(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112315903 A(43)申请公布日 2021.02.05
(21)申请号 202011313135.5(22)申请日 2020.11.20
(71)申请人 北京华氏开元医药科技有限公司
地址 100176 北京市大兴区亦庄经济技术
开发区经海产业园156号院8号楼(72)发明人 马燕辉 潘海群 侯培宁 戴信敏 (74)专利代理机构 北京嘉科知识产权代理事务
所(特殊普通合伙) 11687
代理人 杨超(51)Int.Cl.
A61K 9/08(2006.01)A61K 31/4545(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/46(2006.01)A61P 37/08(2006.01)
权利要求书2页 说明书19页
A61P 11/00(2006.01)A61P 11/14(2006.01)A61P 1/10(2006.01)A61P 29/00(2006.01)
CN 112315903 A(54)发明名称
一种富马酸卢帕他定口服溶液及其制备方法
(57)摘要
尤其涉及一种富马酸本发明属于药物领域，
卢帕他定口服溶液及其制备方法，富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法包括如下步骤：准备配方量的富马酸卢帕他定、矫味剂、醇类溶剂、抑菌剂、pH调节剂和着色剂；将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在醇类溶剂中溶解，得到A溶液；将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液；将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。该富马酸卢帕他定口服溶液口感好，能够提高患者尤其是儿童的用药安全性和顺应性，而且还具有一定清热润肺镇咳和润肠通便的功效。
CN 112315903 A
权 利 要 求 书
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1.一种富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
其中所述矫味剂包括罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精中的至少一种。2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
其中所述矫味剂为罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的混合物。3.根据权利要求1-2任一项所述的富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，所述醇类溶剂包括丙二醇、异丙醇、乙醇、聚乙二醇中的至少一种；所述罗汉果甜苷、所述木糖醇和所述香蕉香精的质量比为1：(500～1500)：(2～30)；所述pH调节剂包括醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种；
所述抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的至少一种；所述着色剂包括日落黄、柠檬黄、喹啉黄、胭脂红、靛蓝中的至少一种；所述水包括纯化水、蒸馏水中的一种。
4.根据权利要求1-2任一项所述的富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，所述罗汉果甜苷、所述木糖醇和所述香蕉香精的质量比为1：(800～1100)：(10～20)。
5.根据权利要求1-2任一项所述的富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，当所述pH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠时，所述枸橼酸与所述磷酸氢二钠的质量比为0.4～2。
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CN 112315903 A
权 利 要 求 书
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6.根据权利要求1-2任一项所述的富马酸卢帕他定口服溶液，其特征在于，所述富马酸卢帕他定口服溶液的pH为5.0～6.0。
7.根据权利要求1-2任一项所述的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
准备配方量的富马酸卢帕他定、矫味剂、醇类溶剂、抑菌剂、pH调节剂和着色剂；将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液；将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液；将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。
8.根据权利要求7所述的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法，其特征在于，在所述将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液的步骤中：
所述溶解的温度为40℃～70℃。
9.根据权利要求7所述的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法，其特征在于，在所述将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液的步骤中：
所述溶解的温度为40℃～70℃。
10.根据权利要求7所述的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法，其特征在于，在所述将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液的步骤后，还包括：
将所述富马酸卢帕他定口服溶液灌装。
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说 明 书
一种富马酸卢帕他定口服溶液及其制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于药物领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定口服溶液及其制备方法。背景技术
