥＧＦＲ突变常见于直接浸ＭＰＥ形成增加有润转移的肿瘤。原发性肿瘤的突变不同于ＭＰＥ的转移，这项研究与靶向治疗领域密切相关。肺癌通过ＤＮＡ改变、腔，７７％的病例出现同侧ＭＰＥ，２３％的病例出现双侧ＭＰＥ。

淋巴瘤发生ＭＰＥ为１６％～２０％，积液常在左侧形成。其病理生理机制为：①胸膜腔直接浸润；②淋巴管阻塞伴肺和纵隔淋巴结浸润；③胸导管阻塞，导致乳糜胸形成，主要机制是胸膜腔浸润和肿瘤⁃宿主细胞相互作用。淋巴瘤引起的ＭＰＥ的诊断非常困难，主要是因为渗出液中细胞的缺乏，也有观察到１／３的ＭＰＥ和淋巴瘤患者对化疗耐药。胸膜恶性间皮瘤常见于腹膜腔和肺浆膜，有时位于睾丸的心包和鞘膜上。恶性间皮瘤ＭＰＥ发生在５４％～９０％的恶性胸膜间皮瘤病例中，并在早期形成。渗出液具有生物活性，保护肿瘤细胞免受化疗的影响，并诱导肿瘤生长。

近年来，ＭＰＥ中的多种核酸已被鉴定为间皮素、ＣＥＡ、ＣＡ１５⁃３、ＣＡ１２５、ＣＹＦＲＡ表面ＣＤ１６３＋）、细胞外基质蛋白２１⁃１、免疫细胞表面受体（ＯＰＮ、ｆｉｂｕｌｉｎ⁃３）、ＲＮＡ（巨噬细胞水平和序列等，但由于目前的验证不足，这些生物标记物的／ＤＮＡ临床应用受到。然而，必须强调的是，胸膜液中间皮素的升高是恶性肿瘤的一个有用指标，包括在最初的细胞学阴性积液中。随着有希望的生物标记物不断涌现，还需要进行更多的研究。内科胸腔镜（ＭＴ）和电视胸腔镜手术（ＶＡＴＳ），ＭＴ和增厚和ＶＡＴＳ。在ＭＴ可以直接显示和活检胸膜的异常前使用ＵＳ（尿激酶）有助于更好地显示胸膜，如结节、肿块腔，并且已经成为常规手术的一部分，因为它减少了手术时间和并发症的数量。尽管手术本身具有侵袭性，但局部麻醉的ＭＴ并发症和死亡率较低。

特殊情况下ＭＰＥ的治疗建议，对于怀疑或诊断为ＭＰＥ的患者，建议使用超声对胸膜干预进行管理。对于怀疑或已知无症状的ＭＰＥ患者，存在的问题是否应该进行胸膜引流。早期介入治疗的主要优点是降低晚期发展为不可复张肺的风险，然而，根据最新的指南，建议这些患者不进行治疗性胸膜干预。大容量胸腔穿刺术是一种在手术过程中清除１Ｌ以上胸腔积液的方法。胸膜压力计是用于测量胸膜内的压力或肺的弹性。用这种方法，我们可以确定引流后肺是否会复张。大容量胸腔穿刺的优点是证实呼吸困难是由积液引起的。这在小容量胸腔穿刺术中并不总是明显的。当胸腔穿刺术后患者的病情没有改善时，医生必须找出根本原因（引流后如心包积液９ｄ内需要再次进行治疗、肺栓塞等），最新数据显示。对于有症状的，６０％的患者在初次ＭＰＥ患者，建议进行大容量胸腔穿刺，特别是如果不清楚症状是否与积中华肺部疾病杂志（电子版）　２０２０年０４月　第１３卷第２期　ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ２０２０，Ｖｏｌ１３，Ｎｏ．２

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液和／或肺部可膨胀有关。以ＴＰＣ或化学性胸膜固定术作为首次收集的无需预先治疗的有症状ＭＰＥ患者，在ＴＰＣｓ之前，首选的治疗方法是滑石粉胸膜炎。然而，ＴＰＣｓ已成为已知肺不复张患者的首选。根据最新的指南，建议在呼吸困难的治疗中同时使用化学胸膜固定术和ＴＰＣ作为首选治疗方法。经胸腔镜或胸腔管（滑石浆）行滑石粉胸膜固定术治疗症状性ＭＰＥ在这些患者中，建议通过胸腔镜或胸导管使用滑石粉，因为没有证据表明他们之间的疗效有差异。ＴＰＣ或化学性胸膜固定术在有症状的ＭＰＥ患者中的应用至少３０％的ＭＰＥ患者有不可复张的肺。这些患者的胸膜固定术失败率为３０％。因此，在这些患者中，ＴＰＣ插入法是首选方法。患者生存率的风险分层系统，ＬＥＮＴ评分根据胸水乳酸脱氢酶、东方肿瘤合作组绩效评分（ＥＣＯＧ）、血清中性粒细胞与淋巴细胞比值（ＮＬＲ）和肿瘤类型计算。每个预后指标都有一定的数值。根据计算的分数，患者被分为低（０～１分）、中３１９ｄ，而中风险组的中位生存期为１３０ｄ，高风险组的中位生存期为４４ｄ。另一个评分系统是Ｂｒｉｍｓ决策树，它被证明是预测恶性胸膜间皮瘤患者预后的有效方法（敏感性９４．５％，阳性预测值７６％）。

