生物信号转导集锦

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生物信号转导途径集锦

Ubiquitin / Proteasome...................................................................................................................... 3

通路描述：............................................................................................................................... 3 ErbB/HER Signaling ......................................................................................................................... 5

通路描述：............................................................................................................................... 5 主要文献：............................................................................................................................... 6 Nuclear Receptor Signaling .............................................................................................................. 7

通路描述: ................................................................................................................................. 7 主要文献: ................................................................................................................................. 8 Angiogenesis ................................................................................................................................... 10

通路描述：............................................................................................................................. 10 主要文献：............................................................................................................................. 11 Adherens Junction Dynamics .......................................................................................................... 12

通路描述：............................................................................................................................. 12 主要文献：............................................................................................................................. 13 Regulation of Microtubule Dynamics ............................................................................................. 14

通路描述：............................................................................................................................. 14 Regulation of Actin Dynamics ........................................................................................................ 16

通路描述：............................................................................................................................. 16 主要文献：............................................................................................................................. 17 ESC Pluripotency and Differentiation ............................................................................................ 18

通路描述：............................................................................................................................. 18 主要文献：............................................................................................................................. 19 通路描述：............................................................................................................................. 20 主要文献：............................................................................................................................. 20 TGF-β / Smad Signaling ................................................................................................................. 22

通路描述：............................................................................................................................. 22 主要文献：............................................................................................................................. 23 Hedgehog Signaling In Vertebrates ................................................................................................ 24

通路描述：............................................................................................................................. 24 主要文献：............................................................................................................................. 25 Notch Signaling .............................................................................................................................. 26

通路描述：............................................................................................................................. 26 主要文献：............................................................................................................................. 27 Wnt / β-Catenin Signaling............................................................................................................... 28

通路描述：............................................................................................................................. 28 主要文献：............................................................................................................................. 29 Dopamine Signaling in Parkinson's Disease ................................................................................... 30

通路描述：............................................................................................................................. 30 主要文献：............................................................................................................................. 31 Amyloid Plaque and Neurofibrillary Tangle Formation in Alzheimer's Disease ............................ 32

通路描述：............................................................................................................................. 32 主要文献：............................................................................................................................. 33 T Cell Receptor Signaling ............................................................................................................... 34

通路描述：............................................................................................................................. 34 主要文献：............................................................................................................................. 35 B Cell Receptor Signaling ............................................................................................................... 36

通路描述：............................................................................................................................. 36 主要文献：............................................................................................................................. 37 Toll-like Receptors (TLRs) Pathway .............................................................................................. 38

通路描述：............................................................................................................................. 38 主要文献：............................................................................................................................. 39 NF-κB Signaling ............................................................................................................................. 40

通路描述：............................................................................................................................. 40 主要文献：............................................................................................................................. 41 Jak/Stat Signaling: IL-6 Receptor Family ....................................................................................... 42

通路描述：............................................................................................................................. 42 主要文献：............................................................................................................................. 43 Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint .................................................................... 44

通路描述：............................................................................................................................. 44 主要文献：............................................................................................................................. 45 Cell Cycle Control: G1/S Checkpoint ............................................................................................. 46

通路描述：............................................................................................................................. 46 主要文献：............................................................................................................................. 47 mTOR Signaling ............................................................................................................................. 48

通路描述：............................................................................................................................. 48 主要文献：............................................................................................................................. 49 Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase ..................................................... 50

通路描述：............................................................................................................................. 50 主要文献：............................................................................................................................. 51 Translational Control: Regulation of eIF2 ...................................................................................... 52

通路描述：............................................................................................................................. 52 主要文献：............................................................................................................................. 52 Translational Control: Overview..................................................................................................... 54

通路描述：............................................................................................................................. 54 主要文献：............................................................................................................................. 54 Warburg Effect ................................................................................................................................ 56

通路描述：............................................................................................................................. 56 主要文献：............................................................................................................................. 57 AMPK Signaling ............................................................................................................................. 58

通路描述：............................................................................................................................. 58 主要文献：............................................................................................................................. 59 Insulin Receptor Signaling .............................................................................................................. 60

通路描述：............................................................................................................................. 60 主要文献：............................................................................................................................. 61

PI3K / Akt Signaling ....................................................................................................................... 62

通路描述: ............................................................................................................................... 62 主要文献: ............................................................................................................................... 63 Autophagy Signaling.......................................................................................................................

通路描述：............................................................................................................................. 主要文献：............................................................................................................................. 65 Mitochondrial Control of Apoptosis ............................................................................................... 66

通路描述：............................................................................................................................. 66 主要文献：............................................................................................................................. 67 Death Receptor Signaling ............................................................................................................... 68

通路描述：............................................................................................................................. 68 主要文献：............................................................................................................................. 69 Inhibition of Apoptosis ................................................................................................................... 70

通路描述：............................................................................................................................. 70 主要文献：............................................................................................................................. 70 Overview: Regulation of Apoptosis ................................................................................................ 72

通路描述：............................................................................................................................. 72 主要文献：............................................................................................................................. 73 Signaling Pathways Activating p38 MAPK .................................................................................... 74

通路描述：............................................................................................................................. 74 主要文献：............................................................................................................................. 74 SAPK/JNK Signaling Cascades ...................................................................................................... 76

通路描述：............................................................................................................................. 76 主要文献：............................................................................................................................. 76 G-Protein-Coupled Receptors Signaling to MAPK/Erk ................................................................. 78

主要文献：............................................................................................................................. 78 MAPK/Erk in Growth and Differentiation ..................................................................................... 80

通路描述：............................................................................................................................. 80 主要文献：............................................................................................................................. 80 Post-Translational Modifications .................................................................................................... 82

通路描述：............................................................................................................................. 82 主要文献：............................................................................................................................. 83

Ubiquitin / Proteasome

通路描述：

泛素蛋白酶体途径，从酵母到哺乳动物都非常保守，是真核细胞中多数半衰期较短的蛋白质靶向降解所必需的途径。其靶蛋白包括细胞周期蛋白——其及时降解对控制细胞至关重要，以及内质网中无法正确折叠的蛋白。

泛素修饰是一个依赖ATP 并由三类酶催化进行的过程。首先，一个泛素激活酶―E1‖会与泛素—一个高度保守的76个氨基酸的蛋白质—之间形成硫酯键。这一反应会促使泛素与另一个酶泛素结合酶―E2‖结合，然后在泛素连接酶―E3‖作用下在泛素羧基末端和底物蛋白的一个赖氨酸残基之间形成异构肽键。泛素连接酶（E3）可以是单或多亚基酶。在某些情况下，位于不同多肽区段的泛素结合和底物结合结构域可以通过接头蛋白或cullins得以汇聚。许多泛素连接酶（E3）具有特异性，能够修饰某一类特定的底物蛋白。除此以外，蛋白降解的特异性还通过底物蛋白的翻译后修饰实现，其中包括但不仅限于磷酸化。

单泛素化会造成包括蛋白亚细胞定位改变等一系列变化。然而，多泛素化循环修饰会在底物蛋白上形成泛素链，并导致目标蛋白质进入蛋白酶体降解。多亚基26S蛋白酶体会

导致多泛素化偶联的底物蛋白被解离和降解成小分子肽段。这个反应过程发生蛋白酶复合体的圆柱形核心，并通过一个苏氨酸核心作为亲核体来促进肽键水解。

最近的工作为这一复杂途径增加了另一个层次的，即多泛素链受体的形成，其可能介于多泛素化修饰和蛋白降解步骤之间。这些受体与某些被多泛素化修饰的底物蛋白结合，并促进其被26S蛋白酶复合体识别，从而促进其降解。这一途径不仅对细胞的动态平衡至关重要，而且在人类疾病发挥着重要作用。由于细胞周期和细胞增殖经常被泛素/ 蛋白酶体依赖的蛋白降解过程所，蛋白酶体抑制剂目前正作为癌症治疗的候选药物在进行深入研究。

主要文献：

 Budhidarmo R, Nakatani Y, Day CL (2012) RINGs hold the key to ubiquitin

transfer. Trends Biochem. Sci.37(2), 58–65.

 Burrows JF, Johnston JA (2012) Regulation of cellular responses by deubiquitinating

enzymes: an update.Front. Biosci. 17, 1184–200.

 Hammond-Martel I, Yu H, Affar el B (2012) Roles of ubiquitin signaling in transcription

regulation. Cell. Signal. 24(2), 410–21.

 Schaefer A, Nethe M, Hordijk PL (2012) Ubiquitin links to cytoskeletal dynamics, cell

adhesion and migration. Biochem. J. 442(1), 13–25.

 Weissman AM, Shabek N, Ciechanover A (2011) The predator becomes the prey:

regulating the ubiquitin system by ubiquitylation and degradation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(9), 605–20.

ErbB/HER Signaling

通路描述：

ErbB受体酪氨酸激酶家族包括四种细胞表面受体：

ErbB1/EGFR/HER1,ErbB2/HER2,ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。所有的ErbB受体都是典型的细胞膜受体酪氨酸激酶，在配体结合及受体二聚化后活化。配体既可以展示受体的特异性（如EGF,TGF-α,AR和Epigen与EGFR结合），也可以结合一个或多个相关的受体。神经调节蛋白1-4与ErbB3和ErbB4结合,而HB-EGF、上皮调节蛋白和β-cellulin可以活化EGFR和ErbB4。ErbB2尚没有找到对应的配体，但是最近的结构研究表明ErbB2可能也是被配体调节。配体对受体的识别可以是一对一的，也可以是一对多。

ErbB受体信号通过Akt、MAPK和其他信号通路来调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡和细胞运动。ErbB家族成员在不同种类的癌症中经常出现过表达，扩增或者突变，这使它们成为重要的治疗靶标。研究者已经发现神经胶质瘤和非小细胞肺癌中EGFR的扩增，而ErbB2的扩增在乳腺、卵巢、膀胱、非小细胞肺癌以及一些其他的肿瘤类型中已经被发现。

除了在细胞表面充当受体，ErbB家族蛋白也在细胞核内扮演激酶和转录调节因子的角色。例如，EGFR可以被转运入核，在这里发挥酪氨酸激酶的作用将PCNA磷酸化并使其保持稳定。同样，结合在膜上的ErbB2与importin β1和Nup358相互作用并通过内吞小泡迁移到细胞核。在核内，ErbB2调节包括COX-2在内的许多下游基因的转录。另外，NRG或TPA的处理促进γ-分泌酶(γ -secretase )对ErbB4的剪切并产生一个80kDa的胞内域片段，这个片段转移到细胞核内诱导分化或凋亡。一旦经过活化和剪切，ErbB4与TAB2和N-CoR形成复合物从而抑制基因的表达。

ErbB信号通路通过正反馈调节和前馈回路调节，包括由新合成的蛋白和miRNA介导的不依赖转录的早期回路和晚期回路。例如，活化的受体可以被关闭，这可以通过去磷酸化、受体泛素化或者通过胞内分选和溶酶体降解将活化的受体从细胞表面移除等途径来实现。

主要文献：

 Avraham R, Yarden Y (2011) Feedback regulation of EGFR signalling: decision making by early and delayed loops. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(2), 104–17.

 Baselga J, Swain SM (2009) Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering

ERBB3. Nat. Rev. Cancer 9(7), 463–75.

 Citri A, Yarden Y (2006) EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat. Rev.

Mol. Cell Biol. 7(7), 505–16.

 Ferrer-Soler L, Vazquez-Martin A, Brunet J, Menendez JA, De Llorens R, Colomer R

(2007) An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: Gefitinib (Iressa) -induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review). Int. J. Mol. Med.20(1), 3–10.

 Hynes NE, Lane HA (2005) ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted

inhibitors. Nat. Rev. Cancer 5(5), 341–54.

 Moasser MM (2007) The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and

its role in human cancer pathogenesis. Oncogene 26(45), 69–87.

 Yarden Y, Pines G (2012) The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems

biology. Nat. Rev. Cancer 12(8), 553–63.

 Yarden Y, Shilo BZ (2007) SnapShot: EGFR signaling pathway. Cell 131(5), 1018.