[0002]富马酸卢帕他定(FR，Rupatadine Fumarate)化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]-4-哌啶基]-5H-苯并环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐。它由西班牙Uriach制药公司成功研制，于2003年首次在西班牙上市。它是新一代三环类抗组胺类药物，具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的双重作用，也是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又有拮抗PAF活性的强力、高效抗过敏药。该药能选择性阻滞H1受体，对5-羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F2、白三烯D4仅有很弱的阻滞作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒，其优点是没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，且无中枢镇静作用。由于其具有作用机制明确、生物利用度好、疗效稳定等优点和良好的安全治疗窗，使其在治疗过敏性炎症性疾病中处于较优势的地位。[0003]迄今为止，富马酸卢帕他定儿童用制剂仅在国外上市，上市产品剂型为口服液，规格1mg/mL，适应症为2-11岁儿童过敏性鼻炎，持续性流鼻涕。富马酸卢帕他定具有明显苦味，为掩盖苦味，现有技术通常采用向富马酸卢帕他定制剂中添加糖精钠做为甜味剂以改善富马酸卢帕他定制剂的口感。但糖精钠除了在味觉上引起甜的感觉外，对人体无任何营养价值。当食用较多时，会影响肠胃消化酶的正常分泌，降低小肠的吸收能力，使食欲减退，对人体健康构成较大的威胁。
[0004]因此研究开发一种不含糖精钠、口感更好、有益患者身体健康、提高患者尤其是儿童的用药安全性和顺应性的富马酸卢帕他定口服溶液已迫在眉睫。
发明内容
[0005]为了克服现有技术中的上述不足，解决现有技术中富马酸卢帕他定制剂在患者尤其是儿童服药方面安全性和口感的不足，本发明的目的在于提供一种富马酸卢帕他定口服溶液及其制备方法，该口服溶液不添加糖精钠、口感更好、性质稳定、具有一定清热润肺镇咳和润肠通便的功效、能够提高患者尤其是儿童的用药安全性和顺应性，该制备方法操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，适合工业化生产。[0006]为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：[0007]本发明一方面提供一种富马酸卢帕他定口服溶液，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
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说 明 书
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[0008]
[0009][0010]
其中所述矫味剂包括罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精中的至少一种。优选的是，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
[0011]
其中所述矫味剂为罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的混合物。
[0013]在上述任一方案中优选的是，所述醇类溶剂包括丙二醇、异丙醇、乙醇、聚乙二醇中的至少一种；所述罗汉果甜苷、所述木糖醇和所述香蕉香精的质量比为1：(500～1500)：(2～30)；所述pH调节剂包括醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种；所述抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的至少一种；所述着色剂包括日落黄、柠檬黄、喹啉黄、胭脂红、靛蓝中的至少一种；所述水包括纯化水、蒸馏水中的一种。
[0014]在上述任一方案中优选的是，所述罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的质量比为1：(800～1100)：(10～20)。
[0015]在上述任一方案中优选的是，当所述pH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠时，所述枸橼酸与所述磷酸氢二钠的质量比为0.4～2。[0016]在上述任一方案中优选的是，所述富马酸卢帕他定口服溶液的pH为5.0～6.0。[0017]本发明提供的富马酸卢帕他定口服溶液，通过用罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精来代替糖精钠等其它矫味剂，不仅使得该口服溶液口感更好，能够提高患者尤其是儿童的用药安全性和顺应性，而且因含罗汉果甜苷还具有一定清热润肺镇咳和润肠通便的功效。[0018]本发明另一方面还提供一种如上述任一方案所述的富马酸卢帕他定口服溶液的
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[0012]
CN 112315903 A
说 明 书
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制备方法，包括如下步骤：
[0019]准备配方量的富马酸卢帕他定、矫味剂、醇类溶剂、抑菌剂、pH调节剂和着色剂；[0020]将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液；[0021]将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液；[0022]将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。[0023]优选的是，在所述将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液的步骤中，所述溶解的温度为40℃～70℃。[0024]在上述任一方案中优选的是，在所述将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液的步骤中，所述溶解的温度为40℃～70℃。[0025]在上述任一方案中优选的是，在所述将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液的步骤后，还包括：