近年来在ＭＰＥ的病理生理机制领域的发现强调了分子因素和突变在疾病动力学及其预后中的作用。更新后的指（２～４分）或高风险组（５～７分）。低风险组的中位生存期为

与滑石粉胸膜炎相比，ＴＰＣ的住院时间更短。ＴＣＰ感染的治疗ＴＰＣ置入已成为许多患者的首选方法。插入ＴＰＣ时感染的发生率较低。与ＴＰＣ相关的感染通常在不拔除导管的情况下进行治疗。当感染没有改善时，建议拔掉导管。胸膜切除术，在化学性胸膜固定术不成功的ＭＰＥ患者中，偶尔会采用根治性全胸膜或次全胸膜切除术（壁胸膜和内脏胸膜切除术）。在恶性间皮瘤患者中，由于缺乏与微创手术相比干预有效性的数据，很少使用。患者应适合手术，并有较长的预期寿命。胸膜次全切除术可以通过胸腔镜进行，手术本身对胸膜腔的闭锁几乎总是有效的。分流器，胸膜腹膜分流术很少用于肺部受困、恶性乳糜胸或胸膜固定术失败的患者，很少使用分流术的原因是已经建立的交通（阻塞、感染等）的特点以及与ＴＰＣ相比干预的相对攻击性。胸膜腹膜分流术的优点可能是在恶性乳糜胸的情况下。手术在胸腔镜下进行，插入可由放射科医生完成。目前疗效的证据不一，而且有大量的并发症报告。该技术的使用目前还不是标准临床路径和建议的一部分。纤溶药物在胸腔内的应用，与安慰剂相比，在ＭＰＥ患者中使用尿激酶并没有在随机试验中显示出更有效的效果。目前，该技术的使用不属于标准临床路径和建议的一部分。抗肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。在大多数患者中，抗肿瘤治疗并不被认为比标准治疗更适合于ＭＰＥ引起的症状的治疗；然而，由于癌症免疫治疗在过去十年的进展，研究努力设计新的方法来治疗而不是减轻ＭＰＥ。性ＭＰＥ目前治疗程序的基本原理提出建议，国际上还没有对使用抗肿瘤疗法对抗标准姑息。在大多数恶性肿瘤的全身抗肿瘤治疗中，ＭＰＥ的疗效较差。由于原发性肿瘤（效治疗如淋巴瘤，也有例外、ＢＣ、ＳＣＬＣ、。血管内皮生长因子生殖细胞肿瘤、前列腺癌和（ＶＥＧＦ）是ＭＰＥＯＣ）的有形成过程中的重要细胞因子。ＮＳＣＬＣ中ＥＧＦＲ突变的患者对ＥＧＦＲ患者最初在没有胸腔积液的情况下有突变的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂有反应。不幸的是，大多数ＮＳＣＬＣ受体，在一年内对治疗产生耐药性，导致ＭＰＥ反复加重。故还需要进一步的研究来证实贝伐单抗和ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂的疗效。

目前，预测ＭＰＥ患者预后最成熟的方法是ＬＥＮＴ评分。ＬＥＮＴ比值、Ｔ⁃评分肿瘤类型（Ｌ⁃ＬＤＨ）是一种有临床意义的预后方法水平、Ｅ⁃ＥＣＯＧ、Ｎ⁃中性粒细胞／，淋巴细胞有助于预测患者的生存率和指导治疗。这是第一个证实的预测ＭＰＥ

南有望帮助医生诊断和治疗ＭＰＥ患者。但是，仍然需要单独的患者方法。在不久的将来，提高对肿瘤疾病的治疗水平和对ＭＰＥ病理生理机制的认识，将有助于改善ＭＰＥ患者的预后［７］要原因１．。

。药物治疗最常见的治疗方法是化学胸膜固定术：ＭＰＥ是晚期肺癌患者生活质量降低的主，使用化学药物通过纤维蛋白诱导胸膜炎症和粘连从而防止胸腔积液复发，改善呼吸困难。化学制剂可以用胸腔镜或胸腔内导管注射，其效率因制剂而异。迄今为止，滑石粉，强力霉素和抗肿瘤药物，如多西他赛，紫杉醇和博莱霉素等在临床应用较广，单一应用某种药物均有其不良反应，因此药物治疗优先考虑个体化治疗方案。

７０２．免疫治疗：免疫系统激活的概念可以追溯到２０世纪

内注射的年代，ＮＳＣＬＣＩＬ⁃２水平比血浆中的患者对胸腔内ＩＬ⁃２ＩＬ⁃２具有良好的耐受性水平高出６０００倍，，胸腔表明局部注射的ＩＬ⁃２（公式重量＝１５．５ｋＤａ）被隔离在胸膜腔中。尽管在３１例患者中有２８例患者胸腔内ＩＬ⁃２清除了积液，并且在其他细胞因子模式下看到了部分反应，但进展的中位时间不等，因此，高剂量Ｔｈ１相关细胞因子的滴注本身不足以克服胸膜腔的免疫抑制环境。最近的一项临床试验描述了来源于ＭＰＥ和恶性腹水的肿瘤浸润淋巴细胞（ＴＩＬ）与顺铂联合应用的情况。渗出性ＴＩＬ比单纯顺铂具有更长的无进展生存期和更好的生活质量，这是适应性免疫的一个重要方面。然而，调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）比传统的ＣＤ４＋受铂类联合化疗的影响，有可能从Ｔｒｅｇ介导的抗肿瘤免疫抑

