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山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
气相色谱法测定卤米松原料药中有机溶剂残留
周 芳１，李召广２，刘云峰２
（１．江苏农牧科技职业学院，江苏泰州 ２２５３００；
２．江苏吉贝尔药业股份有限公司，江苏镇江 ２１２００９）
摘要：采用气相色谱法测定卤米松原料药中甲醇、乙醇、乙腈的残留量。方法：采用ＡｇｉｌｅｎｔＤＢ－６２４型毛细管色谱柱（５０．０ｍ×０．３２ｍｍ
－１
×０．５μｍ）；以Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）为溶剂；柱温为５０℃，保持７ｍｉｎ，以４０℃·ｍｉｎ升温至２００℃，保持６ｍｉｎ；进样口温度为
－１
２００℃，进样量１μＬ；检测器为ＦＩＤ，温度为２２０℃；载气为Ｎ，流速为１ｍＬ·ｍｉｎ。甲醇、乙醇、乙腈在检测浓度范围内线性关系良好，２
－１相关系数均大于０．９９９；平均回收率为１０３．４２％、１００．９０％、１０３．９８％，ＲＳＤ均小于２％；检测限分别为１．２６、０．６５、０．３７４μｇ·ｍＬ。结论：本法操作简便、结果准确，可用于测定卤米松原料药中甲醇、乙醇、乙腈的残留量。关键词：气相色谱法；卤米松；原料药；有机溶剂残留＋中图分类号：Ｏ６５７．７１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）０５－０１２０－０３
ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＲｅｓｉｄｕａｌＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓｉｎＲａｗＭａｔｅｒｉａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆ
ＨａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅｂｙＧＣ
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ＺｈｏｕＦａｎｇ，ＬｉＺｈａｏｇｕａｎｇ，ＬｉｕＹｕｎｆｅｎｇ
（１．ＪｉａｎｇｓｕＡｇｒｉ－ａｎｉｍａｌＨｕｓｂａｎｄｒｙＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ ２２５３００，Ｃｈｉｎａ；
２．ＪｉａｎｇｓｕＪｉｂｅｉｅｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｉｎｔＳｔｏｃｋＬｉｍｉｔｅｄＬｉａｂｉｌｉｔｙＣｏｍｐａｎｙ，Ｚｈｅｎｊｉａｎｇ ２１２００９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａＧＣｍｅｔｈｏｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈａｎｏｌａｎｄａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅｒｅｓｉｄｕａｌｓｏｌｖｅｎｔｓｉｎｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｏｆ
Ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ．ＴｈｅｃａｐｉｌｌａｒｙｃｏｌｕｍｎｗａｓＡｇｉｌｅｎｔＤＢ－６２４（５０．０ｍ×０．３２ｍｍ×０．５μｍ）；ＤＭＦｗａｓｕｓｅｄａｓｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ；ｔｈｅ
－１
ｉｎｉｔｉａｌｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓｐｒｏｇｒａｍｍｅｄａｔ５０℃，ｍａｉｎｔａｉｎｅｄｆｏｒ７ｍｉｎ，ｒａｉｓｅｄｔｏ２００℃ｗｉｔｈ４０℃·ｍｉｎ，ｔｈｅｎｍａｉｎｔａｉｎｅｄｆｏｒａｎｏｔｈｅｒ
；ｔｈｅｉｎｌｅｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ２００℃，ｔｈｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｖｏｌｕｍｅｗａｓ１μＬ；ｄｅｔｅｃｔｏｒｗａｓＦＩＤｗｉｔｈｔｈｅｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆ２２０℃；ｔｈｅ６ｍｉｎ