Nuclear Receptor Signaling

通路描述:

核受体超家族成员是配体活化的转录因子，它们在细胞分化、发育、细胞增殖和代谢过程中发挥多样的作用，它们和许多疾病如癌症、心血管疾病、炎症以及生殖功能异常等有关。这个家族的成员包含N端的反式激活结构域、高度保守的锌指DNA结合结构域和C端的配体结合结构域。配体与相关的核受体结合导致目标组织中特定基因的反式激活。

I型核受体也成为类固醇受体，包括雌激素受体、雄激素受体、孕酮受体和糖皮质激素受体。类固醇激素配体对应的受体通过血流从各自对应的内分泌腺结合到类固醇结合球蛋白。有些I型核受体一旦与它们对应的配体结合，在细胞质内就被激活。配体与受体的复合物进入核内并发生同型二聚体化，然后从HSP90上解离，接着在目标基因的启动子上与激素响应元件结合。受体反式激活结构域在启动子上与乙酰转移酶、共激活因子和通用转录机器(TBP，TFIIB，RNA polymerase II)的结合发挥作用，从而引发转录激活。

II型非类固醇类核受体包括甲状腺激素受体、视黄酸受体、维生素D受体和PPARγ。这个家族的成员与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，在配体结合之前，受体异二聚体定位在细胞核内，参与形成与组蛋白去乙酰化酶和其他共抑制因子的复合物，这个复合物使目标DNA处于紧密缠绕的构象从而阻止其与反式转录因子接触。配体结合后，HDAC解离，染色质不再被抑制，因此反式转录激活。

核受体的活性除了与配体结合，还能通过大量生长因子和细胞因子的信号级联反应进行调节从而导致受体的磷酸化或者其他的翻译后修饰，这通常发生在N端的反式激活结构域中。例如，雌激素受体中的许多丝氨酸残基能够被磷酸化从而影响受体的活性。Ser118可能是转录调节激酶CDK7的底物，而Ser167可能被p90RSK和Akt磷酸化。Ser167的磷酸化可能导致乳腺癌患者对tamoxifen产生耐药性。

主要文献:

 Berrabah W, Aumercier P, Lefebvre P, Staels B (2011) Control of nuclear receptor

activities in metabolism by post-translational modifications. FEBS Lett. 585(11), 10–50.

 Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004) Principles for modulation of the nuclear

receptor superfamily. Nat Rev Drug Discov 3(11), 950–.

 Hammes SR, Levin ER (2011) Minireview: Recent advances in extranuclear steroid

receptor actions.Endocrinology 152(12), 44–95.

 Kato S, Yokoyama A, Fujiki R (2011) Nuclear receptor coregulators merge

transcriptional coregulation with epigenetic regulation. Trends Biochem. Sci. 36(5), 272–81.

 Lefebvre P, Benomar Y, Staels B (2010) Retinoid X receptors: common

heterodimerization partners with distinct functions. Trends Endocrinol. Metab. 21(11), 676–83.

 Murphy LC, Seekallu SV, Watson PH (2011) Clinical significance of estrogen receptor phosphorylation.Endocr. Relat. Cancer 18(1), R1–14.

 Perissi V, Rosenfeld MG (2005) Controlling nuclear receptors: the circular logic of

cofactor cycles. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6(7), 542–54.

 Rochette-Egly C (2003) Nuclear receptors: integration of multiple signalling pathways

through phosphorylation. Cell. Signal. 15(4), 355–66.

 Tata JR (2002) Signalling through nuclear receptors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3(9),

702–10.

 Wiench M, Miranda TB, Hager GL (2011) Control of nuclear receptor function by local

chromatin structure.FEBS J. 278(13), 2211–30.

created November 2012

Angiogenesis

通路描述：

血管生成(Angiogenesis)的结果是形成新的血管。肿瘤生长、组织受损和炎症均能引起血管生成。肿瘤细胞的快速扩张引起细胞内缺氧。缺氧诱导因子(HIF Hypoxia-inducible factor)是一个能对细胞内氧浓度做出反应的转录因子。在典型的氧浓度(常氧)下,HIF被羟基化和乙酰化,这些修饰导致这个转录因子经VHL介导的泛素化途径被降解。当细胞缺氧时,HIF积累起来并被转移到胞核内,然后诱导各种各样的目标基因的表达。分泌的生长因子

(如 VEGF,FGF, TGF)激活包括PLCγ,PI3K,Src,Smad通路在内的信号传导,最后导致内皮细胞增殖,血管通透性增加和细胞迁移。除缺氧之外, PI3K和Ras通路通过促进HIF翻译,能增加HIF的表达。

血管壁周细胞为支持细胞，为新生血管提供结构上的支持，促进内皮细胞生存，引导血管萌发，调节血管收缩和扩张。这通过一个相互的信号机制完成，在这里，PDGF-BB被内皮细胞分泌到基质里，作为周细胞膜上PDGF受体β的配体。作为回报，周细胞产生和分泌VEGF，通过内皮VEGF受体传递信号。

细胞外基质蛋白酶和调节分子诱导细胞基质重塑,为内皮细胞从现有的血管迁移形成新的血管做准备。组织损伤、缺血或炎症吸引巨噬细胞和骨髓来源的树突状细胞(BDMC, bone marrow-derived inflammatory cells) 到受伤的区域,这些单核细胞分泌相似的一组蛋白引起血管生成。

主要文献：

 Tie J, Desai J (2012) Antiangiogenic therapies targeting the vascular endothelia growth

factor signaling system. Crit Rev Oncog 17(1), 51–67.

 Senger DR, Davis GE (2011) Angiogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol 3(8),

a005090.

 Sakurai T, Kudo M (2011) Signaling pathways governing tumor

angiogenesis. Oncology 81 Suppl 1, 24–9.

 Keith B, Johnson RS, Simon MC (2012) HIF1α and HIF2α: sibling rivalry in hypoxic

tumour growth and progression. Nat. Rev. Cancer 12(1), 9–22.

 van Hinsbergh VW, Koolwijk P (2008) Endothelial sprouting and angiogenesis: matrix

metalloproteinases in the lead. Cardiovasc. Res. 78(2), 203–12.

 Raza A, Franklin MJ, Dudek AZ (2010) Pericytes and vessel maturation during tumor

angiogenesis and metastasis. Am. J. Hematol. 85(8), 593–8.

Adherens Junction Dynamics

通路描述：

黏附连接是动态的结构,当相关的蛋白与相邻细胞中的对应分子间形成短暂的联系时,黏附连接生成,加强和铺展,解开而后又重新形成。这个观点更新了黏附连接的传统模型,以前认为黏附连接是一个由cadherin,β-catenin,α- catenin组成的与微丝骨架结合的稳定复合体。虽然cadherin确实与β-catenin,α-catenin存在于同一个复合体中,但这个cadherin-catenin复合体并没有和微丝骨架结合。α- catenin并没有直接将细胞黏着蛋白锚定在微丝骨架上,而是作为一个调节蛋白控制肌动纤维的动态变化。

α-catenin单体结合在黏附连接中的β-catenin分子上,释放以后形成二聚体促进肌动纤维束的形成。从分叉的肌动纤维网向成束的肌动纤维过渡的同时,伴随形成成熟、牢固的黏附连接,还减少细胞膜板状伪足。细胞连接和细胞骨架之间的联接可能比原先设想的更富有动态性,这种联结可能依赖于cadherin-catenin复合体和微丝骨架的多重弱的联系或是依赖于其他的胞膜结合蛋白,也就是nection和afadin。

和其他大多数动态的细胞系统一样,一些激酶,磷酸酶和接头蛋白的集结对几个关键的效应分子的活性和位置进行调节。p120 catenin(δ-catenin)结合并稳定细胞膜上的钙粘蛋白。膜结合的和胞浆中的酪氨酸激酶对弱的或形成期的细胞连接中的β-catenin进行磷酸化,而磷酸酶除去已建成的细胞连接中的β-catenin和δ-catenin上的磷酸基团。Rho家族G TP酶调节各种catenin和其他重要粘连蛋白的活性状态和可使用量。总而言之,这些结构蛋白,酶和接头蛋白,在形态建成时形成暂时所需的活动的细胞间连接,在发育后保持复杂组织和结构的完整性。

主要文献：

 Baum B, Georgiou M (2011) Dynamics of adherens junctions in epithelial establishment, maintenance, and remodeling. J. Cell Biol. 192(6), 907–17.

 Citi S, Spadaro D, Schneider Y, Stutz J, Pulimeno P (2011) Regulation of small GTPases

at epithelial cell-cell junctions. Mol. Membr. Biol. 28(7-8), 427–44.

 Harris TJ, Tepass U (2010) Adherens junctions: from molecules to morphogenesis. Nat.

Rev. Mol. Cell Biol.11(7), 502–14.

 Niessen CM, Gottardi CJ (2008) Molecular components of the adherens

junction. Biochim. Biophys. Acta1778(3), 562–71.

 Pieters T, van Roy F, van Hengel J (2012) Functions of p120ctn isoforms in cell-cell

adhesion and intracellular signaling. Front. Biosci. 17, 1669–94.

 Yonemura S (2011) Cadherin-actin interactions at adherens junctions. Curr. Opin. Cell

Biol. 23(5), 515–22.

We would like to thank Prof. Rakesh Kumar of The George Washington University, Washington, D.C. for reviewing this diagram.

Regulation of Microtubule Dynamics

通路描述：

微管是许多细胞活动必须的，如细胞极性的建立，细胞的极向迁移，细胞内囊泡运输和有丝中的染色体分离。微管(MTs, Microtubules )是α,β-微管蛋白异二聚体的非平衡多聚体,当二聚体组装成微管时,结合在β-微管蛋白上的GTP发生水解。大多数微管都是从组织中心成核。最常见的微管运动是动态不稳定性，这是一个慢速的正端生长伴随着快速的解聚现象（―崩解‖）和随后挽回的过程。虽然微管负端具有动态不稳定性，比正端速度慢，不过负端通常被加帽并锚定在微管组织中心，因此负端不参与微管的动态转换。

微管蛋白二聚体和组装微管的结合蛋白调节动态稳定和不稳定的微管之间的平衡。微管蛋白二聚体结合蛋白包括stathmin，这种蛋白隔离微管蛋白的同时通过增加崩解的频率促进MT的动态转换；Callapsin反应介导蛋白(CRMP2，collapsin response mediator protein )，这种蛋白促进微管二聚体加到微管正端上从而促进微管的生长。和微管结合的蛋白包括成束蛋白(bundling proteins，如MAP1c),稳定化蛋白(stabilizing proteins，如tau)还有使微管处于动态变化中的蛋白如MAP1b。调节MT动态转换的一条主要的信号通路需要GSK-3β的参

与，这个激酶在正常的生长条件下是激活的，当有信号促进MT生长和动态变换时该酶被灭活。

微管蛋白经过一些翻译后修饰如乙酰化、聚谷氨酰基化和聚甘氨酰基化，这些修饰会改变它与某些特定的微管马达以及影响微管稳定性和动力学的其它蛋白的关系。

主要文献：

 Etienne-Manneville S (2010) From signaling pathways to microtubule dynamics: the key

players. Curr. Opin. Cell Biol. 22(1), 104–11.

 Hoogenraad CC, Bradke F (2009) Control of neuronal polarity and plasticity--a

renaissance for microtubules? Trends Cell Biol. 19(12), 669–76.

 Kawauchi T, Hoshino M (2008) Molecular pathways regulating cytoskeletal organization

and morphological changes in migrating neurons. Dev. Neurosci. 30(1-3), 36–46.

 van der Vaart B, Akhmanova A, Straube A (2009) Regulation of microtubule dynamic

instability. Biochem. Soc. Trans. 37(Pt 5), 1007–13.

Regulation of Actin Dynamics

通路描述：

G蛋白偶联受体(GPCR),整合素，受体酪氨酸激酶(RTK)向细胞骨架传递的信号可对细胞活动产生不同的影响，包括细胞形态的变化，迁移，扩增和生存。整合素通过其他的粘着斑(FAK,focal adhesion)成分一起将细胞外基质和细胞骨架连接在一起。整合素激活后会活化粘着斑激酶(FAK focal adhesion kinase)和Src激酶，这两种激酶磷酸化其他的FA组分，如paxillin和Crk-结合的底物(Crk-associated substrate )p130 CAS，从而使信号接头蛋白结合到粘着斑上。这个过程伴随着肌动蛋白的组装和FA动态变化和转换。

细胞内信号级联对细胞向外界信号做出的反应进行调节，这些通路分子中有Rho家族的小GTP酶(Rho,Rac,cdc42)和它们的激活分子，鸟苷酸交换因子，以及下游的蛋白激酶效应分子，包括Rho-激酶/ROCK和p21激活的激酶，也通过GTP酶与一些肌动蛋白调节蛋白

的直接结合，这些肌动蛋白调节蛋白包括cortactin，mDia,WAVE,和WASP。这些级联反应所传递的信号最后集中到直接调节肌动纤维的蛋白上，包括肌动蛋白结合调节蛋白如cofilin,Arp2/3，Ena/VASP，formins，profilin和gelsolin 。不同的通路导致形成不同的肌动纤维依赖的细胞结构，这些结构的有序的组装和去组装对于定向的细胞迁移和其他细胞行为很重要。细胞迁移还受到向肌球蛋白传导的信号的调节，肌球蛋白参与前沿肌动纤维的动态调节并使细胞后缘能够回缩。原肌球蛋白通过阻止切断和增加因素的结合来稳定F-actin。一些原肌球蛋白可能会提高丝动力学。动态肌动蛋白是许多依赖细胞肌动蛋白过程所必需的，因此抑制肌动蛋白组装和阻止肌动蛋白去组装都可以抑制很多行为的发生。

细胞骨架信号传导控制异常导致细胞外刺激和细胞反应的脱节，这在免疫疾病，发育缺陷和癌症中常见。

主要文献：

 Bernstein BW, Bamburg JR (2010) ADF/cofilin: a functional node in cell biology. Trends

Cell Biol. 20(4), 187–95.