Ｔ细胞更易制中释放出来。渗出性ＴＩＬ与原发性肿瘤或实体转移活检ＴＩＬ检高出一个数量级相比有几个重要优势，所需传代次数少：①ＭＰＥ或腹水的，培养时间短Ｔ细胞产量比活；②ＭＰＥ中Ｔ有空间异质性细胞（ＰＩＴ）是，其功能和特异性因活检部位而异ＴＩＬ的一个横切面，而来源于实体瘤的。由于它们ＴＩＬ具的丰富性，可以通过短期体外暴露于激活信号来启动ＰＩＴ，并在不膨胀的情况下恢复它们。由此产生的细胞不会像常规ＴＩＬ活。

一样对细胞因子上瘾，也不需要大剂量ＩＬ⁃２来维持其存被抗ＰＤ⁃Ｌ１ＰＤ⁃Ｌ１在恶性间皮瘤和其他恶性肿瘤上表达抗体所靶向。与非恶性对照组相比，ＮＳＣＬＣ，因此可能伴ＭＰＥ可能是由于的Ｔ细胞显示ＰＤ⁃Ｌ１＋肿瘤相关ＰＤ⁃１、ＴＩＭ⁃３Ｍ２和巨噬细胞分泌的大量ＣＴＬＡ⁃４的表达增加ＴＧＦ⁃

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中华肺部疾病杂志（电子版）　２０２０年０４月　第１３卷第２期　ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ２０２０，Ｖｏｌ１３，Ｎｏ．２

β所致。ＭＰＥ常规治疗和免疫治疗失败原因在于胸膜腔是一个隔离的环境，肿瘤细胞和免疫细胞相互作用，而肿瘤进一步增生，这种环境中Ｔ细胞效应器被抑制或杀死，巨噬细胞被引导到Ｍ２程序，协助血管生成和转移，所有这些都最终促进了侵袭性和侵袭性ＥＭＴ肿瘤表型。

ＶＥＧＦ和ＴＧＦβ，进一步促进伤口愈合环境，损害抗肿瘤效应

ＭＰＥ中大多数分泌的细胞因子是Ｔｈ２样的，包括ＩＬ⁃１０、

预后。是一种有效且相对安全的ＮＳＣＬＣ伴ＭＰＥ的姑息治疗方法。ＭＰＥ的控制率为１００％。在安全性方面，大多数情况下，不良反应轻微且控制良好。此外，所有患者的生活质量均有改善，尤其是呼吸困难症状明显减轻。这是首次在临床实践中分析医学胸腔镜引导下多西紫杉醇胸腔内治疗的疗效，并确定多西紫杉醇胸腔内治疗对改善生活质量的姑息作用。多西紫杉醇胸腔内不良反应与以往研究相似，主要表现为皮下气肿、胸壁疼痛、气胸、贫血和过敏反应均报告为不良反应，但均为１～２级，无严重不良反应报告。基于以上结果，我们认为胸腔内注射多西紫杉醇是一种相对安全的治疗方法。在ＮＳＣＬＣ相关的ＭＰＥ患者中，胸腔镜下多西紫杉醇治器反应。多效性细胞因子ＩＬ⁃６及其可溶性受体成分ｓＩＬ⁃６Ｒα是ＭＰＥ中最丰富的细胞因子之一。ＩＬ⁃６由肿瘤和胸膜间皮细胞和基质细胞产生。ＩＬ⁃６和ＩＬ⁃１０上调肿瘤细胞ＰＤ⁃Ｌ１的表达。ＩＬ⁃６信号转导是通过ＩＬ⁃６Ｒα（ＣＤ１２６）和ＩＬ⁃６Ｒβ（ＣＤ１３０）ＩＬ⁃６Ｒα组成的受体复合物介导的。ＩＬ⁃６Ｒβ广泛表达，但中，ＩＬ⁃６的表达主要局限于白细胞和肝细胞通过反式信号传导介导强大的系统效应。在正常生理学，这种效应发生在ＩＬ⁃６与可溶性ＩＬ⁃６Ｒα结合以及与膜结合的ＩＬ⁃６Ｒβ复合物时。在卵巢癌的恶性腹水［２８］和乳腺癌的胸腔积液中，ＩＬ⁃６反式信号转导已被证明可促进肿瘤的侵袭性行为和进展，并在ＮＳＣＬＣ中促进ＥＭＴ，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，一种针对ＩＬ⁃６Ｒα的单克隆抗体治疗类风湿性关节炎，已用于治疗癌症相关恶病质和细胞因子释放综合征。胸腔内给药可能对胸膜免疫环境的极化产生深远的影响，但全身效应最小。胸膜腔近距离、高浓度的Ｔ细胞、巨噬细胞、间皮细胞和肿瘤有利于细胞间的接触和信号传导。例如，通过将肿瘤上的ＣＤ９０和ＥｐｈＡ４分别与巨噬细胞上的ＣＤ１１ｂ和Ｅｐｈｒｉｎ结合来促进ＥＭＴ。同样，肿瘤和胸膜巨噬细胞表达的ＰＤ⁃Ｌ１和ＰＤ⁃Ｌ２与Ｔ细胞上的ＰＤ⁃１结合，促进，诱导调节性Ｔ细胞（ｉＴｒｅｇｓ）的发育和凋亡。在胸膜肿瘤上表达的其他配体，如与ＴＩＭ⁃３结合的ＣＥＡＣＡＭ１，可能与ＰＩＴ上表达的免疫检查点受体相互作用

