[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号02133617.2
[51]Int.CI7
A61K 31/4375
A61P 1/04A61P 11/02A61P 11/06
[43]公开日2004年2月18日
[22]申请日2002.08.16[21]申请号02133617.2[71]申请人成都力思特制药有限公司
地址610063四川省成都市锦江区锦江工业园区[72]发明人倪友洪 蒲春霞 雍萍 曹勇 王卫国
[11]公开号CN 1475214A
[74]专利代理机构成都天元专利事务所
代理人张新
A61P 25/16A61P 27/02
权利要求书 2 页 说明书 5 页
[54]发明名称
盐酸戊乙奎醚的应用
[57]摘要
本发明公开了盐酸戊乙奎醚的新应用，特别是盐酸戊乙奎醚抗胆碱作用在医学临床中对于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、麻醉、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用，通过动物实验和临床观察，对于新的适应症具有明显的疗效作用。本发明提出盐酸戊乙奎醚新的适应症及其应用，扩展了盐酸戊乙奎醚的医药用途和领域。
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权 利 要 求 书
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1、盐酸戊乙奎醚的应用，所述盐酸戊乙奎醚的主要成分的化学名为3-3(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式：C20H29NO2·HCl，分子量：351.92，其特征在于：抗胆碱作用医学临床中在胃肠道疾病、或眼科疾病、或呼吸道疾病、或中枢神经系统疾病、或麻醉、或泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、或抗感染性休克、或抗胆绞痛方面的治疗及应用。
2、根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚的应用，其特征在于：所述的盐酸戊乙奎醚粉末在医学临床中胃肠道疾病的应用包括：A、消化性溃疡的治疗应用；B、缓解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合征、胍乙啶引起的小肠运动亢进及痢疾与直肠刺激症状的治疗应用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难的治疗应用。
3、根据权利要求1所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：所述的盐酸戊乙奎醚粉末在医学临床中眼科疾病的应用包括：A、扩瞳，眼底检查及虹膜炎、角膜炎、防止粘连的治疗应用；B、用于验光配镜的调节麻痹应用。
4、根据权利要求1所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：所述的盐酸戊乙奎醚粉末在医学临床中呼吸道疾病的应用包括：A、缓解感冒和急性鼻炎的应用；B、缓解哮喘的应用。
5、根据权利要求1所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：所述的盐酸戊乙奎醚粉末在医学临床中中枢神经系统疾病的应用主要包括：用于帕金森病治疗的应用。
6、根据权利要求1所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：所
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述的盐酸戊乙奎醚粉末在医学临床中麻醉的应用是指：麻醉前给药。 7、根据权利要求1所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：所应用的盐酸戊己奎醚成品为盐酸戊乙奎醚以及含盐酸戊乙奎醚的制剂。
8、根据权利要求7所述的盐酸戊己奎醚的应用，其特征在于：制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂。 9、根据权利要求7或8所述的盐酸戊书己奎醚的应用，其特征在于：口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射剂每制剂单位含盐酸戊己奎醚0.01～10mg，滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂的浓度为0.025～3％。
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说 明 书
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盐酸戊乙奎醚的应用
所属技术领域：
本发明涉及盐酸戊乙奎醚的应用，特别是盐酸戊乙奎醚在医学临床中对于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、麻醉、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。 背景技术：
盐酸戊乙奎醚，英文名：Penehyclidine Hydrochloride，其化学名为3-3(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式：C20H29NO2·HCl，分子量：351.92。在此之前，已经发现并证实盐酸戊乙奎醚具有解救有机磷中毒之功效和临床疗效，但未发现其他医学临床作用。 发明内容：
本发明的目的是通过动物试验和临床观察，提出盐酸戊乙奎醚新的适应症，在医学临床中盐酸戊乙奎醚对于胃肠道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中枢神经系统疾病、麻醉、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。
盐酸戊乙奎醚的应用，所述盐酸戊乙奎醚的主要成分的化学名为3-3(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式：C20H29NO2·HCl，分子量：351.92，其特征在于：抗胆碱作用医学临床中在胃肠道疾病、或眼科疾病、或呼吸道疾病、或中枢神经系统疾病、或麻醉、或泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症、或抗感染性休克、
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或抗胆绞痛方面的治疗及应用。
本发明所述的盐酸戊乙奎醚在医学临床中胃肠道疾病的应用包括：A、消化性溃疡的治疗应用；B、缓解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合征、胍乙啶引起的小肠运动亢进及痢疾与直肠刺激症状的治疗应用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难的治疗应用。
本发明所述的盐酸戊乙奎醚在医学临床中眼科疾病的应用包括：A、扩瞳，眼底检查及虹膜炎、角膜炎、防止粘连的治疗应用；B、用于验光配镜的调节麻痹应用。
本发明所述的盐酸戊乙奎醚在医学临床中呼吸道疾病的应用包括：A、缓解感冒和急慢性鼻炎的应用；B、缓解哮喘的应用。 本发明所述的盐酸戊乙奎醚在医学临床中中枢神经系统疾病的应用主要包括：用于帕金森病治疗的应用。