 Hung RJ, Yazdani U, Yoon J, Wu H, Yang T, Gupta N, Huang Z, van Berkel WJ,

Terman JR (2010) Mical links semaphorins to F-actin disassembly. Nature 463(7282), 823–7.

 Levayer R, Lecuit T (2012) Biomechanical regulation of contractility: spatial control and

dynamics. Trends Cell Biol. 22(2), 61–81.

 Poukkula M, Kremneva E, Serlachius M, Lappalainen P (2011) Actin-depolymerizing

factor homology domain: a conserved fold performing diverse roles in cytoskeletal dynamics. Cytoskeleton (Hoboken) 68(9), 471–90.

 Ridley AJ (2011) Life at the leading edge. Cell 145(7), 1012–22.

 Rottner K, Stradal TE (2011) Actin dynamics and turnover in cell motility. Curr. Opin.

Cell Biol. 23(5), 569–78.

ESC Pluripotency and Differentiation

通路描述：

胚胎干细胞的两个显著特征是多能性与自我更新。这些特质使胚胎干细胞在体内能够分化形成任何类型的成熟细胞，并在保持未分化状态下不断，这一过程受到多种细胞信号通路的调节。在人类胚胎干细胞（h ESCs ）中参与多能性和自我更新的主要信号通路包括通过Smad 2/ 3/ 4传递信号的TGF-β途径和通过激活MAPK和Akt的FGFR 途径。Wnt信号通路也促进多能性的保持，尽管这可能是通过一种非经典机制进行，它涉及了转录激活因子TCF1和抑制因子TCF3之间的平衡维持。通过这些途径传递的信号会促进三个关键的转录因子——Oct-4，Sox2和Nanog的表达和激活。这些转录因子会激活ESC特定基因的表达，同时也调节其自身的表达，并作为人类胚胎干细胞的标记。用于识别人类胚胎干细胞的其他细胞表面标记还包括细胞表面糖脂SSEA3/4、糖蛋白TRA-1-60和TRA-1-81。多能性的丧失会导致胚胎干细胞向原生殖细胞或三个主要的胚层——内胚层、中胚层或外胚层之一进行分化。其中调节这个过程的一个主要信号转导通路是BMP通路，它通过Smad 1/5/8

抑制Nanog的表达，同时激活分化相关特定基因的表达来促进分化。Notch也通过notch的胞内结构域（NICD）在这个过程中发挥作用。随着分化的进行，从不同胚层来源的细胞会按照不同谱系特定的途径进一步分化。

主要文献：

 Bilic J, Izpisua Belmonte JC (2012) Concise review: Induced pluripotent stem cells

versus embryonic stem cells: close enough or yet too far apart? Stem Cells 30(1), 33–41.

 Boiani M, Schöler HR (2005) Regulatory networks in embryo-derived pluripotent stem

cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6(11), 872–84.

 Guenther MG (2011) Transcriptional control of embryonic and induced pluripotent stem

cells. Epigenomics3(3), 323–43.

 Heng JC, Orlov YL, Ng HH (2010) Transcription factors for the modulation of

pluripotency and reprogramming. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 237–44.

 Pan G, Thomson JA (2007) Nanog and transcriptional networks in embryonic stem cell

pluripotency. Cell Res. 17(1), 42–9.

 Pei D (2009) Regulation of pluripotency and reprogramming by transcription factors. J.

Biol. Chem. 284(6), 3365–9.

 Welham MJ, Kingham E, Sanchez-Ripoll Y, Kumpfmueller B, Storm M, Bone H

(2011) Controlling embryonic stem cell proliferation and pluripotency: the role of PI3K- and GSK-3-dependent signalling. Biochem. Soc. Trans. 39(2), 674–8.

Hippo Signaling

通路描述：

Hippo信号通路是一个进化上保守的信号通路，通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞再生来控制器官大小。此外，Hippo信号通路的调节异常将导致癌症发生。Hippo通路的核心是一个激酶级联反应，Mst1/2（果蝇中Hippo的同源物）激酶和Sav1形成复合物从而磷酸化并激活LATS1/2，LATS1/2激酶反过来磷酸化和抑制转录共激活因子YAP和TAZ，它们是Hippo通路的两个主要下游效应分子。当YAP/TAZ去磷酸化时，它们转运至细胞核内，并与TEAD1-4和其他转录因子相互作用从而诱导促进细胞增殖和抑制凋亡的基因表达。 Hippo信号通路参与了细胞接触抑制，它的活性在许多水平上被调节：Mst1/2和LATS1/2被上游分子如Merlin，KIBRA，RASSFs和Ajuba所调节；14-3-3，α-catenin，AMOT和ZO-2通过结合将YAP/TAZ滞留在胞质内，粘附连接或者紧密连接；Mst1/2 和YAP/ TAZ的磷酸化和活性被磷酸酶所调节；Lats1/2和YAP/TAZ的稳定性被蛋白泛素化所调节；LATS1/2的活性被细胞骨架所调节。尽管过去几十年对Hippo信号通路进行了广泛的研究，但是调节这个通路的胞外信号和膜受体的确切本质依然不清楚。

主要文献：

 Badouel C, McNeill H (2011) SnapShot: The hippo signaling pathway. Cell 145(3),

484–484.e1.

 Genevet A, Tapon N (2011) The Hippo pathway and apico-basal cell polarity. Biochem.

J. 436(2), 213–24.

 Pan D (2010) The hippo signaling pathway in development and cancer. Dev. Cell 19(4),

491–505.

 Sudol M, Harvey KF (2010) Modularity in the Hippo signaling pathway. Trends Biochem.

Sci. 35(11), 627–33.

 Zhao B, Li L, Lei Q, Guan KL (2010) The Hippo-YAP pathway in organ size control and

tumorigenesis: an updated version. Genes Dev. 24(9), 862–74.

 Zhao B, Tumaneng K, Guan KL (2011) The Hippo pathway in organ size control, tissue

regeneration and stem cell self-renewal. Nat. Cell Biol. 13(8), 877–83.

TGF-β / Smad Signaling

通路描述：

在很多生物体中，转化生长因子TGF-β超家族信号传导对于细胞生长，分化和发育都起着关键的作用。配体结合受体后引起丝/苏氨酸受体的多聚化起始信号的传导，而后受体对细胞内的信号传递分子进行磷酸化，在TGF-β/activin通路中是Smad2和Smad3，在骨形成蛋白（BMP，bone morphogenetic protein）通路中是Smad1/5/8 。Smad蛋白在羧基端被磷酸化后和通用的信号转导蛋白Smad4结合后转移到细胞核中。活化的Smad蛋白和不同转录因子结合产生不同的生物学效应。Activin 和BMP通路在不同的层次上被MAPK减弱，而抑制性的Smad 6 和7 ( I-Smad )被activin/TGF-β和BMP通路诱导表达，成为负反馈调节的一部分。在某些情况下，TGF-β信号可以影响不依赖Smad的信号通路，包括Erk，SAPK/JNK和p38 MAPK通路。TGF-β信号激活不依赖Smad的信号通路也是常见的。Rho GTP酶(RhoA)激活下游的目标分子以促进细胞铺展，细胞生长调节，胞质中细胞骨架元件的重排。Cdc42/Rac被TGF-β激活后通过下游效应激酶PAK，PKC和c-Abl 调节细胞的粘附。

主要文献：

 Herpin A, Cunningham C (2007) Cross-talk between the bone morphogenetic protein

pathway and other major signaling pathways results in tightly regulated cell-specific outcomes. FEBS J. 274(12), 2977–85.

 Horbelt D, Denkis A, Knaus P (2012) A portrait of Transforming Growth Factor β

superfamily signalling: Background matters. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44(3), 469–74.

 Ikushima H, Miyazono K (2010) TGFbeta signalling: a complex web in cancer

progression. Nat. Rev. Cancer10(6), 415–24.

 Kitisin K, Saha T, Blake T, Golestaneh N, Deng M, Kim C, Tang Y, Shetty K, Mishra B,

Mishra L (2007) Tgf-Beta signaling in development. Sci. STKE 2007(399), cm1.

 Meulmeester E, Ten Dijke P (2011) The dynamic roles of TGF-β in cancer. J.

Pathol. 223(2), 205–18.

 Schmierer B, Hill CS (2007) TGFbeta-SMAD signal transduction: molecular specificity

and functional flexibility. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8(12), 970–82.

 Verheyen EM (2007) Opposing effects of Wnt and MAPK on BMP/Smad signal

duration. Dev. Cell 13(6), 755–6.

 Xiao YT, Xiang LX, Shao JZ (2007) Bone morphogenetic protein. Biochem. Biophys.

Res. Commun. 362(3), 550–3.

We would like to thank Luuk Hawinkels and Prof. Peter ten Dijke, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands, for contributing to this diagram.

Hedgehog Signaling In Vertebrates

通路描述：

进化上保守的Hedgehog通路调节细胞增殖的小环境的形成和维持，在发育过程中起着关键作用，这种控制依赖于时间和位置。哺乳动物Hedgehog家族配体包括Sonic，Desert和Indian hedgehog，他们要形成合适的分泌和扩散梯度，都需要自发的剪切和胆固醇、棕榈酸的修饰。在受体细胞没有被Hedgehog配体刺激时(关闭状态)，Patched受体与G蛋白偶联跨膜蛋白Smoothened结合，阻止受体细胞膜与内涵体的结合。在关闭状态下，SUFU和COS2(脊椎动物中的Kif7)隔绝了在初生纤毛(primary cilium)中结合在微管上的转录因子Gli分子群。Gli可以被PKA，CKI和GSK3磷酸化并导致Gli的激活子(Gli1和Gli2)通过β-Trp介导降解Gli激活子(哺乳动物中的Gli1和Gli2)或通过一条保守的通路形成Gli抑制子(Gli3或在果蝇中是truncated-Ci),这导致Hedgehog目标分子的抑制。在开启的状态，Hedgehog带着共受体Ihog与Patched结合，从而使β-arrestin 协助Smoothened插入到初生纤毛。在初生纤毛中，Smoothened带有的G蛋白活性很可能封闭了Gli的微管联系作用，然后Gli就能自由转移到细胞核内，激活Hedgehog/Gli目标基因包括CyclinD,CyclinE、Myc和Patched。因此，Hedgehog配体的保守作用是将Gli分子从转录抑制因子变成激活因子，为转录事件

的发生做好协调准备。重要的是，Patched的激活型突变与Gorlin综合征相关并使病人易患基底细胞癌(basal cell carcinoma),髓母细胞瘤(medulloblastoma)和横纹肌肉瘤

(rhabdomyosarcoma)。另外，在基底细胞癌中也存在Smoothened的失活型突变，在髓母细胞瘤中有SuFu的突变，强调这条发育通路在人癌症发生中参与。因此，将这条信号通路作为靶点用于治疗目的已引发广泛的关注。

主要文献：

 Beachy PA, Hymowitz SG, Lazarus RA, Leahy DJ, Siebold C (2010) Interactions

between Hedgehog proteins and their binding partners come into view. Genes Dev. 24(18), 2001–12.

 Eaton S (2008) Multiple roles for lipids in the Hedgehog signalling pathway. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9(6), 437–45.

 Hui CC, Angers S (2011) Gli proteins in development and disease. Annu. Rev. Cell Dev.

Biol. 27, 513–37.

 Ingham PW, Nakano Y, Seger C (2011) Mechanisms and functions of Hedgehog

signalling across the metazoa. Nat. Rev. Genet. 12(6), 393–406.

 Ng JM, Curran T (2011) The Hedgehog's tale: developing strategies for targeting

cancer. Nat. Rev. Cancer11(7), 493–501.

 Oh EC, Katsanis N (2012) Cilia in vertebrate development and

disease. Development 139(3), 443–8.

 Theunissen JW, de Sauvage FJ (2009) Paracrine Hedgehog signaling in cancer. Cancer

Res. 69(15), 6007–10.

 Wilson CW, Chuang PT (2010) Mechanism and evolution of cytosolic Hedgehog signal

transduction.Development 137(13), 2079–94.