［８］

胸膜腔内的免疫抑制环境包括髓源性抑制细胞ＭＰＥ治疗性胸腔穿刺和胸腔造口术是一种姑息性治疗。

、Ｔ调节细胞。

和功能失调的Ｔ细胞。针对肺癌和其他恶性肿瘤的检查点抑制剂和过继细胞疗法的有效免疫疗法的出现，意味着对这种疾病的局部和系统疗法的重新检查。细胞因子ＩＬ⁃２的滴注，在临床治疗效果需进一步评估［９］疫功能障碍，主要来源于巨噬细胞ＴＧＦ⁃β。ＭＰＥ在抑制患者常发生免ＭＰＥ的Ｔ

细胞毒性中起着重要的作用。研究发现ＭＰＥ中ＣＣＬ２２水平明显高于非ＭＰＥ，ＣＣＬ２２的高水平与ＭＰＥ肺癌患者的低生存率密切相关。ＣＣＬ２２主要由ＭＰＥ中的肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭｓ）ＴＡＭｓ（Ｔｒｅｇｓ）中产生［１０］的募集ＣＣＬ２２。的表达。同时Ｔｒｅｇ分泌高水平的。，ＴＡＭＣＣＬ２２衍生的促进ＴＧＦ⁃βＩＬ⁃８ＭＰＥ进一步诱导中调节性通过ｃ⁃ＦｏｓＴ介导ＴＡＭｓ

细胞产生ＴＧＦ⁃β，促进ＭＰＥ中肿瘤免疫抑制微环境的形成，巨噬细胞来源的ＣＣＬ２２通过ＩＬ⁃８在ＭＰＥ的免疫抑制肿瘤微环境中起重要作用。

白质降解抑制有丝３．腔镜治疗：多西紫杉醇是紫杉烷衍生物，并通过与微管（微管蛋白的一种蛋，通过阻止蛋

白质成分）结合而稳定，通过胸腔镜下胸腔积液引流并清除胸膜粘连带后胸腔内注入多西紫杉醇，治疗ＭＰＥ的疗效及

疗显示出良好的临床疗效、缓解呼吸困难症状和提供可耐受的安全性。胸腔镜引导下多西紫杉醇胸腔内注射治疗ＭＰＥ是一种安全有效的姑息治疗方法。未来，需要与对照组进行大规模前瞻性临床研究，通过与其他治疗方式的比较来确认多西紫杉醇胸腔内的治疗效果［１１］ＭＰＥ。也是ＭＰＥ是腔镜治疗术、滑石浆胸膜固定术４．另一种方法局部治疗：。

ＭＰＥ、留置胸膜导管局部治疗主要包括治疗性胸腔穿刺

（ＩＰＣ）和胸腔镜滑石灌注（ＴＴＰ）胸膜固定术。研究发现ＴＴＰ、ＴＳ和ＩＰＣ在４～１２周内似乎能改善ＭＰＥ患者的健康相关生活质量（ＨＲＱＯＬ），但由于高消耗率，长期数据不足［１２］内化疗（ＨＩＴＨＯＣ）已成功应用于治疗胸部肿瘤。去毛刺手术和热疗胸腔。２１例患者中，１０例患者在各自发表文章时仍然活着，全身毒性和治疗相关死亡率为零。虽然关于Ｎ０⁃Ｎ１ＮＳＣＬＣ伴ＭＰＥ患者的去毛刺手术和ＨＩＴＨＯＣ治疗的现有证据略显不足。随机对照试验结果具有一定选择偏倚［１３］。

腔内表面ＭＰＥ（局部治疗目的是将肺实质外表面壁层胸膜）融合，有效消除胸膜腔和胸膜液再积（脏层胸膜）与胸

聚。热疗胸腔内化疗（ＨＩＴＨＯＣ）也称为胸膜内灌注热血疗法（ＩＰＴＣ），的情况下在细胞减少手术后，作为多模式癌症治疗的一部分，在不能实现完全，多于术中使用（Ｒ０）肿瘤切除。

在转移性多发性肺气肿的肺癌患者中，ＨＩＴＨＯＣ被应用于电视胸腔镜手术（ＶＡＴＳ），取得了良好的效果，且无严重并发症。因此ＨＩＴＨＯＣ⁃ＶＡＴＳ（ＩＰＴＣ⁃ＶＡＴＳ）是治疗肺癌患者胸膜粘连的一种安全、微创、有效的新方法。深入分析表明，胸腔内化疗、热疗化疗和滑石化学胸膜固定术是治疗ＮＳＣＬＣ伴ＭＰＥ留置胸腔导管的安全有效的方法（ＩＰＣｓ），两种方法没有明显的优势［１４］可以有效地治疗胸腔积液，使胸腔。