－１
ｃａｒｒｉｅｒｇａｓｗａｓＮｉｔｈｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｏｆ１ｍＬ·ｍｉｎ．Ｔｈｅｍｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈａｎｏｌａｎｄａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅｈａｄｇｏｏｄｌｉｎｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｔｈｅｉｒ２ｗｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｓ，ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｗａｓｍｏｒｅｔｈａｎ０．９９９；ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓｗｅｒｅ１０３．４２％，１００．９０％，
－１
１０３．９８％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ＲＳＤｓｗｅｒｅａｌｌｌｅｓｓｔｈａｎ２％；ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｌｉｍｉｔｓｗｅｒｅ１．２６，０．６５，０．３７４μｇ·ｍＬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅａｎｄａｃｃｕｒａｔｅ，ｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｍｅｔｈａｎｏｌ，ｅｔｈａｎｏｌａｎｄａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅｉｎＨａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＧＣ；Ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ；ｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｒｅｓｉｄｕａｌｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｓ 卤米松是一种新型强效的外用糖皮质激素类药物，具有明显的抗炎、抗增生、抗过敏、抗渗出、收缩毛细血管和止痒的作用，主要应用剂型为乳膏剂，在临床上用于湿疹、皮炎、白癜风、银屑病、扁平苔藓等多种非感染性炎症性皮肤病的治疗，其使用方便、起效迅速、安全性高，临床应用效果得到较高认［１－６］可。卤米松原料药在合成过程中使用了有机溶剂甲醇、乙醇、乙腈等，其中残留的溶剂无治疗益处，对人的健康有潜在的危害，应尽可能去除，以符合相关质量标准或要求。《中国药典》２０１５版及人用药品注册技术国际协调会（ＩＣＨ）指导原则中
７－８］
对这些有机溶剂残留限度进行了规定［，为了有效控制产品
９－１２］
的质量和安全性，文中结合相关文献［，采用气相色谱法对上述３种残留的有机溶剂进行检测。
８０６５０２３，色谱纯，ＴＥＤＩＡ）；甲醇（批号公司）；乙腈（批号１
１８０４５０３９，色谱纯，ＴＥＤＩＡ）；ＤＭＦ（批号１８０８０１７３，色谱纯，ＴＥＤＩＡ）；卤米松原料药（批号１８１１０１、１８１１０２、１８１１０３，自制）。
２ 方法２．１ 色谱条件
以ＤＢ－６２４型毛细管柱（５０．０ｍ×０．３２ｍｍ×０．５μｍ）为
－１
色谱柱，起始柱温为５０℃，保持７ｍｉｎ，以４０℃·ｍｉｎ的速度升温至２００℃，保持６ｍｉｎ；进样口温度为２００℃，检测器温度为
－１－１
２２０℃；载气：Ｎ，１ｍＬ·ｍｉｎ；燃气：Ｈ，４０ｍＬ·ｍｉｎ；助燃２２
－１气：空气，４５０ｍＬ·ｍｉｎ；进样量１μＬ。
２．２ 溶液的配制
对照品储备液配制：分别取甲醇１５０ｍｇ、无水乙醇２５０ｍｇ、乙腈２０ｍｇ，精密称定，分别置５０ｍＬ容量瓶中，加ＤＭＦ稀释至刻度，制成每１ｍＬ约含甲醇３ｍｇ、乙醇５ｍｇ、乙腈０．４ｍｇ的溶液。