Notch Signaling

通路描述：

Nocth通路在多细胞生物中是一个进化上保守的信号通路，它在发育中调节细胞命运决定并维持成人组织的稳态。通过相邻细胞间的juxtacrine信号传导，Notch通路在神经，心脏和内分泌系统发育中调节各种各样的细胞命运决定。Notch受体是单次跨膜蛋白，它由有功能的胞外(NECD)，跨膜(TM)和胞内(NICD)结构域组成。在接受信号的细胞中，内质网和高尔基体对notch受体加工剪切(S1剪切)，形成糖基化并被Ca2+稳定的异质二聚体，它是由NECD和插在膜中的TM-NICD非共价结合在一起形成的。这个经过加工的受体而后转移到细胞膜上接受配体的结合，这个过程被Deltex调节和被NUMB所抑制。在哺乳动物细胞中，发出信号的细胞中的Delta-like(DLL1, DLL3, DLL4)和Jagged家族(JAG1,JAG2)分子作为激活Notch信号传递受体的配体行使功能。当配体结合后发生S2剪切，NECD被TACE从TM-NICD上切下来,TACE是ADAM金属蛋白酶和TNF-α转换酶的复合体。切下的NECD仍和配体结合，这个复合体在发出信号的细胞中经历内吞和循环/降解，这个过程依赖Mib

的泛素化。在接收信号的细胞内发生第三次剪切(S3剪切)，γ-分泌酶(这个酶还与阿尔茨海默病有关)将NICD从TM上切下来，NICD转移进入细胞核与CSL(CBF1/Su(H)/Lag-1)家族转录因子复合体结合，导致随后notch的目标基因激活，如Myc，p21和HES家族成员。Notch信号通路已经激起了用药物干扰信号通路治疗疾病的研究兴趣，因为它与人类疾病相关。有意思的是，在成人T细胞急性淋巴母细胞性白血病和淋巴瘤中常见有notch受体激活型突变导致NICD在细胞核中的积聚。另外，一些失调症和Notch受体失活型突变还和配体的突变有关，包括Alagille综合症和显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病。

主要文献：

 Ables JL, Breunig JJ, Eisch AJ, Rakic P (2011) Not(ch) just development: Notch

signalling in the adult brain.Nat. Rev. Neurosci. 12(5), 269–83.

 Andersson ER, Sandberg R, Lendahl U (2011) Notch signaling: simplicity in design,

versatility in function.Development 138(17), 3593–612.

 Aster JC, Blacklow SC, Pear WS (2011) Notch signalling in T-cell lymphoblastic

leukaemia/lymphoma and other haematological malignancies. J. Pathol. 223(2), 262–73.

 Bai G, Pfaff SL (2011) Protease regulation: the Yin and Yang of neural development and

disease. Neuron72(1), 9–21.

 de la Pompa JL, Epstein JA (2012) Coordinating tissue interactions: Notch signaling in

cardiac development and disease. Dev. Cell 22(2), 244–54.

 Ranganathan P, Weaver KL, Capobianco AJ (2011) Notch signalling in solid tumours: a

little bit of everything but not all the time. Nat. Rev. Cancer 11(5), 338–51.

 Weinmaster G, Fischer JA (2011) Notch ligand ubiquitylation: what is it good for? Dev.

Cell 21(1), 134–44.

 Yuan JS, Kousis PC, Suliman S, Visan I, Guidos CJ (2010) Functions of notch signaling

in the immune system: consensus and controversies. Annu. Rev. Immunol. 28, 343–65.

Wnt / β-Catenin Signaling

通路描述：

保守的Wnt/β-Catenin信号通路可以调节发育中干细胞的多能性和细胞命运的决定过程。在发育过程中的许多不同的细胞和组织里，Wnt/β-catenin整合许多其他通路所传递的信号，如视黄酸，FGF，TGF-β和BMP。Wnt配体(Wnt-ligand)是一个分泌的糖蛋白，它和Frizzled受体结合，引起信号的级联反应，最后导致多功能激酶GSK-3β从APC/Axin/GSK-3β复合体中被释放出来。在没有Wnt信号刺激时(关闭状态),β-catenin，既是一个完整的细胞-细胞粘附接头蛋白也是一个转录调节辅因子，被APC/Axin/GSK-3β复合体标记而降解。CK1和GSK-3β协同对β-catenin磷酸化使它通过β-TrCP/SKP被泛素化和蛋白酶体降解。当Wnt结合后(开启状态)，共受体LRP5/6和与Wnt结合的Frizzled被带进了复合体内，这导致Dishevelled (Dvl)被依次磷酸化，泛素化和多聚化从而被激活，这就取代了APC/Axin中的

GSK-3β,其中的机制不清楚，有可能是通过捕获底物和/或内涵体封存。Wnt配体的转录效应是由β-catenin依赖Rac1的核转运并结合到LEF/TCF DNA结合因子上来介导的，在其中充当转录的共激活因子，通过代替Groucho-HDAC共抑制因子发挥部分作用。另外，与同结构域因子Prop-1形成复合体后，β-catenin已被发现存在于条件依赖的活化和抑制复合体中。重要的是，在一些癌症中发现β-catenin存在点突变使它阻止GSK-3β的磷酸化从而导致异常的累积。还有E-cadherin，APC和axin的突变在肿瘤样品中也有记录，这说明这条通路非正常的激活与癌症有关。除此之外，通路中的GSK-3β还参与糖原代谢和其他的关键通路，所以它的抑制与糖尿病和神经退行性疾病相关。

主要文献：

 Angers S, Moon RT (2009) Proximal events in Wnt signal transduction. Nat. Rev. Mol.

Cell Biol. 10(7), 468–77.

 Clevers H, Nusse R (2012) Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell 149(6), 1192–205.  Fearon ER (2009) PARsing the phrase \"all in for Axin\"- Wnt pathway targets in

cancer. Cancer Cell 16(5), 366–8.

 MacDonald BT, Tamai K, He X (2009) Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases.Dev. Cell 17(1), 9–26.

 Metcalfe C, Bienz M (2011) Inhibition of GSK3 by Wnt signalling--two contrasting

models. J. Cell. Sci. 124(Pt 21), 3537–44.

 Mosimann C, Hausmann G, Basler K (2009) Beta-catenin hits chromatin: regulation of

Wnt target gene activation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10(4), 276–86.

 Nusse, R (2010) The Wnt Homepage.

 Petersen CP, Reddien PW (2009) Wnt signaling and the polarity of the primary body

axis. Cell 139(6), 1056–68.

 Sokol SY (2011) Maintaining embryonic stem cell pluripotency with Wnt signaling. Development 138(20), 4341–50.

 van Amerongen R, Nusse R (2009) Towards an integrated view of Wnt signaling in

development.Development 136(19), 3205–14.

Dopamine Signaling in Parkinson's Disease

通路描述：

帕金森氏症是世界范围内第二普遍的神经退行性失调症。临床上这种疾病的特征是由于中脑腹侧黑质部多巴胺能神经元的缺失造成的运动迟缓、静息震颤和僵硬。在正常状态下，突触前神经元的神经递质多巴胺的释放通过D1和D2多巴胺受体在突触后神经元进行信号传递。D1受体介导的信号级联传递，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，导致cAMP的形成和PKA的激活。D2的受体通过抑制腺苷酸环化酶阻断该信号通路。帕金森氏病既可以由基因突变（家族性遗传）导致，也可能由于暴露于环境和神经毒素（后天发生）而引起。parkin, DJ-1和PINK1中的隐性遗传功能缺失突变会导致线粒体功能障碍和活性氧的累积，而

α-synuclein和LRRK2中显性遗传的错义突变可能会影响蛋白降解信号通路，导致蛋白聚集和Lewy小体的累积。多巴胺神经元中的线粒体功能障碍和蛋白聚集可能会引发它们的过早退化。α-synuclein, parkin, DJ-1, PINK1和LRRK2中突变的另一个普遍特点是多巴胺释放和多巴胺神经递质的损伤，这可能是多巴胺神经元死亡的早期致病性前体。暴露于环境和神经毒素也会导致线粒体功能损伤和活性氧的释放，并导致包括细胞凋亡和蛋白降解信号通路的中断等一系列细胞反应。这个疾病也有炎症的发生，这是由于小胶质细胞的激活导致炎症因子的释放和细胞压力。小胶质细胞通过JNK信号通路激活导致凋亡，通过REDD1阻断Akt信号通路。

主要文献：

 Dauer W, Przedborski S (2003) Parkinson's disease: mechanisms and

models. Neuron 39(6), 8–909.

 Girault JA, Greengard P (2004) The neurobiology of dopamine signaling. Arch.

Neurol. 61(5), 1–4.

 Imai Y, Lu B (2011) Mitochondrial dynamics and mitophagy in Parkinson's disease:

disordered cellular power plant becomes a big deal in a major movement disorder. Curr. Opin. Neurobiol. 21(6), 935–41.

 Patten DA, Germain M, Kelly MA, Slack RS (2010) Reactive oxygen species: stuck in

the middle of neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 20 Suppl 2, S357–67.

 Springer W, Kahle PJ (2011) Regulation of PINK1-Parkin-mediated

mitophagy. Autophagy 7(3), 266–78.

Amyloid Plaque and Neurofibrillary Tangle Formation in Alzheimer's Disease

通路描述：

阿尔茨海默氏症是全世界范围内最常见的神经退行性疾病之一,临床上的发病特征是导致神经细胞功能障碍和神经细胞死亡的细胞外淀粉样蛋白斑块和细胞内神经原纤维结节。整合在神经细胞膜内的APP蛋白(Amyloid Precursor Protein,淀粉样前体蛋白)在正常状态和发病状态下的不同加工过程是导致疾病发生的关键因素。在正常状态下, APP最初是由α-分泌酶裂解并产生sAPPα和C-末端片段C83。s APPα与正常的突触通讯相关, 对于突触的形成、学习和记忆、感情活动和神经细胞存活等生命活动和过程至关重要。在发病状态下, APP被β-分泌酶和γ- 分泌酶裂解并产生一个叫 Aβ40/42的胞外片段。这个片段具有神经毒性,经常会发生聚集并发生多聚化,造成神经细胞上离子通道的阻塞,引起钙离子动态平衡的破坏、线粒体的氧化应激、能量代谢的破坏和糖类代谢调节的异常,并最终导致神经细胞的死亡。阿尔海默氏症的症状还包括细胞内出现的神经原纤维结节,这些结节的产生是微管偶联蛋白Tau的高度磷酸化的结果。GSK-3β和CDK5 是参与Tau蛋白磷酸化的主要激酶,然而

其他一些激酶如PKC、PKA 和 ERK2也参与其中。Tau蛋白的高度磷酸化导致Tau蛋白从微管上解离,导致微管稳定性降低和细胞内Tau蛋白的多聚化。神经原纤维结节是Tau蛋白多聚化的结果, 会导致神经元的凋亡。

主要文献：

 Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA (2004) Molecular pathways to

neurodegeneration. Nat. Med. 10 Suppl, S2–9.

 Chen JX, Yan SS (2010) Role of mitochondrial amyloid-beta in Alzheimer's disease. J.

Alzheimers Dis. 20 Suppl 2, S569–78.

 Claeysen S, Cochet M, Donneger R, Dumuis A, Bockaert J, Giannoni P (2012) Alzheimer

culprits: cellular crossroads and interplay. Cell. Signal. 24(9), 1831–40.

 Marcus JN, Schachter J (2011) Targeting post-translational modifications on tau as a

therapeutic strategy for Alzheimer's disease. J. Neurogenet. 25(4), 127–33.

 Müller WE, Eckert A, Kurz C, Eckert GP, Leuner K (2010) Mitochondrial dysfunction:

common final pathway in brain aging and Alzheimer's disease--therapeutic aspects. Mol. Neurobiol. 41(2-3), 159–71.

 Nizzari M, Thellung S, Corsaro A, Villa V, Pagano A, Porcile C, Russo C, Florio T

(2012) Neurodegeneration in Alzheimer disease: role of amyloid precursor protein and presenilin 1 intracellular signaling. J Toxicol2012, 187297.

 Thinakaran G, Koo EH (2008) Amyloid precursor protein trafficking, processing, and

function. J. Biol. Chem.283(44), 29615–9.

T Cell Receptor Signaling

通路描述：

T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对TCR/CD3复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。δ-链结合蛋白激酶(Zap-70,δ-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav，接头蛋白NCK和GADS, 还有诱导型T细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1, phospholipase Cγ1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB激活。IP3释放内质网中的Ca2+，促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。

结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。从其他细胞表面受体（如CD28和LFA-1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。

主要文献：

 Burbach BJ, Medeiros RB, Mueller KL, Shimizu Y (2007) T-cell receptor signaling to

integrins. Immunol. Rev.218, 65–81.

 Cheng J, Montecalvo A, Kane LP (2011) Regulation of NF-κB induction by

TCR/CD28. Immunol. Res. 50(2-3), 113–7.

 Cronin SJ, Penninger JM (2007) From T-cell activation signals to signaling control of

anti-cancer immunity.Immunol. Rev. 220, 151–68.

 Marsland BJ, Kopf M (2008) T-cell fate and function: PKC-theta and beyond. Trends

Immunol. 29(4), 179–85.

 Qi Q, August A (2007) Keeping the (kinase) party going: SLP-76 and ITK dance to the

beat. Sci. STKE2007(396), pe39.

 Thome M (2008) Multifunctional roles for MALT1 in T-cell activation. Nat. Rev.

Immunol. 8(7), 495–500.