空间的动态引流，减少与胸腔积液相关的症状，降低整体住院时间。ＩＰＣｓ作为管理ＭＰＥｓ的一线选择，其作用正在不断扩大，认为ＩＰＣｓ应被视为ＭＰＥｓ的一线管理，与标准滑石粉胸膜固定术同样重要。使用ＩＰＣｓ会引起胸膜粘连，导致导管脱落。对于那些以迅速拔出导管为首要任务的患者，更积极的引流方式或通过ＩＰＣ注入滑石粉是一个合理的选择［１５］导管（ＩＰＣ）。ＭＰＥ或滑石胸膜固定术确定性胸膜干预的常见选择包括插入留置胸膜。研究发现，与单纯ＩＰＣ引流相比，通过ＩＰＣ给药分级滑石粉可增加胸膜粘连的机会，且与不良事件的风险无关［１６］。在首选非卧床治疗路径的患者

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中，通过ＩＰＣ给药滑石粉增加胸膜粘连的机会可导致更快的器械取出时间，并可能与更好的生活质量和症状评分相关。方式也发生了变化。ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ单一治疗对ＭＰＥ的控制作用与胸腔内化疗加ＴＫＩ没有差异，应进一步研究探讨胸腔内药物的作用。靶向下一代测序确定了５１个基因中的５６个非女性化的改变，包括ＴＰ５３和ＡＰＣ，这些在胃食管交界处（ＧＥＪ）癌症中是常见的改变。老年ＭＰＥ患者症状性房颤可使ＩＰＣ在高达１４％的ＩＰＣ治疗患者中的应用复杂化。症状性房颤的微创治疗包括胸腔内溶栓治疗，如组织纤溶酶原激活剂（ｔＰＡ），以溶解粘连，但这有胸膜出血的风险。首次成功三、目前临床治疗ＭＰＥ中存在的问题

表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）基因突变已被证明是亚洲ＮＳＣＬＣ患者的主要驱动基因。我国尚未批准用滑石胸膜固定术来控制ＭＰＥ。化学治疗胸膜粘连有恶心、呕吐、胸痛、发热、血液学毒性等副作用。无胸膜内化疗的ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗可控制ＭＰＥｓ，其疗效与联合治疗相似。我们的发现是第一个证明ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ单独治疗在控制ＥＧＦＲ突变患者ＭＰＥ复发方面可能等同于胸腔内化疗。ＭＰＥｓ常见于肺癌患者，尤其是长腺癌和ＥＧＦＲ突变患者。胸腔内注射化疗药物或生物制剂通常用于控制ＭＰＥ。虽然胸膜内治疗能预防胸腔积液，但ＭＰＥ是ＮＳＣＬＣ患者常见的严重并发症。分子检测发现

５．靶向治疗：随着靶向药物的出现，ＮＳＣＬＣ患者的治疗

和安全地使用极低剂量ｔＰＡ胸腔内治疗ＩＰＣ相关症状性房颤的报告。有症状的房性渗出物在ＩＰＣ插入后可使１４％的患者复杂化。恢复ＩＰＣ的引流功能是理想的结果，作为替代策略，例如，反复胸膜抽吸、插入辅助导管或手术，只能提供一个暂时的解决方案，而且具有侵袭性。目前还没有针对不同纤溶药物的Ｉ期剂量递增研究或头对头比较，以确定最有效的药物和剂量，用于房水胸腔内治疗。因此异质性在临床上很常见。有趣的是，越来越多的证据支持使用低剂量的ｔＰＡ（的患者中脱氧核糖核酸酶，胸腔内纤溶治疗的最小有效剂量可能不同）作为胸膜感染的胸腔内治疗。在不同。在有一个可靠的预测系统之前，从非常低的剂量开始是一个有吸引力的选择，特别是在出血风险高的患者。治疗症状性室性胸腔积液的ｔＰＡ的最低报告剂量。这表明，低剂量可能会被成功地使用，从而降低副作用和成本，因此值得进一步探索

［１７］

疗效和毒副反应。胸腔内或静脉注射贝伐单抗治疗。贝伐单抗胸腔内输注治疗ＮＳＣＬＣＮＳＣＬＣ伴伴ＭＰＥＭＰＥ的

疗效和安全性均高于静脉输注。贝伐单抗治疗后７２ｈ血清ＶＥＧＦ关［１８］机制和恶性进展。水平的下降与胸腔积液的缓解率和持续时间密切相对于ＧＥＪ。癌诱发鉴定了一个新的ＭＰＥ，需要更好地了解该病的发病ＧＥＪ癌细胞系，ＧＥＡＭＰ，

来源于先前治疗过的ＧＥＪ癌患者的ＭＰＥ。综合遗传学分析证实ＧＥＡＭＰ细胞与原发性肿瘤之间存在克隆关系。此外，还发现多个拷贝数改变，包括ＥＧＦＲ和Ｋ⁃ＲＡＳ基因扩增以及ＣＤＫＮ２Ａ侧翼异种移植瘤的组织学检查显示和ＣＤＫＮ２Ｂ的丢失。裸鼠和，癌细胞具有鳞状和腺状ＮＯＤ⁃ＳＣＩＤ小鼠皮下混合分化，提示ＧＥＡＭＰ细胞含有一个具有多能潜能的亚群。最后，药物对ＥＧＦＲ信号通路的抑制导致关键下游激酶的下调和细胞增殖的抑制。因此，ＧＥＡＭＰ是对有限数量的真正ＧＥＪ癌细胞系的有益补充［１９］后差６．，在不同的地区和医生的处理终末期关怀：ＭＰＥ是肿瘤的晚期表现。

