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目 录
1.目的：--------------------------------------------------------------------2 2.范围：--------------------------------------------------------------------2 3.职责：--------------------------------------------------------------------2 4.内容：--------------------------------------------------------------------2 4.1需做稳定性试验的样品范围：----------------------------------------------2 4.2需做稳定性试验的样品包装：----------------------------------------------2 4.3稳定性试验的考察量： ----------------------------------------------------3 4.4稳定性试验频率：---------------------------------------------------------3 4.5稳定性试验方式及条件：---------------------------------------------------4 4.6稳定性试验检验方法及考察项目：-------------------------------------------5 4.7稳定性试验前准备：-------------------------------------------------------5 4.8稳定性试验检测：--------------------------------------------------------5 4.9稳定性试验后的总结：-----------------------------------------------------6 4.10有效期的计算：---------------------------------------------------------6 5.参考资料：----------------------------------------------------------------7 6.附件：--------------------------------------------------------------------7
1.目的：建立稳定性试验管理程序，考察公司药品在加速试验和长期试验中随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和考察检验方法提供科学依据，同时通过试验确立药品的有效期，以及中间产品、半成品贮存期。
2.范围：适用于公司内所有品种的成品以及中间产品、半成品的稳定性试验。 3.职责：
3.1稳定性试验管理人员负责对稳定性试验样品的日常管理，对试验到期品种的稳定性进行评价报告，并对相关记录汇总归档；
3.2质量控制部指定的化验人员负责按计划定期试验及检验；
3.3质量控制部对本管理程序的实施负责，对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。
3.4质量保证部负责审核稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。 3.5质量负责人负责批准稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。
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3.6药品放行受权人应了解稳定性试验报告的结果，并根据相关的稳定性试验结果履行产品的放行程序。 4.内容：
4.1需做稳定性试验的样品范围：
4.1.1有下列情况之一的成品必须进行稳定性试验： 4.1.1.1公司开发的新产品；
4.1.1.2处方、工艺有主要变更，需重新注册的；
4.1.1.3 关键原辅料供应商、内包装材料等有主要变更后的产品，需重新注册的； 4.1.1.4次要变更不需要注册，但需要提供稳定性试验资料的；
4.1.1.5生产和包装有偏差的产品；任何采用非常规工艺重新加工、返工或有回收操作的产品；
4.1.1.6除上述情况之外，每年正常生产的每种规格、每种内包装形式的药品，除非当年没有生产。
4.1.2需要确定贮存期的中间产品、半成品。 4.2需做稳定性试验的样品包装： 4.2.1成品按市售包装；
4.2.2中间产品、半成品的包装模拟生产时的贮存包装。 4.3稳定性试验的考察量：
4.3.1对于属于4.1.1.1情况的产品，应对投产的前三批连续产品进行稳定性考察，保留样品份数按照稳定性试验的月数之和加备用1份的数量，每份足够一次的全检量，例如3年有效期的某产品应每批保留样品16份（其中长期试验为10份和加速试验为6份）。其他批按照常规生产的品种即4.1.1.5的情况做稳定性试验。
4.3.2对于属于4.1.1.2-4.1.1.3情况的产品。应对变更后的前三批连续产品进行稳定性考察，保留样品份数按照稳定性试验的月数之和加备用1份的数量，每份足够一次的全检量，例如3年有效期的某产品应每批保留样品16份（其中长期试验为10份和加速试验为6份）。其他批按照常规生产的品种即4.1.1.5的情况做稳定性试验。
4.3.3对于属于4.1.1.4-4.1.1.5情况的某一批产品，应对该批产品进行稳定性考察，保留样品份数按照稳定性试验的月数之和加备用1份的数量，每份足够一次的全检量，例如3年有效期的某产品应每批保留样品16份（其中长期试验为10份和加速试验为6份）。在加速试验完成前，产品不得放行。其他批按照常规生产的品种即4.1.1.5的情况做稳
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定性试验。
4.3.4 对于属于4.1.1.6情况的产品，每年正常生产的每种规格、每种内包装形式的成品按下述考察： 每年生产少于10批：考察1批（为本年的第一批）；每年生产10-25批：考察2批（为本年的第一批及第十批）；每年生产多于25批：考察3批（为本年的第一批、第十批及第二十六批）。
保留样品份数按照稳定性试验的月数之和加备用1份的数量，每份足够一次的全检量，例如3年有效期的某产品应每批保留样品16份（其中长期试验为10份和加速试验为6份）。
4.3.5对于4.1.2项的中间产品、半成品保留样品，每批保留样品6份（其中1份备用），每份足够一次的全检量。 4.4稳定性试验频率：
4.4.1成品长期试验在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月进行，36个月后药品若未失效，仍需继续考察；每个产品至少应考察至产品（拟定）有效期加12个月。
4.4.2成品加速试验在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月进行。
4.4.3中间产品、半成品的稳定性试验在拟定贮存期中进行长期试验，并均分为3个节点，于0天、第1节点天、第2节点天、第3节点天加1天分别进行试验。如拟定贮存期为9天，应分别在0天、3天、6天、10天进行试验。
4.4.4对于委托加工可按照委托方的稳定性试验频率相关要求进行稳定性试验。 4.5稳定性试验方式及条件： 4.5.1加速试验：
4.5.1.1此项试验是在加速条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药品的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输及贮存提供必要的资料。供试品的包装及考察量按4.2项和4.3项规定进行保留样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末时分别取样一次，按稳定性试验草案中规定的重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。