B Cell Receptor Signaling

通路描述：

B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的

Igα/Igβ(CD79a/CD79b)异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Igα/Igβ将信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了―信号小体‖的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK，以及信号酶如PLCγ2, PI3K, and Vav等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。BCR信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中

的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1(CD32)。BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的，包括那些参与Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化。在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。

主要文献：

 Dal Porto JM, Gauld SB, Merrell KT, Mills D, Pugh-Bernard AE, Cambier J (2004) B

cell antigen receptor signaling 101. Mol. Immunol. 41(6-7), 599–613.

 Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, Mackay F, Brink R (2010) Control systems and

decision making for antibody production. Nat. Immunol. 11(8), 681–8.

 Harwood NE, Batista FD (2010) Early events in B cell activation. Annu. Rev.

Immunol. 28, 185–210.

 Harwood NE, Batista FD (2008) New insights into the early molecular events underlying

B cell activation.Immunity 28(5), 609–19.

 Kurosaki T, Shinohara H, Baba Y (2010) B cell signaling and fate decision. Annu. Rev.

Immunol. 28, 21–55.

Toll-like Receptors (TLRs) Pathway

通路描述：

Toll样受体(TLR，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这些通路的其他模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负。My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素β的表达。含有

TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路（反之亦然）。

主要文献：

 Barton GM, Kagan JC (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function:

regulation through compartmentalization. Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535–42.

 Blasius AL, Beutler B (2010) Intracellular toll-like receptors. Immunity 32(3), 305–15.  Kawai T, Akira S (2010) The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 11(5), 373–84.

 Li X, Jiang S, Tapping RI (2010) Toll-like receptor signaling in cell proliferation and

survival. Cytokine 49(1), 1–9.

 McGettrick AF, O'Neill LA (2010) Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an

important mode of regulation. Curr. Opin. Immunol. 22(1), 20–7.

 Miggin SM, O'Neill LA (2006) New insights into the regulation of TLR signaling. J.

Leukoc. Biol. 80(2), 220–6.

 Pasare C, Medzhitov R (2005) Toll-like receptors: linking innate and adaptive

immunity. Adv. Exp. Med. Biol.560, 11–8.

NF-κB Signaling

通路描述：

NF-κB/Rel蛋白包括NF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel, RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-κB/Rel与IκB结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，导致IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB途径中，NF-κB2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2 p52。最后形成具有完整

转录活性的NF-κB2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。

主要文献：

 Gilmore TD (2008) Rel/NF-κB Transcription Factors: www.nf-kb.org.

 Hayden MS, Ghosh S (2008) Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 132(3),

344–62.

 Perkins ND (2006) Post-translational modifications regulating the activity and function of

the nuclear factor kappa B pathway. Oncogene 25(51), 6717–30.

 Razani B, Reichardt AD, Cheng G (2011) Non-canonical NF-κB signaling activation and regulation: principles and perspectives. Immunol. Rev. 244(1), 44–54.

 Verhelst K, Carpentier I, Beyaert R (2011) Regulation of TNF-induced NF-κB activation

by different cytoplasmic ubiquitination events. Cytokine Growth Factor Rev. 22(5-6), 277–86.

Jak/Stat Signaling: IL-6 Receptor Family

通路描述：

Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。

JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测

试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。

Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683 (R683G或者 deltaIREED)附近的突变。

主要文献：

 Beekman R, Touw IP (2010) G-CSF and its receptor in myeloid

malignancy. Blood 115(25), 5131–6.

 Neurath MF, Finotto S (2011) IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and

inflammation-associated cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 22(2), 83–9.

 Sansone P, Bromberg J (2012) Targeting the interleukin-6/Jak/stat pathway in human

malignancies. J. Clin. Oncol. 30(9), 1005–14.

 Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA (2011) New mutations

and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood 118(7), 1723–35.

 Yu H, Pardoll D, Jove R (2009) STATs in cancer inflammation and immunity: a leading

role for STAT3. Nat. Rev. Cancer 9(11), 798–809.

Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint

通路描述：

G2/M DNA损伤节点阻止带有基因组DNA损伤的细胞进入M期(期)。在这个节点,cdc2-cyclinB的活性是调节的中心,cdc2在G2期被酪氨酸激酶Wee1和Myt1保持在无活性的状态。当细胞接近时,PLK1磷酸化并激活磷酸酯酶cdc25,cdc25激活cdc2并使之形成一个正反馈循环，有效地使细胞进入期。重要的是，DNA损伤激活DNA-PK/ATM/ATR激酶，后者接替两条平行的通路使cdc2-cyclin复合体失活。第一条通路很快阻止细胞进入，这是通过Chk激酶磷酸化失活cdc25从而使cdc2不能活化达到的。第二条通路中稍慢的级联反应磷酸化p53使它与MDM2和MDM4分离，p53作为一个转录因子进入细胞核开始DNA结合与转录调节。P300/PCAF可以进一步乙酰化激活p53的转录能力。第二条通路需要一些p53调节表达的基因参与，如14-3-3，它和磷酸化的cdc2-cyclinB复合体结合并将它们带出核；GADD45，与cdc2-cyclin结合并使复合体解散；p21/Cip1，它是一些cyclin依赖激酶包括cdc2的抑制分子。最近的数据显示p53的WIP1磷酸酶有一个重要的作用就是在癌症的DNA损伤信号通路中发挥关键的抑制作用。在癌症中普遍存在p53基因的

突变，说明这个节点是阻止肿瘤形成的重要防线。另外，DNA修复蛋白如BRCA家族，ATM和范科尼贫血蛋白的散发性和家族性突变进一步证明了它是肿瘤抑制的关键节点。

主要文献：

 Abbas T, Dutta A (2009) p21 in cancer: intricate networks and multiple activities. Nat.

Rev. Cancer 9(6), 400–14.

 Al-Ejeh F, Kumar R, Wiegmans A, Lakhani SR, Brown MP, Khanna KK

(2010) Harnessing the complexity of DNA-damage response pathways to improve cancer treatment outcomes. Oncogene 29(46), 6085–98.

 Boutros R, Lobjois V, Ducommun B (2007) CDC25 phosphatases in cancer cells: key

players? Good targets? Nat. Rev. Cancer 7(7), 495–507.

 Ciccia A, Elledge SJ (2010) The DNA damage response: making it safe to play with

knives. Mol. Cell 40(2), 179–204.

 Freed-Pastor WA, Prives C (2012) Mutant p53: one name, many proteins. Genes

Dev. 26(12), 1268–86.

 Huen MS, Sy SM, Chen J (2010) BRCA1 and its toolbox for the maintenance of genome

integrity. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11(2), 138–48.

 Junttila MR, Evan GI (2009) p53--a Jack of all trades but master of none. Nat. Rev.

Cancer 9(11), 821–9.

 Kee Y, D'Andrea AD (2010) Expanded roles of the Fanconi anemia pathway in

preserving genomic stability.Genes Dev. 24(16), 1680–94.

 Lens SM, Voest EE, Medema RH (2010) Shared and separate functions of polo-like

kinases and aurora kinases in cancer. Nat. Rev. Cancer 10(12), 825–41.

 Nam EA, Cortez D (2011) ATR signalling: more than meeting at the fork. Biochem.

J. 436(3), 527–36.

 Reinhardt HC, Yaffe MB (2009) Kinases that control the cell cycle in response to DNA

damage: Chk1, Chk2, and MK2. Curr. Opin. Cell Biol. 21(2), 245–55.

Cell Cycle Control: G1/S Checkpoint

通路描述：

G1/S节点控制真核细胞是否从G1期通过并进入S期(DNA合成期)。两种细胞周期激酶CDK4/6-cyclinD和CDK2-cyclinE相互协作共同解除一个包含了Rb蛋白(retinoblastoma protein)和E2F的转录复合体所受到的抑制。在停留于G1期的细胞中，磷酸化不足的Rb蛋白和E2F-DP1蛋白结合在一起，共同存在于一个抑制性的复合体中，其中还包括HDAC,因而抑制下游关键的转录事件。当Rb被CDK4/6-cyclinD和CDK2-cyclinE依次磷酸化后，结合其上的HDAC抑制性复合物就脱离开，DNA复制所必须的基因开始转录，细胞进入S期。Akt可能磷酸化Fox01/3来抑制它入核，从而抑制它的转录功能并促进细胞的生存和增殖。重要的是许多的刺激都对节点有，包括TGF-β，DNA损伤，复制性衰老和生长因子的消失。为达到这个目的，这些刺激一般通过转录因子诱导INK4或KIP/CIP家族的细胞周期蛋白依赖的激酶抑制分子成员(CKI，cyclin dependent kinase inhibitor)。值得注意的是，致癌的polycomb蛋白BMI1在干细胞和癌细胞中对INK4A/B存在负调节。除了调节CKI以外，TGF-β还抑制cdc25A的转录，cdc25A是CDK激活所需的磷酸酯酶。作为DNA损伤节点通路的一个关键汇合点，cdc25A被ATM/ATR/Chk通路下游的SCF泛素连接酶复合体泛素

化以降解。但是，在M期（期）APC泛素连接复合体对cdc25A的及时降解使细胞能够通过期。此外生长因子的消失会激活GSK-3β，后者磷酸化cyclinD,导致cyclinD很快被泛素化并降解。综上所述，泛素/蛋白酶体依赖的降解和细胞核输出是迅速降低细胞周期蛋白含量的常用机制。重要的是，研究人员已经发现Cyclin D1/CKD4/6复合物这个检查点在人类肿瘤中一直很反常，它正在被开发成肿瘤治疗的靶点。

主要文献：

 Besson A, Dowdy SF, Roberts JM (2008) CDK inhibitors: cell cycle regulators and

beyond. Dev. Cell 14(2), 159–69.

 Gil J, Peters G (2006) Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all

for one or one for all. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7(9), 667–77.

 Malumbres M, Barbacid M (2009) Cell cycle, CDKs and cancer: a changing

paradigm. Nat. Rev. Cancer 9(3), 153–66.

 Musgrove EA, Caldon CE, Barraclough J, Stone A, Sutherland RL (2011) Cyclin D as a

therapeutic target in cancer. Nat. Rev. Cancer 11(8), 558–72.

 Skaar JR, Pagano M (2009) Control of cell growth by the SCF and APC/C ubiquitin

ligases. Curr. Opin. Cell Biol. 21(6), 816–24.

 Sparmann A, van Lohuizen M (2006) Polycomb silencers control cell fate, development

and cancer. Nat. Rev. Cancer 6(11), 846–56.

 Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G (2011) FoxO transcription factors; Regulation by

AKT and 14-3-3 proteins. Biochim. Biophys. Acta 1813(11), 1938–45.

 van den Heuvel S, Dyson NJ (2008) Conserved functions of the pRB and E2F

families. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9(9), 713–24.

 Yang JY, Hung MC (2009) A new fork for clinical application: targeting forkhead

transcription factors in cancer. Clin. Cancer Res. 15(3), 752–7.

mTOR Signaling

通路描述：

雷帕霉素在哺乳动物细胞中作用的标靶(mTOR,the mammalian target of rapamycin)是一种非典型的丝/苏氨酸激酶，存在于两种不同复合体中。mTOR复合体1(mTORC1)由mTOR,Raptor，GβL(mLST8)和Deptor组成，能被rapamycin部分抑制。mTORC1整合多种反应生长因子、营养和能量供应的信号，当条件允许则促进细胞的生长，当遇到压力或条件不允许时促进分解代谢。生长因子和激素（如胰岛素）通过Akt或ERK1/2向mTORC1传递信号，Akt或ERK1/2失活TSC2，解除它对mTORC1的抑制作用。相反，低水平的ATP导致APMK途径活化TSC2，从而减少mTORC1的信号。氨基酸的供应情况通过Rag蛋白参与的途径向mTORC1传导。有活性的mTORC1产生一系列生物学效应，如通过磷酸化4E-BP1和p70 S6激酶影响mRNA的翻译，如抑制自体吞噬和核糖体的发生，如激活转录以促进线粒体代谢和脂肪生成。mTOR复合体2(mTORC2)由mTOR，Rictor，GβL，Sin1 ，PRR5/Protor-1和 Deptor组成，能够激活Akt促进细胞生存。mTORC2能够激活PKCα调整

细胞骨架的转变，还可以通过SGK1的磷酸化调整离子通道和生长。mTOR信号传导失常与许多疾病有关包括癌症，心血管疾病和代谢失调。

主要文献：

 Dowling RJ, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N (2010) Dissecting the role of

mTOR: lessons from mTOR inhibitors. Biochim. Biophys. Acta 1804(3), 433–9.

 Dunlop EA, Tee AR (2009) Mammalian target of rapamycin complex 1: signalling inputs,

substrates and feedback mechanisms. Cell. Signal. 21(6), 827–35.

 Hoeffer CA, Klann E (2010) mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory

and disease. Trends Neurosci. 33(2), 67–75.

 Laplante M, Sabatini DM (2009) mTOR signaling at a glance. J. Cell. Sci. 122(Pt 20),

35–94.