，不同的癌症护理中也存，治疗困难，预在性别差异。回顾研究分析胸外科手术ＭＰＥ患者，转诊组和非转诊组或接受或不接受胸膜固定术的患者均无生存差异。４０５例（５９．０％）为女性。研究认为性别差异存在于ＭＩＰＥ尽管转诊率较低最终管理的转诊模式中，但女性存活时间更长；女性比男性更不易被提及，接受胸腔穿刺的次。数也更多。需要进一步的研究来了解男性和女性在转诊率和转诊结果方面的差异［２０］。

所有化疗药物都有副作用，如发烧、恶心、胸痛或血液毒性。滑石粉胸膜固定术的安全性与胸腔镜下灌注法相同，但滑石粉在中国还没有商业化。对于ＥＧＦＲ突变的ＭＰＥｓ肺癌患者，胸腔内化疗并不能提高ＭＰＥｓ的控制效果。此外，化疗引起的不良事件的发生率可能会增加［２１］院的风险很高，再入院期间的死亡率为１７．３％，。ＭＰＥ２５％ＭＰＥｓ患者再次住患者在出院后３０ｄ内再次入院，再入院期间有五分之一死亡。胸腔穿刺术的非确定性治疗导致再次入院。对导致可预防的再次入院的因素的进一步理解可以显着提高该人群的护理质量［２２］导ＥＧＦＲＴＫＩ。ＭＰＥ治疗肺结核晚期腺癌作为测定ＥＧＦＲ突变的一个来源。研究了ＥＧＦＲ突变状态

，用于指在ＭＰＥ、组织和等离子体中的一致性，以及ＥＧＦＲ突变在ＭＰＥ是一种可信的肿瘤组织突变外源物中的价值，同时评价ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ，ＭＰＥ的有效性可以提供。发现ＥＧＦＲＭＰＥ基因突变对ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩＳ治疗由肺腺癌患者的决定，即使在组织和等离子体都可以获得［２３］四、临床治疗发展趋势与思维方法讨论

。

原发性未知转移癌（ＣＵＰ）是指一组在转移部位被组织学检测到但原发部位未知的异质性肿瘤，尽管经过了彻底和广泛的医学评估。它们占所有侵袭性癌症的４％～５％。超过一半的患者将被确诊为有多处转移的腺癌。大约１１％的ＭＰＥ成广泛的医学评估是由ＣＵＰ引起。，第一步应该是通过规范的诊断测试完胸腔穿刺是区分肿瘤性和副肿瘤性积液的必要条件。如果最初的病理没有显示或者组织产量低，则应考虑额外的组织取样方法。液体细胞学和胸膜活检标本的免疫组化检测可避开原发性恶性肿瘤并指导治疗，因为这些病例大多被认为是肺癌。随着基因导向疗法和免疫检查点抑制剂的出现，有新的疗法正在考虑这些患者［２４］恶性胸膜间皮瘤（ＭＰＭ）是一种侵袭性肿瘤，胸腔积液。

（ＰＥ）物，ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ可以细胞学检查诊断已经成为一个有吸引力的靶点ＭＰＭ。作为ＭＰＭ。的新生物标记ＭＰＭ研究报告称，分析的可变结果主要集中在从小患者队列收集的组织上。最近，研究了微小Ｍｉｃｒｏ⁃ＲＮＡ在ＰＥ细胞学标本中的诊断潜力。作为细胞学分析的补充，ｍｉＲ⁃２１和ｍｉＲ⁃１２６被鉴定用于区分ＭＰＭ和反应性间皮细胞，ｍｉＲ⁃１３０ａ用于区分ＭＰＭ和肺腺癌。然而，ｍｉＲ⁃１３０ａ的表现并不比免疫组化诊断好，而且由于只分析了一定数量的ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，更有效的生物标记物可能被忽略了。ｍｉＲ⁃１４３、ｍｉＲ⁃２１０和ｍｉＲ⁃２００ｃ先前被

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证明在ＭＰＭ组织中异常表达。这些ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ在ＭＰＭ中可能具有重要的生物学意义，因为它们被预测调节信号通路（ＥＲＫ５、ＥＧＦＲ、Ｂｃｌ⁃２和Ｗｎｔ），已知它们在该疾病中起作用。因此，ｍｉＲ⁃１４３、ｍｉＲ⁃２１０和ｍｉＲ⁃２００ｃ也可能是ＭＰＭ的新治疗靶点。ＰＥ液与ＭＰＭ细胞直接接触，是ＭＰＭ细胞释放ｍｉｃｒｏＲＮＡ的来源。ｍｉｃｒｏＲＮＡ特征需要在更大的患者队列中进行检测，并且考虑到ＭＰＭ是一种相对罕见的肿瘤，这可能需要多中心协作。开发一种更简单、更快速的ＭＰＭ诊断测试可能有助于早期治疗和改善患者预后［２５］。