本发明所述的盐酸戊乙奎醚在医学临床中麻醉的应用是指：麻醉前给药。
本发明成品为盐酸戊乙奎醚以及含盐酸戊乙奎醚的制剂。 本发明在临床中根据不同病症定量给药。
本发明根据临床需要可制成不同剂型，给药方式包括全身给药和局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂，其中口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射剂每制剂单位含盐酸戊乙奎醚0.01～10mg，滴眼剂、涂眼剂、滴鼻剂、喷雾剂的浓度为0.025～3％。
本发明的药理毒理：本发明系选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒草碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用；因而，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无
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明显作用，故对心率无明显影响；对外周N受体无明显拮抗作用。本发明毒性较小，小鼠LD50为261.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv)；大鼠LD50450.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv)；大鼠和狗的长期毒性试验，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其他异常，肌注局部刺激试验符合规定。致突变试验为阴性；在相当于人用量75倍内剂量无明显一般生殖性毒性；在相当于人用量300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性，亦未见行为致畸胎作用。
本发明的药代动力学：健康成人肌肉注射1mg盐酸戊乙奎醚后，2分钟可在血中检测出盐酸戊乙奎醚，约0.56小时血药浓度达峰值，峰浓度约为13.20μg/L，消除半衰期约为10.35小时。动物实验表明本发明分布到全身各组织，以颁下腺、肺、脾、肠较多。本品主要由尿和粪便排泄，24小时总排泄为给药量94.17％。
本发明盐酸戊乙奎醚临床前药效学研究，本发明为白色粉末，经药效学研究后发现： (一)、平喘作用
1、对豚鼠离体气管作用：其具明显的对抗Ach所致气管收缩，PA2值为6.99±1.25，而阿托品的PA2值为10.51±3.30。
2、对离体豚鼠肺条作用：能对抗Ach引起的收缩，ED50为1.21±2.58×10
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mol/L，而阿托品的ED50为0.20±0.27×10
-7
。
3、对豚鼠药物引喘作用：盐酸戊乙奎醚1mg/ml，0.5mg/ml喷雾给药均具明显的平喘作用，其0.5mg/ml喷雾剂量与0.5mg/ml的异丙肾上腺素作用相当。
(二)、减少鼻粘膜分泌、流涕及喷嚏作用
盐酸戊乙奎醚1mg/ml，0.5mg/ml滴鼻各2滴，滴鼻给以豚鼠后，均可显著抑制由磷酸组按引起的鼻粘膜毛细血管扩张，使组胺所致鼻分泌物分泌明显减少，1mg/ml浓度滴鼻各2滴，喷嚏明显减国轻。 (三)、对胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱的解痉作用 1、盐酸戊乙奎醚可抑制离体豚鼠胃厂回肠，结肠，胆囊，膀胱的自主收缩，对抗Ach引起的离体胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱痉挛性收缩，有明显的解痉作用。其对抗Ach所致膀胱收缩的解痉作用明显
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强于阿托品。
2、盐酸戊乙奎醚静脉注射0.01mg/kg，0.02mg/kg，0.05mg/kg口服给药物0.1mg/kg，0.2mg/kg，0.5mg/kg均可抑制麻醉家兔Ach所起的胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱痉挛性收缩，具明显的解痉作用。 本发明的临床效果为：
a、对内脏平滑肌运动亢进引起的腹痛、腹泻、胆绞痛、肾绞痛、遗尿、尿失禁及膀胱刺激症均有效；
b、能缓解哮喘、慢支炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病引起的喘息症状；
c、可减轻帕金森症患者强直及震颤症状，并能抑制流涎及出汗过多；
d、可缓解感冒初期症状如鼻塞、流鼻涕等和急慢性鼻炎； e、麻前给药有效； f、对感染性休克有效；
g、在眼科的扩瞳及调节麻痹方面有效。
本发明提出盐酸戊乙奎醚新的适应症及其应用，扩展了盐酸戊乙奎醚的医药用途和领域，且对于新的适应症具有明显的疗效作用。 具体实施方式： 实施例1：
本发明医学临床中在胃肠道疾病的应用包括A、消化性溃疡的治疗应用；B、缓解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合征、胍乙啶引起的小肠运动亢进及痢疾与直肠刺激症状的治疗应用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难的治疗应用。
用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，较佳用量范围0.01～10mg/次。 实施例2
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本发明医学临床中在眼科疾病中的应用，包括：A、扩瞳，眼底检查及虹膜炎、角膜炎、防止粘连的治疗应用；B、用于验光配镜的调节麻痹应用。
用药剂型可选用滴眼剂或涂眼剂，较佳浓度为0.03～3％ 实施例3
本发明医学临床中在呼吸道疾病中的应用，包括：A、缓解感冒和急性鼻炎的应用；B、缓解哮喘的应用。
用药剂型可选用滴鼻剂或喷雾剂，较佳浓度为0.025～2.8％。 实施例4
本发明医学临床中在中枢神经系统疾病的应用主要包括：用于帕金森病治疗的应用。
用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，较佳用量范围为0.01～8.8mg/次。 实施例5
本发明医学临床中麻醉的应用主要是指麻醉前用药，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，较佳用量范围为0.02～8mg/次。 实施例6
本发明医学临床中在泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症的应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，较佳用量范围为0.03～8.9mg/次。 实施例7
本发明医学临床中在抗感染性休克的应用，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，较佳用量范围为0.05～9.5mg/次。 实施例8
本发明医学临床中在抗胆绞痛方面的治疗及应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，较佳用量范围为0.02～8.5mg/次。
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