 Neufeld TP (2010) TOR-dependent control of autophagy: biting the hand that feeds. Curr. Opin. Cell Biol.22(2), 157–68.

 Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (2011) mTOR: from growth signal integration to cancer,

diabetes and ageing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(1), 21–35.

Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase

通路描述：

eIF4E和p70 S6激酶在翻译调节中起关键的作用。eIF4E能够与胞浆内mRNA的5’帽结构结合，并能使eIF4F起始复合物成核，这个复合物包括eIF4A和eIF4G，eIF4A能够将mRNA起始序列的二级结构解螺旋，eIF4G则是一个大的支架蛋白，它能够协调转运mRNA到eIF3，同时通过Poly(A)结合蛋白的相互作用（PABP）使mRNA环化。一些刺激，包括生长因子，细胞因子和营养获得情况，调节eIF4F和p70 S6激酶是通过mTORC1 (mTOR Complex 1: mTOR, GβL, Raptor和Deptor)进行的。 mTORC1 直接磷酸化翻译抑制的eIF4E结合蛋白(4E-BPs)，4E-BPs在低磷酸化的情况下可以阻止eIF4E和eIF4G的相互作用。mTORC1能够直接磷酸化S6K，S6K翻译机制中有许多靶点，如S6小核糖体亚基，PDCD4和SKAR。S6小核糖体亚基是eIF4A螺旋酶的活化剂；PDCD4是eIF4A的抑制剂，这个过程被磷酸化所抑制；而SKAR是mRNA剪接因子。S6K的活化可以通过负反馈调节回路降低IRS1的稳定性从而抑制胰岛素信号通路。

主要文献：

 Dowling RJ, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N (2010) Dissecting the role of

mTOR: lessons from mTOR inhibitors. Biochim. Biophys. Acta 1804(3), 433–9.

 Graff JR, Konicek BW, Carter JH, Marcusson EG (2008) Targeting the eukaryotic

translation initiation factor 4E for cancer therapy. Cancer Res. 68(3), 631–4.

 Holcik M, Sonenberg N (2005) Translational control in stress and apoptosis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6(4), 318–27.

 Huang J, Manning BD (2008) The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard

controlling cell growth.Biochem. J. 412(2), 179–90.

 Ruvinsky I, Meyuhas O (2006) Ribosomal protein S6 phosphorylation: from protein

synthesis to cell size.Trends Biochem. Sci. 31(6), 342–8.

 Sonenberg N, Hinnebusch AG (2009) Regulation of translation initiation in eukaryotes:

mechanisms and biological targets. Cell 136(4), 731–45.

Translational Control: Regulation of eIF2

通路描述：

eIF2起始复合物整合了许多压力相关的信号来调节广泛和特定的mRNA翻译。在允许的情况下，eIF2和GTP还有Met-tRNA结合后形成三级复合物，这个复合物与40S核糖体亚基、eIF1、eIF1A、eIF5和 eIF3形成43S起始前复合体(pre-initiation complex，PIC)。这个43S PIC接着扫描整个mRNA UTR区寻找AUG起始位点。一旦识别到AUG密码子，eIF2将GTP水解成GDP，并从mRNA上解离下来。这使得60S核糖体亚基结合上来从而使多肽链延伸。要使eIF2起始另一轮的翻译，它所结合的GDP必须被换成GTP，这是由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）eIF2B催化完成的。这个步骤是被严密的，四个压力激活的激酶—PKR (dsRNA), PERK (内质网应激活化), GCN2 (氨基酸缺乏), 和HRI (亚铁血红素不足)对eIF2的磷酸化阻断了核苷酸的转换。eIF2-GDP的增加了三级复合物的获得，从而导致细胞内的蛋白合成减少，然而却增加了特定的压力相关的mRNA转录本的翻译，如转录因子ATF-4。

主要文献：

 Hinnebusch AG (2011) Molecular mechanism of scanning and start codon selection in

eukaryotes. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 75(3), 434–67, first page of table of contents.

 Raven JF, Koromilas AE (2008) PERK and PKR: old kinases learn new tricks. Cell

Cycle 7(9), 1146–50.

 Schmitt E, Naveau M, Mechulam Y (2010) Eukaryotic and archaeal translation initiation

factor 2: a heterotrimeric tRNA carrier. FEBS Lett. 584(2), 405–12.

 Wek RC, Jiang HY, Anthony TG (2006) Coping with stress: eIF2 kinases and

translational control. Biochem. Soc. Trans. 34(Pt 1), 7–11.

Translational Control: Overview

通路描述：

新蛋白的合成是一个受到严密的过程，因此，允许转录后对各种刺激作出快速的响应。当核糖体分解成40S和60S两个亚基后，新蛋白的合成才能开始。真核翻译起始因子(eIF)催化形成有功能的核糖体，这包括40S亚基，mRNA和tRNA的结合，还有在第一个肽键形成后60S亚基的结合。大多数的刺激，如生长因子或压力，通过促进或抑制特定的eIF来调节翻译起始过程中的限速步骤。细胞内钙离子和cAMP水平的升高可以减弱翻译，这是通过阻滞真核延伸因子2(eEF2)实现的。

主要文献：

 Gebauer F, Hentze MW (2004) Molecular mechanisms of translational control. Nat. Rev.

Mol. Cell Biol. 5(10), 827–35.

 Hinnebusch AG (2011) Molecular mechanism of scanning and start codon selection in

eukaryotes. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 75(3), 434–67, first page of table of contents.

 Sonenberg N, Hinnebusch AG (2009) Regulation of translation initiation in eukaryotes:

mechanisms and biological targets. Cell 136(4), 731–45.

 Spirin AS (2009) How does a scanning ribosomal particle move along the 5'-untranslated

region of eukaryotic mRNA? Brownian Ratchet model. Biochemistry 48(45), 10688–92.

 Steitz TA (2008) A structural understanding of the dynamic ribosome machine. Nat. Rev.

Mol. Cell Biol. 9(3), 242–53.

Warburg Effect

通路描述：

大多数细胞利用葡萄糖作为燃料来源。葡萄糖通过多步糖酵解反应形成丙酮酸。在正常的细胞中，多数丙酮酸进入线粒体，通过三羧酸循环被氧化并产生ATP，以满足细胞的能源需求。然而，在癌细胞或其他高度增殖的细胞中，糖酵解产生的大部分丙酮酸不会进入线粒体，而是在乳酸脱氢酶(LDH)作用下还原为乳酸。乳酸一般在缺氧条件下产生，但即使在氧气充足的条件下，癌细胞也会优先选择将葡萄糖代谢为乳酸，这个过程被称为―有氧糖酵解‖或Warburg效应。癌细胞经常使用谷氨酰胺作为辅助燃料来源。谷氨酰胺进入线粒体，可用于补充三羧酸循环所需的中间体，或者在苹果酸酶的作用下，产生更多的丙酮酸。高度增殖的细胞需要产生额外的脂类、核苷酸和氨基酸用于制造新的生物大分子。多余的葡萄糖通过磷酸戊糖分流(PPS)途径产生核苷酸。脂肪酸是制造新生膜的关键。在胞浆中存在的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA，用于合成脂肪酸。这个过程需要NADPH还原当量少，可以通过苹果酸脱氢酶的作用生成，也可以从PPS途径的多个步骤生成。丝氨酸和甘氨酸对于核酸，磷脂和蛋白质的合成很重要。

有几条不同的信号通路影响Warburg效应的发生。生长因子刺激通过RTK激活PI3K/AKT和Ras信号通路。Akt提高葡萄糖转运蛋白的活性，并通过激活包括己糖激酶和磷酸果糖激酶(PFK)在内的几个糖酵解相关酶来促进糖酵解。Akt催化的凋亡相关蛋白(如Bax)磷酸化使癌细胞抵抗凋亡能力增加，并通过促进线粒体己糖激酶(mtHK)附着到VDAC通道复合体而有助于提高线粒体外膜的稳定性。上游RTK信号传递到c–Myc会造成涉及糖酵解和乳酸产生的众多基因的转录激活。p53癌基因反式激活TP-53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)，导致通过PPS途径产生的NADPH增多。

主要文献：

 Cairns RA, Harris IS, Mak TW (2011) Regulation of cancer cell metabolism. Nat. Rev.

Cancer 11(2), 85–95.

 Dang CV, Le A, Gao P (2009) MYC-induced cancer cell energy metabolism and therapeutic opportunities.Clin. Cancer Res. 15(21), 79–83.

 Gogvadze V, Zhivotovsky B, Orrenius S (2010) The Warburg effect and mitochondrial

stability in cancer cells. Mol. Aspects Med. 31(1), 60–74.

 Lunt SY, Vander Heiden MG (2011) Aerobic glycolysis: meeting the metabolic

requirements of cell proliferation. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 27, 441–.

 Samudio I, Fiegl M, Andreeff M (2009) Mitochondrial uncoupling and the Warburg

effect: molecular basis for the reprogramming of cancer cell metabolism. Cancer Res. 69(6), 2163–6.

 Tennant DA, Durán RV, Gottlieb E (2010) Targeting metabolic transformation for cancer

therapy. Nat. Rev. Cancer 10(4), 267–77.

 Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009) Understanding the Warburg

effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324(5930), 1029–33.

AMPK Signaling

通路描述：

AMP激活的蛋白激酶( AMPK, AMP-activated protein kinase)是细胞能量稳态平衡调节的关键分子。这个激酶的激活响应细胞耗竭胞内ATP的压力,如低葡萄糖,缺氧,缺血和热激。该激酶是一个异质三聚体,由一个α催化亚基和β、γ调节亚基组成。 AMP与γ亚基结合后,该复合体发生异构化并激活,成为上游主要激酶AMPKK,LKB1更适合的底物，在α亚基的Thr172位发生磷酸化。当代谢激素包括adiponectin和leptin刺激时，AMPK响应细胞内钙的改变也能被CAMKK2在Thr172直接磷酸化。

作为一个响应低 ATP水平的细胞能量探测器, AMPK积极调节补充细胞内ATP供应的信号通路，包括脂肪酸氧化和自噬。AMPK负消耗ATP的生物合成过程包括糖异生、

脂和蛋白质合成。AMPK不仅通过直接磷酸化一系列直接参与这些过程的酶系，而且通过磷酸化转录因子、共激活因子、共抑制因子的转录代谢实现这些过程。

因为AMPK在脂代谢和葡萄糖代谢中的中心调节地位, AMPK被认为是治疗肥胖,II型胰岛素依赖糖尿病和癌症中的关键靶标分子。通过与mTOR、sirtuins的相互作用，现在AMPK也被认为是老化的关键因子。

主要文献：

 Cantó C, Auwerx J (2010) AMP-activated protein kinase and its downstream

transcriptional pathways. Cell. Mol. Life Sci. 67(20), 3407–23.

 Carling D, Mayer FV, Sanders MJ, Gamblin SJ (2011) AMP-activated protein kinase:

nature's energy sensor.Nat. Chem. Biol. 7(8), 512–8.

 Hardie DG (2011) AMP-activated protein kinase: an energy sensor that regulates all

aspects of cell function. Genes Dev. 25(18), 15–908.

 Hardie DG, Ross FA, Hawley SA (2012) AMP-Activated Protein Kinase: A Target for

Drugs both Ancient and Modern. Chem. Biol. 19(10), 1222–36.

 Mihaylova MM, Shaw RJ (2011) The AMPK signalling pathway coordinates cell growth,

autophagy and metabolism. Nat. Cell Biol. 13(9), 1016–23.

 Steinberg GR, Kemp BE (2009) AMPK in Health and Disease. Physiol. Rev. (3),

1025–78.

 Zhang BB, Zhou G, Li C (2009) AMPK: an emerging drug target for diabetes and the

metabolic syndrome.Cell Metab. 9(5), 407–16.

Insulin Receptor Signaling

通路描述：

胰岛素是控制关键的能量代谢功能如葡糖和脂代谢过程中的主要激素。胰岛素激活胰岛素受体酪氨酸激酶，后者磷酸化并召集不同的底物接头蛋白如IRS家族蛋白。IRS上酪氨酸被磷酸化后成为众多信号传导关联蛋白的结合位点。其中，PI3K在胰岛素功能中起主要的作用，大部分是通过活化Akt/PKB和PKCδ级联来完成的。活化的Akt通过抑制GSK-3诱导糖原的合成，通过mTOR和下游元件影响蛋白合成，通过抑制几个促凋亡分子(Bad，Forkhead家族转录因子，GSK-3)影响细胞生存。胰岛素促进肌肉和脂肪细胞对葡糖的吸收，这是因为它能促使还有GLUT4的囊泡转移到细胞膜上。GLUT4的移位需要PI3K/Akt通路的参与和IR介导的CAP的磷酸化和形成CAP:Cbl:CrkII复合体。胰岛素信号通路也会影响细胞生长和有丝，主要是通过Akt级联进行，也会有Ras/MAPK通路的参与。另外，胰岛素信号通路可以通过中断CREB/CBP/Torc2的结合抑制肝脏中的糖异生。胰岛素信号通

路还可以通过激活SREBP-1C，USF1和LXR来促进脂肪酸的合成。从Akt/PKB，PKCδ，p70 S6K和MAPK级联得到的负反馈信息会导致丝氨酸的磷酸化和IRS信号通路的失活。

主要文献：

 Altarejos JY, Montminy M (2011) CREB and the CRTC co-activators: sensors for

hormonal and metabolic signals. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(3), 141–51.