ＭＰＭ与转移性胸膜腺癌的鉴别诊断对恶性胸腔积液患

液患者中［２９］。这是一项正在进行的单臂、前瞻性、开放性、多中心、Ⅱ期试验，旨在评估奥西米替尼联合贝伐单抗治疗未经治疗或复发的ＮＳＣＬＣ、胸腔和／或心包积液的表皮生长因子受体突变阳性患者的疗效和安全性。每天口服１次奥西米替尼，剂量为８０ｍｇ，２１ｄ为一个周期。贝伐单抗１５ｍｇ／ｋｇ将在每个周期的第１天滴注。治疗将继续进行，直到进展性疾病或任何中止标准得到满足。主要终点是１年的ＰＦＳ率；次要终点是有效率、ＰＦＳ、总生存率、不需要胸膜／心包引流的生存率和安全性。奥西米替尼加贝伐单抗联合治疗有望延长ＰＦＳ，减少不良反应。

尽管目前能够提供有效的全身和局部的细胞毒性和免者是一个挑战。随着ＭＰＭ发病率的不断增加，ＭＰＭ已成为近年来外科病理学家面临的主要问题。免疫组化为鉴别ＭＰＭ（ＣＥＡ、Ｅ⁃ｃａｄｈｅｒｉｎ、Ｂｅｒ⁃ＥＰ４、ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ、ＨＢＭＥ⁃１、Ｐ５３与肺腺癌提供了重要指标。免疫细胞化学被用来区分间皮瘤和腺癌。研究发现ＨＢＭＥ１在所有腺癌患和标ＴＴＦ１）记物者中均为阴性（１００％），但在所有间皮瘤患者中均为阳性（１００％）。皮瘤患者（１００％）腺癌患者的（１００％）ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ的结果均为阳性ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ结果均为阴性。ＴＴＦ１在，而间８例腺癌患者中呈阳性（６１．５％），而在所有间皮瘤患者中呈阴性（１００％）。在所有间皮癌胚抗原在瘤患者中７呈例腺癌患者中呈阳性阴性（１００％）。ＣＥＡ、（ＣＫ７、５３．８％），ＴＴＦ１、而与间皮瘤和肺腺癌的高精度鉴别诊断有关ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ和ＨＢＭＥ１是肺腺癌和间皮瘤鉴别诊断的标志物［２６］。

，

结核性胸腔积液（ＴＰＥ）是结核病流行地区胸腔积液的

最常见因素，ＭＰＥ由于其相似的临床特征，包括淋巴细胞性胸腔渗出物，常被误诊为ＴＰＥ，新的胸腔积液生物标志物将有助于ＴＰＥ和ＭＰＥ的鉴别，目前的证据表明，Ｍｔｂ感染可引起感染部位ＩＦＮ⁃γ反应升高，而胸膜ＩＧＲＡ可作为ＴＰＥ诊断的有用佐剂，特别是与ＡＤＡ和ＣＥＡ检测相结合，为ＴＰＥ和ＭＰＥ微生物检查和胸膜活检的鉴别提供一种快速）相平行、无创的方法［２７］，与常规检查（包括在晚期ＮＳＣＬＣ患者中，在５０％。

以上的肿瘤细胞中Ｐ⁃Ｌ１

阳性表达，ｐＲｉｍｕｌｉＭｕｂ已成为一线治疗的标准。研究表明，接受包括贝伐单抗在内的药物联合治疗的患者骨髓间充质干细胞较少，治疗后１型辅助性Ｔ细胞和细胞毒性Ｔ淋巴细胞的数量与未接受药物组合的患者相比更大。认为这些疗效是由贝伐单抗治疗引起的ＭＳＣｓ减少的结果，可能导致有效的抗肿瘤免疫的恢复，包括ＰＤ⁃１／ＰＤ⁃Ｌ１检查点抑制剂和针对ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ的药物在内的药物联合治疗包括ＮＳＣＬＣ在内的多种癌症的临床试验正在进行中。这些未来的研究可能有助于阐明这种现象背后的机制。总之，ＭＰＥ的存在是晚期ＮＳＣＬＣ患者抗ＰＤ⁃１抗体疗效的负性预测因子。因此，需要对接受抗ＰＤ⁃１抗体的患者进行ＭＰＥ新治疗策略的评估［２８］与单独使用。

ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂相比，联合使用表

皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和贝伐单抗有望延长ＮＳＣＬＣ奥西米替尼加贝伐单抗联合治疗的胸腔积液或心包积液患者的无进展生存期Ⅰ期临床试验数据。已报告，并证明其安全性，但疗效仍不清楚，特别是在胸腔积液或心包积

疫疗法，但仍然缺乏有效治疗ＭＰＥ的方法。我们认为胸膜腔，由于间皮提供的物理屏障，就像一个生物反应器，癌细胞、ＴＡＭ、ＰＩＴ和基质相互作用。伤口愈合细胞因子和趋化因子的浓度以及由这些多途径反馈相互作用引起的环境极化促进了ＥＭＴ和侵袭性肿瘤行为，并通过多种不同且可能协同的机制阻碍了抗肿瘤免疫效应器的反应。胸腔内给药的好处是，高分子量的生物制剂被隔离在胸膜腔中，其机制与允许高浓度局部分泌的细胞因子积聚相同。因此，当系统性给予时，具有不可接受的剂量毒性的再极化处理组合，当在系统剂量的一小部分直接给予胸膜空间时，可能具有更可接受的毒性谱。近十年来肿瘤免疫治疗的显著进展要求我们设计新的方法来治疗而不是减轻ＭＰＥ。认识到胸膜腔是一个隔离的环境，在这个环境中，有效的抗肿瘤反应所需的所有成分都存在，但被要求进入伤口愈合模式，局部治疗结合免疫检查点阻断和治疗效应细胞可能足以使严峻的临床形势转变为治疗优势［８］在临床ＭＰＥ的治疗中。