混合对照溶液的配制：精密吸取各对照品储备液１ｍＬ，至１０ｍＬ容量瓶中，加ＤＭＦ稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的配制：取卤米松原料药１ｇ，精密称定，置１０ｍＬ容量瓶中，加ＤＭＦ溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
１ 仪器和试药
１．１ 仪器
ＧＣ－７８９０Ａ气相色谱仪包括氢焰离子化检测器（Ａｇｉｌｅｎｔ科
ＳＱＰ十万分之一电子天平（赛多利斯科学仪器技有限公司）；
（北京）有限公司）；ＫＱ－４００ＤＢ数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。
１．２ 试药
无水乙醇（批号２０１８０７１８，分析纯，国药集团化学试剂有限
３ 方法验证及结果
收稿日期：２０１９－１２－２４
基金项目：江苏省高职院校青年教师企业实践培训项目（２０１９ＱＹＳＪＰＸ１９０）作者简介：周 芳（１９８２—），女，哈密人，讲师，硕士，主要从事药学方面工作。
第５期周 芳，等：气相色谱法测定卤米松原料药中有机溶剂残留
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３．１ 系统适用性试验
分别取空白溶剂、混合对照溶液、样品溶液按２．１色谱条
件进行测定，色谱图如图１、２、３所示，甲醇、乙醇、乙腈的保留时
间分别为４．５６７、５．１４３、６．１８０ｍｉｎ，各组分间分离度大于１．５，各
０００，空白溶剂无干扰，分离效果好，符合组分理论塔板数大于５
系统要求。
图１ 空白溶剂ＧＣ图
图２ 对照品溶液ＧＣ图（依次为甲醇、乙醇、乙腈和ＤＭＦ）
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山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
图３ 供试品溶液ＧＣ图（依次为乙醇、ＤＭＦ）
３．２ 线性试验
取２．２中对照品储备液，精密量取２、１、０．５、０．２、０．１ｍＬ，
置１０ｍＬ量瓶中，加ＤＭＦ稀释至刻度，摇匀，作为各浓度梯度的供试液。按２．１的色谱条件进行测定，记录峰面积。每份溶液进样３针，求平均峰面积。以平均峰面积为纵坐标Ｙ，以供试溶
－１
液浓度（ｇ·ｍＬ）为横坐标Ｘ，进行线性回归，结果见表１。μ
结果表明在该色谱条件下，甲醇、乙醇、乙腈在各自的浓度范围内线性关系良好。
表１ 线性试验结果
组分甲醇乙醇乙腈
－１
线性范围／（ｇ·ｍＬ）μ
３．６ 溶液稳定性
取２．２中混合对照品溶液，按２．１色谱条件进行测定，间隔
０、１、２、４、６、８ｈ，进样一次，考察各时间点甲醇、乙醇、乙腈的稳定性，在８ｈ内该溶液中甲醇、乙醇、乙腈浓度的ＲＳＤ分别为２．２８％、２．５６％、２．６０％，试验表明溶液稳定。
３．７ 样品测定
按２．２中的方法配制三批样品溶液，按２．１色谱条件进行
记录色谱图，计算样品中各有机测定，每份样品溶液测定３次，
溶剂的含量。３批样品中乙醇的含量分别为０．２５％、０．２６％、０．２６％，甲醇和乙腈未检出，结果符合规定。
线性方程相关系数ｒ
４ 讨论
气相色谱中常用的溶剂有水、乙醇、二甲基亚砜、ＤＭＦ等，选用ＤＭＦ做溶剂，可较好地溶解样品。为了获得较高的检测灵敏度，所以配制了较高浓度的供试品溶液，１ｇ样品在１０ｍＬ的ＤＭＦ中能快速完全溶解。采用程序升温，使３种有机溶剂达到完全分离的效果，而且缩短了分离的时间。
２０１５版和ＩＣＨ指导原则的规定，甲醇的根据《中国药典》
．３７％、乙醇的残留限度为０．５％、乙腈的残留限度残留限度为０
为０．０４１％，经试验测定后自制的原料药卤米松中这３种有机溶剂残留符合限度的规定，本方法经过方法学考察各项均符合规定，该方法可用于卤米松原料药中甲醇、乙醇、乙腈有机溶剂残留的检测。
２９．７２～５９４．４４８．５４～９７０．８０３．７６～７５．２０
ｙ＝２６７．１６ｘ－１５７４．１１０．９９９５ｙ＝３６６．０１ｘ＋１１３１．７１０．９９９７ｙ＝７６７．５０ｘ－６４６．５８０．９９９４
３．３ 定量限和检测限
取２．２中混合对照品溶液用ＤＭＦ逐级稀释，按２．１色谱条
测定，以Ｓ／Ｎ０作为定量限，甲醇、乙醇、乙腈的浓度分别为≈１
－１
２．５３、１．３０、０．７４８μｇ·ｍＬ；以Ｓ／Ｎ３作为检测限，甲醇、≈２～
－１
乙醇、乙腈的浓度分别为１．２６、０．６５、０．３７４ｇ·ｍＬ。μ
３．４ 精密度试验
取２．２中混合对照品溶液，按２．１色谱条件进行测定，连续进样６次，记录峰面积。计算甲醇、乙醇、乙腈峰面积的ＲＳＤ分别为５．０７％，３．３２％，４．６５％，试验表明精密度良好。
参考文献