 Cheng Z, Tseng Y, White MF (2010) Insulin signaling meets mitochondria in

metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 21(10), 5–98.

 Fritsche L, Weigert C, Häring HU, Lehmann R (2008) How insulin receptor substrate

proteins regulate the metabolic capacity of the liver--implications for health and disease. Curr. Med. Chem. 15(13), 1316–29.

 Rowland AF, Fazakerley DJ, James DE (2011) Mapping insulin/GLUT4

circuitry. Traffic 12(6), 672–81.

 Siddle K (2011) Signalling by insulin and IGF receptors: supporting acts and new

players. J. Mol. Endocrinol.47(1), R1–10.

 Wong RH, Sul HS (2010) Insulin signaling in fatty acid and fat synthesis: a

transcriptional perspective. Curr Opin Pharmacol 10(6), 684–91.

PI3K / Akt Signaling

通路描述:

丝/苏氨酸激酶Akt/PKB最初发现是作为一种原癌基因，现在已受到广泛的关注，因为其在很多的细胞活动中都起到关键性的作用，包括癌症的发展和胰岛素代谢。Akt级联反应可以被许多机制激活，诸如受体酪氨酸激酶，整合素，B细胞和T细胞受体，细胞因子受体，G 蛋白偶联受体以及其他各种刺激，这些途径可以促使肌醇磷脂-3-激酶(PI3K )产生磷脂酰肌醇3，4，5 -三磷酸。这些脂类物质为含有PH结构域(pleckstrin-homologydomain)的蛋白提供锚定位点，这些分子包括Akt和它的上游活化因子PDK1。肿瘤抑制基因PTEN是一种公认的Akt的主要抑制剂，通常在人类肿瘤中会消失。最近，越来越多的关注集中在磷酸酶（包括PHLIP）上，它能使Akt失活。

三种Akt的异构体(Akt1, Akt2,Akt3 )介导了许多 PI3K 的下游通路。Akt是胰岛素信号传递和葡萄糖代谢中主要的调节分子，小鼠的遗传学研究发现Akt2 在这些过程中起关键作用。另外，现在已经发现癌症和胰岛素代谢在病理情况下会出现Akt的种系突变。

Akt作用于TSC1/TSC2复合物和mTOR信号通路来细胞生长；作用于CDK 的抑制分子P21和P27，并间接影响cyclinD1和p53的表达水平来细胞周期和细胞增殖。Akt可以通过直接抑制促凋亡信号如促凋亡调节者Bad和Forkhead家族转录因子来促进细胞的存活。T淋巴细胞转运到淋巴组织这个过程是由Akt下游的粘附因子的表达来控制的。Akt还能神经元功能相关蛋白如GABA受体,ataxin-1 和huntingtin 分子。最近，Akt又被发现能和Smad 分子结合调节TGF β信号传导。最后，Akt对核纤层蛋白A抗原的磷酸化在核蛋白的结构组织中发挥作用。这些发现使Akt/PKB成为在治疗癌症，糖尿病，中风和神经退行性疾病中的重要靶点。

主要文献:

 Bhaskar PT, Hay N (2007) The two TORCs and Akt. Dev. Cell 12(4), 487–502.  Bozulic L, Hemmings BA (2009) PIKKing on PKB: regulation of PKB activity by

phosphorylation. Curr. Opin. Cell Biol. 21(2), 256–61.

 Brugge J, Hung MC, Mills GB (2007) A new mutational AKTivation in the PI3K pathway. Cancer Cell 12(2), 104–7.

 Carnero A, Blanco-Aparicio C, Renner O, Link W, Leal JF (2008) The PTEN/PI3K/AKT

signalling pathway in cancer, therapeutic implications. Curr Cancer Drug Targets 8(3), 187–98.

 Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ (2009) Targeting the phosphoinositide 3-kinase

pathway in cancer.Nat Rev Drug Discov 8(8), 627–44.

 Manning BD, Cantley LC (2007) AKT/PKB signaling: navigating

downstream. Cell 129(7), 1261–74.

 Salmena L, Carracedo A, Pandolfi PP (2008) Tenets of PTEN tumor

suppression. Cell 133(3), 403–14.

Autophagy Signaling

通路描述：

自体吞噬是一种代谢过程,结果是在自噬体和溶酶体中消化降解了大批的细胞质组分，不正常的蛋白聚集，过多或损坏的细胞器。通常自噬现象是在营养缺乏的时候发生,但也和一些生理过程有联系,比如说发育,分化,神经退行性疾病,压力,感染和癌症。mTOR激酶是自体吞噬诱导过程中关键的分子,激活mTOR的通路如Akt和MAPK信号通路抑制自体吞噬,负mTOR的通路如AMPK和p53信号通路促进自体吞噬。三个相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，UNC-51-like kinase -1，-2，和-3 (ULK1，ULK2，UKL3)，扮演了与酵母Atg1相似的角色，成为下游的mTOR复合体。ULK1和ULK2与Atg基因产物的哺乳动物同源物(mAtg13)、支架蛋白FIP200(酵母Atg17的同源物)形成一个大的复合体。III级PI3K复合体，包括了hVps34，Beclin-1 (酵母Atg6的哺乳动物同源物)，p150 (酵母Vps15的哺乳动物同源物)和Atg14-like 蛋白(Atg14L 或 Barkor) 或抗紫外线照射相关基因 (UVRAG)，都是自体吞噬诱导所需要的。Atg基因通过Atg12-Atg5 和 LC3-II (Atg8-II) 复合物控制自噬体的形成. Atg12以需要Atg7和Atg10(分别为E1 和 E2样酶)的泛素样反应与Atg5偶联。然后，Atg12–Atg5连接物与Atg16非共价反应形成更大的复合物。LC3/Atg8的C端被Atg4蛋白

酶酶切后生成细胞质LC3-I。LC3-I 与磷脂酰乙醇胺(PE)也以泛素样反应的方式连接，这个反应需要Atg7 和 Atg3 (分别为E1 和 E2样酶). LC3的脂质形式，即LC3-II，吸附在自噬体膜上。凋亡和自噬之间同时有正的和负的联系,两个过程间存在广泛信号―交谈‖。当营养缺乏时,自噬具有促细胞生存的功能,但是过多的自噬会导致自噬性细胞死亡,这是在形态上和凋亡不同的过程。一些促凋亡信号,如 TNF, TRAIL和FADD,同样诱导自噬。另外Bcl-2能抑制Beclin-1依赖的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

主要文献：

 Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B (2012) Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the

regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. Mol. Cell. Biol. 32(1), 2–11.

 Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T (2012) Canonical and non-canonical

autophagy: variations on a common theme of self-eating? Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13(1), 7–12.

 Levine B, Kroemer G (2008) Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132(1),

27–42.

 Mizushima N, Komatsu M (2011) Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 147(4),

728–41.

 Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ (2008) Autophagy fights disease

through cellular self-digestion. Nature 451(7182), 1069–75.

 Yang Z, Klionsky DJ (2010) Mammalian autophagy: core molecular machinery and

signaling regulation.Curr. Opin. Cell Biol. 22(2), 124–31.

Mitochondrial Control of Apoptosis

通路描述：

Bcl-2家族通过控制线粒体膜的通透性来凋亡。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL定位于线粒体外膜，抑制细胞色素C的释放。促凋亡的Bcl-2 家族成员Bad，Bid，Bax和Bim可能定位于胞浆，在收到凋亡信号后，转移到线粒体中，促进细胞色素C的释放。Bad转移到线粒体后与Bcl-xL形成促凋亡复合体。这个转移过程被生存因子所抑制，生存因子引起Bad的磷酸化而后在胞浆中富集。被Fas活化的caspase-8剪切胞浆Bid，所形成的有效分子tBid 转移到线粒体上。Bax和Bim在受到死亡刺激后转移到线粒体上，包括生存因子的消失。p53受DNA 损伤的活化后能够诱导Bax，Noxa 和Puma的转录。从线粒体中释放后，细胞色素C 与Apaf-1结合并与caspase-9形成活性复合体。虽然在凋亡中线粒体通透性调节和细胞色素C 释放的调节机制并没有完全阐明，但Bcl-xL，Bcl-2和Bax可能影响膜电位依赖的阴离子通道(VDAC, voltage-dependent anion channel)，这可能在调节细胞色素C 中

发挥作用。Mule/ARF-BP1是一个DNA损伤激活的E3 泛素连接酶，它针对p53和Mcl-1，Mcl-1是一个Bcl-2家族中的抗凋亡分子。

主要文献：

 Brenner D, Mak TW (2009) Mitochondrial cell death effectors. Curr. Opin. Cell

Biol. 21(6), 871–7.

 Chalah A, Khosravi-Far R (2008) The mitochondrial death pathway. Adv. Exp. Med.

Biol. 615, 25–45.

 Lindsay J, Esposti MD, Gilmore AP (2011) Bcl-2 proteins and mitochondria--specificity

in membrane targeting for death. Biochim. Biophys. Acta 1813(4), 532–9.

 Ola MS, Nawaz M, Ahsan H (2011) Role of Bcl-2 family proteins and caspases in the

regulation of apoptosis. Mol. Cell. Biochem. 351(1-2), 41–58.

 Pradelli LA, Bénéteau M, Ricci JE (2010) Mitochondrial control of caspase-dependent

and -independent cell death. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 15–97.

 Rong Y, Distelhorst CW (2008) Bcl-2 protein family members: versatile regulators of

calcium signaling in cell survival and apoptosis. Annu. Rev. Physiol. 70, 73–91.

 Speidel D (2010) Transcription-independent p53 apoptosis: an alternative route to

death. Trends Cell Biol.20(1), 14–24.

 Suen DF, Norris KL, Youle RJ (2008) Mitochondrial dynamics and apoptosis. Genes

Dev. 22(12), 1577–90.

Death Receptor Signaling

通路描述：

死亡受体包括Fas，TNFαR，DR3，DR4和DR5，当配体与之结合后，这些蛋白被激活并起始凋亡。通常死亡配体通过使受体多聚化启动信号传导，受体多聚化后引起相关接头蛋白的结合并激活caspase 级联。FasL结合Fas后形成Fas三聚体，通过接头蛋白FADD召集caspase-8，然后caspase-8形成寡聚体通过自我剪切而活化。caspase-8通过两条平行的通路促进凋亡：它可以直接剪切并激活caspase-3也可以切割Bid，这是一个促凋亡的Bcl-2家族成员。截短的Bid(tBid,truncated Bid) 转移进入线粒体，促进细胞色素C的释放，从而导致caspase-9和3的激活。TNF-a和DR-3L可以同时传递促凋亡和抑凋亡信号。TNFαR 和DR3通过接头蛋白TRADD/FADD活化caspase-8促进凋亡。TNF-α与TNF αR 结合后也能通过NIK/IKK 激活NF-κB通路。活化的NF-κB诱导促生存因子Bcl-2 和FLIP的表达，FLIP 直接抑制caspase-8的激活。FasL和TNF-α还可以通过ASK1/MKK7激活JNK。活化的JNK 可以磷酸化并抑制Bcl-2 。当级联通路未被激活时，死亡受体的活化可以通过形成复合IIb来激活另一个过程—细胞程序性死亡，又名坏死性凋亡。

主要文献：

 Declercq W, Vanden Berghe T, Vandenabeele P (2009) RIP kinases at the crossroads of

cell death and survival. Cell 138(2), 229–32.

 Fuchs Y, Steller H (2011) Programmed cell death in animal development and

disease. Cell 147(4), 742–58.

 Kantari C, Walczak H (2011) Caspase-8 and bid: caught in the act between death

receptors and mitochondria. Biochim. Biophys. Acta 1813(4), 558–63.

 Kaufmann T, Strasser A, Jost PJ (2012) Fas death receptor signalling: roles of Bid and

XIAP. Cell Death Differ. 19(1), 42–50.

 Lavrik IN, Krammer PH (2012) Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC. Cell

Death Differ. 19(1), 36–41.

 Van Herreweghe F, Festjens N, Declercq W, Vandenabeele P (2010) Tumor necrosis

factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 1567–79.

 Wajant H, Scheurich P (2011) TNFR1-induced activation of the classical NF-κB

pathway. FEBS J. 278(6), 862–76.