，无论是中医治疗，还是西医治疗

ＭＰＥ的临床路径可循的都有一定的优势与不足，如何辨证论治提高疗效，对于临床诊疗，探索安全ＭＰＥ无明确、有效、

经济的中西医结合治疗ＭＰＥ治疗方法，获益于ＭＰＥ患者将具有深远的临床意义。

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ｇｕｉｄｅｄｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌｄｏｃｅｔａｘｅｌｔｈｅｒａｐｙｔｏｍａｎａｇｅｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌ［Ｊ］．ＴｈｏｒａｃＣａｎｃｅｒ，２０１９，１０（１０）：１８８５⁃１８９２．

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ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｏｌｏｎｇｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮ０⁃Ｎ１ＲｅｓｐｉｒＲｅｖ，２０１９，２８（１５３）．ｐｉｉ：１９００１８．

ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ？［Ｊ］．Ｅｕｒ１４　ＫｌｅｏｎｔａｓＡ，ＳｉｏｇａＡ，ＰａｎｄｒｉａＮ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅ

ｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１１（５）：１７８８⁃１７９８．

ｏｒ

ｃｈｅｍｉｃａｌ

ｔａｌｃ

ｐｌｅｕｒｏｄｅｓｉｓ：

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ，ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｍｏｎｏｃｅｎｔｒｉｃ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓ，２０１９，

ａ

２４　ＡｗａｄａｌｌａｈＳＦ，ＢｏｗｌｉｎｇＭＲ，ＳｈａｒｍａＮ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌ

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１３５：１１６⁃１２２．

ｅｆｆｕｓｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒｏｆｕｎｋｎｏｗｎｐｒｉｍａｒｙｓｉｔｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ

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ｓｔｕｄｉｅｓｉｎｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａｆｒｏｍｍｅｔａｓｔａｔｉｃｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．ＩｒａｎＪＰａｔｈｏｌ，２０１９，１４（２）：１２２⁃１２６．

１５　ＳｙｅｒＴ，ＷａｌｋｅｒＳ，ＭａｓｋｅｌｌＮ．Ｔｈｅｕｓｅｏｆｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇｐｌｅｕｒａｌｃａｔｈｅｔｅｒｓ

ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＲｅｓｐｉｒＭｅｄ，２０１９，１３（７）：６５９⁃６６４．

２７　ＴａｎｇＹ，ＺｈａｎｇＪ，ＨｕａｎｇＨ，ｅｔａｌ．ＰｌｅｕｒａｌＩＦＮ⁃γｒｅｌｅａｓｅａｓｓａｙｃｏｍｂｉｎｅｄ

ｗｉｔｈｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｆｒｏｍｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．ＢＭＣＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１９，１９（１）：５５．

１６　ＤｉｐｐｅｒＡ，ＢｈａｔｎａｇａｒＲ，ＭａｓｋｅｌｌＮ．Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｔａｌｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ

ＯｐｉｎＰｕｌｍＭｅｄ，２０１９，２５（４）：３８０⁃３８３．

２８　ＳｈｉｂａｋｉＲ，ＭｕｒａｋａｍｉＳ，ＳｈｉｎｎｏＹ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎ

ａｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉ⁃ＰＤ⁃１ａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ８２２．

ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＴｈｏｒａｃＣａｎｃｅｒ，２０１９，１０（４）：８１５⁃２９　ＨｉｒａｎｕｍａＯ，ＵｃｈｉｎｏＪ，ＹａｍａｄａＴ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆａ

ｖｉａｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇｐｌｅｕｒａｌｃａｔｈｅｔｅｒｓｆｏｒｍａｌｉｇｎａｎｔｅｆｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ

１７　ＬａｎＮＳＨ，ＶｅｋａｒｉａＳ，ＳｉｄｈｕＣ，ｅｔａｌ．Ｖｅｒｙｌｏｗ⁃ｄｏｓｅｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌｔＰＡ

ｆｏｒｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇｐｌｅｕｒａｌｃａｔｈｅｔｅｒ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｆｌｕｉｄｌｏｃｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒｏｌＣａｓｅＲｅｐ，２０１９，７（７）：ｅ００４５７．ｃｏｍｐａｒｅ

ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ

ｉｎｆｕｓｉｏｎ

ｗｉｔｈ

ｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＢｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌａｎｄ／ｏｒｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｅ４０６．

１８　ＮｉｅＫ，ＺｈａｎｇＺ，ＹｏｕＹ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｔｏ

ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｉｎ１１（１）：８⁃１４．

ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ

ｉｎｆｕｓｉｏｎ

ｏｆ

ｗｉｔｈｕｎｔｒｅａｔｅｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｍｕｔａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃（ＳＰＩＲＡＬⅡＳｔｕｄｙ）［Ｊ］．ＣｌｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１９，２０（３）：Ｅ４０２⁃

ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＴｈｏｒａｃＣａｎｃｅｒ，２０２０，

（收稿日期：２０１９⁃１１⁃１９）

周红梅，马想明，史亚鹏，等．中西医结合辩证论治恶性胸腔积液再认识［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０２０，１３（２）：２７１⁃２７７．