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治疗神经性皮炎的疗效观察［Ｊ］．药品评价，２０１８，１５（２２）：４１－４３．
（下转第１２９页）
３．５ 回收率试验
按２．２供试品溶液配制方法，配制９份样品溶液，精密移取
对照品储备液０．８、１．０、１．２ｍＬ分别加入到供试品溶液中，制备低、中、高浓度的溶液各３份，按２．１色谱条件测定，记录峰面积，每份溶液进样３针，求平均峰面积，根据峰面积计算回收率。测得甲醇的平均回收率为１０３．４２％，ＲＳＤ为０．９４％；乙醇
００．９０％，ＲＳＤ为１．９５％；乙腈的平均回收率的平均回收率为１
为１０３．９８％，ＲＳＤ为０．５１％。
第５期李仕臻，等：基于多层模糊综合模型的框架结构损伤识别
表１ 框架结构损伤识别
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标准层一级指标二级指标
梁楼层（１…ｓ）
框架结构损伤位置
板楼层（１…ｓ）
柱楼层（１…ｓ）
２ 构建框架结构损伤多层模糊综合模型
根据楼层位置和结构构件的不同及本身的评级指标具有
模糊性，因此，可将框架结构损伤系统划分为二级三层结构的指标体系，以便对结构进行评估和对结构损伤位置精确的判断。根据层次分析法和模糊理论，第一级评价指标由二级指标对一级指标的评价得出，同理，将一级指标对准则层的评价作为第二级评价指标，通过对各级评价指标进行权重分析，构成一个二级三层的模糊综合评价模型。
２．４ 确定权重集
因素集Ｄ中各个影响因素ｄ（ｉ＝１，２，…，ｎ）的因素权重集ｉ
Ａ为Ａ＝［ａ，ａ，？，ａ］，其中，ａ（ｉ＝１，２，…，ｎ）是用来衡量影响１２ｎｉ因素ｄ（ｉ＝１，２，…，ｎ）在评价中对评价对象影响的重要程度。ｉ
Ａ，Ａ，Ａ，其中Ａ，＝一级指标权重集Ａ＝［≥０∑（ｉ１２３］ｉ
３
１）Ａ；二级指标权重集Ａａ，．．．．．．，ａ］，Ａｉ＝１１＝［１１１ｓ２＝
２．１ 确定评价因素集
根据框架结构损伤识别体系，ｎ表示一级指标个数，因此对
准则层的评价因素集Ｄ为Ｄ＝［ｄ，ｄ，…，ｄ］。其中，ｄ（ｉ＝１，１２ｎｉ２，…，ｎ）为影响评价结果的评价指标，而ｄ［ｄ，ｄ，…，ｄ］为ｉ＝ｉ１ｉ２ｉｊ第ｉ个一级指标的ｊ个二级指标集合。
［ａ，．．．．．．，ａ］，Ａ［ａ，．．．．．．，ａ］，其中ａ，≥０２１２ｓ３＝３１３ｓｉｊ
＝１（ｋ＝ｓ，ｓ，ｓ）。
２．５ 模糊综合评估
基于步骤（１）到（４）进行计算，可以得到模糊综合评价结果：
２．２ 确定评价等级
评价等级是指就评价对象所有可能出现的结果赋予的评语所组成的集合，若有ｍ种评语集，则评价等级Ｖ为：Ｖ＝［ｖ，１ｖ，…，ｖ，其中，ｖ（ｉ＝１，２，…，ｍ）为可能出现的评价结果。２ｍ］ｉ
参照已有研究成果和一般性规律，框架结构失效模式模糊评价分级标准按照其损伤程度可分为５种，如表２所示。即Ｖ［ｖ，ｖ，ｖ，ｖ，ｖ］，其中，ｖｖ＝１２３４５１表示完好无损，２表示轻微破坏，ｖｖｖ３表示中等破坏，４表示严重破坏，５表示完全破坏。
表２ 结构损伤等级
结构损伤等级完好无损轻微破坏
区间／％［９０，１００］［８０，９０）
评价标准结构未受到破坏主体部位未受到破坏，
不需要维修主体结构受到轻微破坏，
局部需要维修结构整体损坏较严重，需要大量的维修
结构完全倒塌
式中，“”表示综合计算算子。
３ 结论
本文通过将结构划分成不同层次，结合模糊理论将不同层次的结构损伤加以权重，进而建立模糊评估矩阵得到综合模糊评估结果。该评估的结果可以准确的对结构损伤位置进行定位，运用模糊理论有效解决钢筋混凝土框架结构在使用评价过程中不确定因素造成的损伤识别精度不高和考虑因素不全面的问题，可应用到实际工程结构分析中，便于结构后期的监测和维修。本文研究方法适用于宏观分析，当结构内部存在裂纹等不易察觉的损伤时，应进一步对结构内部进行细致分析。
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中等破坏［７０，８０）
严重破坏完全破坏
［６０，７０）０，６０）［
２．３ 建立模糊评估矩阵
若评价等级中的第ｊ个因素ｖ个影ｊ对影响因素集Ｄ中第ｉ响因素ｄ，则评价等级ｖ（ｉ＝１，２，…，ｍ）对影响ｉ的隶属度为ｒｉｊｉ
个影响因素ｄ［ｒ，ｒ…，ｒ，因素集Ｄ中第ｉｉ的隶属度为Ｒｉ＝ｉ１ｉ２ｉｍ］
ｉ＝１，２，…，ｎ）。因此，影响因素ｄｉ的评价结果的模糊集合Ｒ可以表示为：
（上接第１２２页）５］冉灵芝．卤米松对儿童特应性皮炎的疗效和安全性［Ｊ］．中［
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