Inhibition of Apoptosis

通路描述：

细胞生存需要积极的抑制凋亡发生，一方面需要抑制促凋亡因子的表达，另一方面则需要表达一些抗凋亡因子。PI3K 通路被许多生存因子活化，能够激活Akt，Akt是生存信号传导中一个重要的角色。PTEN抑制PI3K通路。活化的Akt抑制促凋亡Bcl-2家族成员Bad，Bax，caspase-9，GSK-3和Fox01。许多生长因子和细胞因子诱导抗凋亡Bcl-2家族成员。激酶Jaks和Src磷酸化并激活Stat3，后者诱导Bcl-xL和Bcl-2的表达。Erk1/2和PKC激活p90RSK，后者激活CREB并诱导Bcl-xL和Bcl-2的表达。这些Bcl-2家族成员保护线粒体的完整性，阻止细胞色素C的释放以及随后的caspase-9的激活。TNF-α可以同时激活促凋亡和抑制凋亡通路：TNF-α活化caspase-8和-10诱导凋亡,同时它又通过NF-κB 抑制凋亡，NF-κB 诱导抗凋亡基因如Bcl-2的表达。cIAP1/2能与TRAF2 结合抑制TNF-α的信号传导。FLIP 抑制caspase-8的激活。

主要文献：

 Brumatti G, Salmanidis M, Ekert PG (2010) Crossing paths: interactions between the cell

death machinery and growth factor survival signals. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 1619–30.

 Fuchs Y, Steller H (2011) Programmed cell death in animal development and

disease. Cell 147(4), 742–58.

 Fulda S, Vucic D (2012) Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in

cancer. Nat Rev Drug Discov11(2), 109–24.

 Kaufmann T, Strasser A, Jost PJ (2012) Fas death receptor signalling: roles of Bid and

XIAP. Cell Death Differ. 19(1), 42–50.

 Lopez J, Meier P (2010) To fight or die - inhibitor of apoptosis proteins at the crossroad

of innate immunity and death. Curr. Opin. Cell Biol. 22(6), 872–81.

 Rong Y, Distelhorst CW (2008) Bcl-2 protein family members: versatile regulators of

calcium signaling in cell survival and apoptosis. Annu. Rev. Physiol. 70, 73–91.

 Srinivasula SM, Ashwell JD (2008) IAPs: what's in a name? Mol. Cell 30(2), 123–35.  Zhang X, Tang N, Hadden TJ, Rishi AK (2011) Akt, FoxO and regulation of

apoptosis. Biochim. Biophys. Acta1813(11), 1978–86.

Overview: Regulation of Apoptosis

通路描述：

细胞凋亡是一种受调节的细胞自杀机制,通常表现为核浓缩,起皱,膜发泡以及DNA片段化。Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶。起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连,一旦激活,这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase,包括

Caspase-3,-6,-7。效应 Caspase通过对细胞内蛋白特定的天冬氨酸残基位置处进行切割实现细胞的凋亡。FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。DNA损伤诱导PIDD的表达,PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。受损线粒体中释放的细胞色素C与caspase-9的活化相关。XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。线粒体释放多种促凋亡因子,如Smac/Diablo,AIF,HtrA2,EndoG, 和细胞色素C。Smac/Diablo与XIAP结合,解除XIAP对凋亡的抑制。Caspase-11被病理的促发炎信号和促凋亡信号诱导表达并激活,它能促进Caspase-1的活化,Caspase-1直接作用于 caspase-3以促进凋亡和炎症反应。Caspase-12和-7在内质网应激的情况下被激活。抗凋亡生长因子和细胞因子激活 Akt和 p90RSK。Akt直接

磷酸化并抑制Bad蛋白和间接抑制Bim的表达,这是通过磷酸化并抑制Bim所需的转录因子Fox0实现的。Fox0通过上调促凋亡因子如FasL和Bim促进调亡。

主要文献：

 Degterev A, Yuan J (2008) Expansion and evolution of cell death programmes. Nat. Rev.

Mol. Cell Biol. 9(5), 378–90.

 Fuchs Y, Steller H (2011) Programmed cell death in animal development and

disease. Cell 147(4), 742–58.

 Indran IR, Tufo G, Pervaiz S, Brenner C (2011) Recent advances in apoptosis,

mitochondria and drug resistance in cancer cells. Biochim. Biophys. Acta 1807(6), 735–45.

 Kaufmann T, Strasser A, Jost PJ (2012) Fas death receptor signalling: roles of Bid and

XIAP. Cell Death Differ. 19(1), 42–50.

 Kurokawa M, Kornbluth S (2009) Caspases and kinases in a death grip. Cell 138(5),

838–54.

 Pradelli LA, Bénéteau M, Ricci JE (2010) Mitochondrial control of caspase-dependent

and -independent cell death. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 15–97.

 Van Herreweghe F, Festjens N, Declercq W, Vandenabeele P (2010) Tumor necrosis

factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 1567–79.

Signaling Pathways Activating p38 MAPK

通路描述：

p38MAPK(α,β,γ和δ)是MAPK的家族成员，它们被一些环境压力和炎症细胞因子激活。和其他的MAPK级联结构一样，靠近细胞膜的成分是一个MAPKKK，一般是一个MEKK或者是一个混合激酶MLK (Mixed lineage kinase )。这个MAPKKK磷酸化并激活MKK3/6，这是p38MAPK 的激酶。当细胞受到凋亡刺激时，MKK3/6还可以被ASK1 激活。p38MAPK 调节的下游分子包括HSP27，MK2(MAPKAPK-2)，MK3(MAPKAPK-3)和一些转录因子包括ATF-2，Stat-1，Max/Myc复合体，MEF-2，Elk-1 ，它还可以通过活化MSK1间接调节CREB分子。

主要文献：

 del Barco Barrantes I, Nebreda AR (2012) Roles of p38 MAPKs in invasion and

metastasis. Biochem. Soc. Trans. 40(1), 79–84.

 Coulthard LR, White DE, Jones DL, McDermott MF, Burchill SA (2009) p38(MAPK):

stress responses from molecular mechanisms to therapeutics. Trends Mol Med 15(8), 369–79.

 Cuadrado A, Nebreda AR (2010) Mechanisms and functions of p38 MAPK

signalling. Biochem. J. 429(3), 403–17.

 Huang G, Shi LZ, Chi H (2009) Regulation of JNK and p38 MAPK in the immune

system: signal integration, propagation and termination. Cytokine 48(3), 161–9.

 Kostenko S, Dumitriu G, Lægreid KJ, Moens U (2011) Physiological roles of

mitogen-activated-protein-kinase-activated p38-regulated/activated protein kinase. World J Biol Chem 2(5), 73–.

 Shiryaev A, Moens U (2010) Mitogen-activated protein kinase p38 and MK2, MK3 and

MK5: ménage à trois or ménage à quatre? Cell. Signal. 22(8), 1185–92.

SAPK/JNK Signaling Cascades

通路描述：

压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase,JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac,Rho,cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活MKK4(SEK)或MKK7,它们是 SAPK/JNK的激酶。另外,MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase,GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的SAPK/JNK转移到细胞核内调节多种转录因子。

主要文献：

 Bogoyevitch MA, Ngoei KR, Zhao TT, Yeap YY, Ng DC (2010) c-Jun N-terminal kinase

(JNK) signaling: recent advances and challenges. Biochim. Biophys. Acta 1804(3), 463–75.

 Chen F (2012) JNK-induced apoptosis, compensatory growth, and cancer stem

cells. Cancer Res. 72(2), 379–86.

 Davies C, Tournier C (2012) Exploring the function of the JNK (c-Jun N-terminal kinase)

signalling pathway in physiological and pathological processes to design novel therapeutic strategies. Biochem. Soc. Trans.40(1), 85–9.

 Engström W, Ward A, Moorwood K (2010) The role of scaffold proteins in JNK

signalling. Cell Prolif. 43(1), 56–66.

 Haeusgen W, Herdegen T, Waetzig V (2011) The bottleneck of JNK signaling: molecular

and functional characteristics of MKK4 and MKK7. Eur. J. Cell Biol. 90(6-7), 536–44.

 Verma G, Datta M (2012) The critical role of JNK in the ER-mitochondrial crosstalk during apoptotic cell death. J. Cell. Physiol. 227(5), 1791–5.

G-Protein-Coupled Receptors Signaling to MAPK/Erk

通路描述：

很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。

主要文献：

 Aoki Y, Niihori T, Narumi Y, Kure S, Matsubara Y (2008) The RAS/MAPK syndromes:

novel roles of the RAS pathway in human genetic disorders. Hum. Mutat. 29(8), 992–1006.

 Caunt CJ, Finch AR, Sedgley KR, McArdle CA (2006) Seven-transmembrane receptor

signalling and ERK compartmentalization. Trends Endocrinol. Metab. 17(7), 276–83.

 Goldsmith ZG, Dhanasekaran DN (2007) G protein regulation of MAPK

networks. Oncogene 26(22), 3122–42.

 Kim EK, Choi EJ (2010) Pathological roles of MAPK signaling pathways in human

diseases. Biochim. Biophys. Acta 1802(4), 396–405.

 McKay MM, Morrison DK (2007) Integrating signals from RTKs to

ERK/MAPK. Oncogene 26(22), 3113–21.

MAPK/Erk in Growth and Differentiation

通路描述：

许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc,GRB2,Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和 MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。

主要文献：

 Anjum R, Blenis J (2008) The RSK family of kinases: emerging roles in cellular

signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9(10), 747–58.

 Kim EK, Choi EJ (2010) Pathological roles of MAPK signaling pathways in human

diseases. Biochim. Biophys. Acta 1802(4), 396–405.

 Keyse SM (2008) Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) and cancer. Cancer

Metastasis Rev.27(2), 253–61.

 De Luca A, Maiello MR, D'Alessio A, Pergameno M, Normanno N (2012) The

RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways: role in cancer pathogenesis and implications for therapeutic approaches.Expert Opin. Ther. Targets 16 Suppl 2, S17–27.

 Mendoza MC, Er EE, Blenis J (2011) The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways:

cross-talk and compensation.Trends Biochem. Sci. 36(6), 320–8.

 Romeo Y, Zhang X, Roux PP (2012) Regulation and function of the RSK family of

protein kinases. Biochem. J. 441(2), 553–69.

 Roskoski R (2012) MEK1/2 dual-specificity protein kinases: structure and

regulation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 417(1), 5–10.

 Tidyman WE, Rauen KA (2009) The RASopathies: developmental syndromes of

Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr. Opin. Genet. Dev. 19(3), 230–6.

Post-Translational Modifications

通路描述：

近年来，蛋白翻译后修饰（PTMs）成为调节蛋白质功能的主要方式。除了最初在组蛋白中被发现，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、SUMO化等在内的多种化学修饰最近也在非组蛋白出现。早期的研究工作初步阐明了这些化学修饰的作用，例如，乙酰化与基因激活相关联，而甲基化导致基因沉默。然而，最近的研究表明，有些化学修饰可能因为染色质环境的不同而导致基因激活或沉默。例如，组蛋白H3-Lys9的甲基化与基因沉默关联，而H3-Lys4的甲基化与基因激活相关。此外，这些基团可以被单、二或三甲基化修饰，而不同程度的甲基化修饰将导致最终的生物效应可能完全不同。现在我们知道,这些翻译后修饰被一系列\"作家‖（组蛋白甲基转移酶，乙酰基转移酶等）和―橡皮擦‖（组蛋白去甲基酶、去乙酰化酶等）

严格控制和维持,从而定义了细胞中的这些不同的修饰。过去的研究中认为不同的蛋白翻译后修饰是彼此的，功能互不关联。现在很清楚，PTMS协同工作，不同修饰之间的交流决定最终的生物效应。在这种情况下，一些修饰可以影响别的修饰，这些修饰的特定组合可以形成一个动态的―代码‖，我们在上面提供了几个这种类型交流的例子。正如所展示的，PTMs可以被―阅读器‖顺式识别，通过一个蛋白质的两个不同的结构域去识别两个特定的修饰，同时，PTMs也可以被反式识别，这样一个组蛋白分子的修饰可以被一个特定的阅读器识别从而调节其他组蛋白,进而依次招募更多的―阅读器‖。另外，这些修饰本身可以被―作家‖和―橡皮擦‖识别，然后调节相邻的基团,通过这种方式从而改变代码。虽然现在有关这些―功能网络‖的例子很多，但很可能只是冰山一角。更好的抗体和新技术将有助于完成此交流拼图，特定的微调将决定生命的一些关键问题。

主要文献：

 Berger SL (2007) The complex language of chromatin regulation during

transcription. Nature 447(7143), 407–12.

 Gardner KE, Allis CD, Strahl BD (2011) Operating on chromatin, a colorful language

where context matters.J. Mol. Biol. 409(1), 36–46.

 Lee JS, Smith E, Shilatifard A (2010) The language of histone crosstalk. Cell 142(5),

682–5.

 Musselman CA, Kutateladze TG (2011) Handpicking epigenetic marks with PHD

fingers. Nucleic Acids Res.39(21), 9061–71.

 Yang XJ, Seto E (2008) Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational

modifications.Mol. Cell 31(4), 449–61.

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