4.5.1.2对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试
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验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行，时间为6个月。 4.5.2长期试验：
4.5.2.1长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品的包装及考察量按4.3项和4.4项规定进行稳定性考察，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月（至有效期满12个月）取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限；若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，则不作统计分析。 4.5.2.2对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
4.5.3对于委托加工可按照委托方的稳定性考察方式及条件相关要求进行稳定性试验。 4.6稳定性试验检验方法及考察项目：
4.6.1研究药物的稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法和有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。并且充分考虑药物的性质，决定要做的稳定性的检验方法。 4.6.2作为稳定性试验的产品每批0个月（第一次）作全检（含微生物），考察期满时再做全检（含微生物），其余时间检验项目参考“稳定性试验草案”中规定的稳定性试验重点考察项目表，如：片剂考察项目：性状、含量、有关物质、水分、崩解时限或溶出度或释放度、微生物等；硬胶囊剂考察：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分、微生物等；颗粒剂考察：性状、含量、粒度、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分、微生物等。
4.6.3对于委托加工可按照委托方的稳定性试验检验方法及考察项目相关要求进行稳定性试验。
4.7稳定性试验前准备：
4.7.1由稳定性试验管理人员负责起草制订“稳定性试验计划表”（包括：品名、批号、考察方式、考察项目及频率等）和“稳定性试验草案”，经质量控制部初审，交质量保证部审核，质量负责人批准后方可生效。
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4.7.2用于稳定性试验的设备（稳定性试验箱）和试验仪器必须是经过校验合格且在有效期内。
4.7.3稳定性试验的样品按计划进行取样，取样时QA人员按《取样管理程序》取足考察量，稳定性试验管理人员及时对考察样品张贴“稳定性试验样品标签”，登记“稳定性试验样品台帐”。 4.8稳定性试验检测：
稳定性试验的检测过程按照已批准的“稳定性试验草案”执行，定期（必须在规定时间的当天）从稳定性试验箱取样，并登记“稳定性试验样品台帐”，及时检测，及时作好试验记录，并在规定的时限内出具报告（只有理化检测的在2天内出具报告；有微生物检测项目的在4天内出具报告；稳定性试验阶段性总结报告或考察完全结束后的总结报告在1周内完成）。若试验结果不符合质量标准的结果或有异常趋势，按《质量控制部超标、超常调查管理程序》、《偏差管理程序》进行处理。 4.9稳定性试验后的总结：
4.9.1稳定性试验管理人员根据所获得的全部的数据资料，包括考察计划中的阶段性总结，撰写总结报告并保存，定期审核总结报告。
4.9.2加速试验结束后稳定性化验人员依据加速试验草案起草加速试验报告,交给稳定性试验管理人员、质量控制部汇审后，送质量保证部审核，质量负责人批准。 4.9.3长期试验每次检验结束时及时填写“稳定性试验检验记录”，如果发现结果不合格及时报告质量保证部。并且每年汇总一次结果报告质量保证部。
4.9.4长期试验结束后稳定性化验人员依据长期试验草案起草长期试验报告, 交给稳定性试验管理人员、质量控制部汇审后，送质量保证部审核，质量负责人批准。 4.9.5加速试验报告和长期试验报告为确立药品的有效期，确定产品包装、贮存、运输条件提供了科学的依据。
4.9.6公司关键人员，尤其是药品放行责任人，应了解稳定性考察的结果。当半成品和成品的稳定性考察不在生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存稳定性考察的结果以供药品监督管理部门备查。
4.9.7对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势都必须进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或有不良趋势时，都应向所属药品监督管理部门报告；同时还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，并与所属药品监督管理部门磋商解决方法。 4.10有效期的计算：
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药物有效期的推算采用经典恒温法，经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式： K=e-K/RT
其对数形式为：
logK= -E/2.303RT+logA
在较高温度试验下，将得到以logK对1/T作图的一条直线，从该直线的斜率（-E/2.303R）可以计算出活化能E，然后将直线外推至室温，就可以求出室温时的降解反应速度常数K25，再由K25即可求得降解10%所需的时间，即有效期t0.9。
试验设计时首选含量测定的方法，该方法能区分药物与降解产物。一般先预试验，以便对该药有一个基本的了解，然后设计实验温度与取样时间。按实验设计将样品放到各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定，求出各温度下随时间变化的药物浓度。以药物浓度C（或浓度的函数）对时间t作图，以断定反应级数。若以logC对t作图得一直线，则为一级反应，由直线的斜率求出各温度下的降解反应速度常数，然后按Arrhenius公式求出活化能E和t0.9。 5．参考资料：
中国cGMP、EU cGMP、中国药典
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附件1：
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稳定性试验计划表
品规名 格 批考察考察号 方式 项目 0 加速 试验 长期 试验 加速 试验 长期 试验 加速 试验 长期 试验 制定人： 审核人： 批准人： 日 期： 日 期： 日 期：
考察频率（个月） 1 2 3 6 9 12 18 24 36 48 60 72
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附件2：
页码：M/N
稳定性试验草案
产品名称:
文件编号：
一、试验目的：
二、试验场所及人员：
三、检验方法依据：
四、取样品种、数量、包装：
六、检验时间及检验项目：
七、结果处理： 附件3：
稳定性试验样品标签 品 名： 规 格： 批 号： 样 品 量： 试验条件： 开始时间： 结束时间： 取样时间： 考察期限： 保管人：
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附件4：
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稳定性试验样品台帐
流水号： 日期 品名 批号 规格 数量 送样接收取用结存取样目的 备注 人 人 量 量
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稳定性试验检验记录
样品名称： 批号： 日期： 月检检验 检复数 验日期 验核检验项目及质量标准 结人 人 论 备注