[0026]将所述富马酸卢帕他定口服溶液灌装。
[0027]本发明提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，适合工业化生产。具体实施方式
[0028]为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。[0029]除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。[0030]一方面，本发明实施例提供了一种富马酸卢帕他定口服溶液，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
[0031]
[0032][0033]
其中所述矫味剂包括罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精中的至少一种。
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CN 112315903 A[0034]
说 明 书
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本发明实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液，通过用罗汉果甜苷、木糖醇和香
蕉香精来代替糖精钠等其它矫味剂，使得该口服溶液口感更好，能够提高患者尤其是儿童的用药安全性和顺应性。[0035]进一步地，在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
[0036]
其中所述矫味剂为罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的混合物。[0038]本发明实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液，不仅使得该口服溶液口感更好，而且因含罗汉果甜苷还具有一定清热润肺镇咳和润肠通便的功效。[0039]进一步地，所述醇类溶剂包括丙二醇、异丙醇、乙醇、聚乙二醇中的至少一种，优选地，所述醇类溶剂为丙二醇即1，2-丙二醇，富马酸卢帕他定在丙二醇中溶解度最大。[0040]进一步地，所述罗汉果甜苷、所述木糖醇和所述香蕉香精的质量比为1：(500～1500)：(2～30)，例如，罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的质量比可以为1：500：2、1：600：10、1：800：15、1：1000：20、1：1200：25或1：1500：30等。罗汉果甜苷甜味释放速度快，且味道在口腔内持续时间短，木糖醇入口后伴有微微的清凉，与罗汉果甜苷的清甜有协同作用，罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精三种矫味剂相互配合，互相协同，完美地掩盖了富马酸卢帕他定的苦味且比现有技术中所公开的富马酸卢帕他定口服溶液口感更好，提高了患者尤其是儿童的用药顺应性。优选地，所述罗汉果甜苷、所述木糖醇和所述香蕉香精的质量比为1：(800～1100)：(10～20)，例如罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的质量比可以为1：800：10、1：900：10、1：1000：16或1：1100：20等，在此质量比下，富马酸卢帕他定口服溶液口感最好。[0041]进一步地，所述pH调节剂包括醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种。pH调节剂的作用是将富马酸卢帕他定口服溶液的pH控制在5.0～6.0范围内，可以根据富马酸卢帕他定口服溶液要达到的pH值来确定pH调节剂的用量。优选地，当所述pH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠时，所述枸橼酸与所述磷酸氢二钠的质量比为0.4～2，例如枸橼酸与磷酸氢二钠的质量比可以为0.4、1、1.5或2等。适当的枸橼酸增加了一些酸味，酸甜的口味使患者尤其是儿童更易接受，改善了富马酸卢帕他定口服溶液的口感。
[0042]进一步地，所述抑菌剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的至少一种。
[0043]进一步地，所述着色剂包括日落黄、柠檬黄、喹啉黄、胭脂红、靛蓝中的至少一种。
[0037]
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CN 112315903 A[0044]
说 明 书
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进一步地，所述水包括纯化水、蒸馏水中的一种。
[0045]进一步地，所述富马酸卢帕他定口服溶液的pH为5.0～6.0，例如富马酸卢帕他定口服溶液的pH可以为5.0、5.52或6.0等。当富马酸卢帕他定口服溶液pH过低时，富马酸卢帕他定稳定性降低，口服溶液中会产生较多杂质；当富马酸卢帕他定口服溶液pH过高时，富马酸卢帕他定溶解度降低，口服溶液中会有沉淀析出。将富马酸卢帕他定口服溶液的pH控制在5.0～6.0范围内，既可以保证富马酸卢帕他定口服溶液的稳定性，又能保证富马酸卢帕他定口服溶液的最大生物利用度。[0046]第二方面，本发明实施例还提供了一种如第一方面任一所述的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法，包括如下步骤：[0047](1)准备配方量的富马酸卢帕他定、矫味剂、醇类溶剂、抑菌剂、pH调节剂和着色剂；[0048](2)将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液；[0049](3)将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液；[0050](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。
[0051]本发明实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，适合工业化生产。[0052]进一步地，在所述将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在所述醇类溶剂中溶解，得到A溶液的步骤中，所述溶解的温度为40℃～70℃，在这个温度下富马酸卢帕他定和抑菌剂的溶解度较大。例如，所述温度可以为40℃、50℃、60℃或70℃等。[0053]进一步地，在所述将所述矫味剂、所述pH调节剂和所述着色剂在水中溶解，得到B溶液的步骤中，所述溶解的温度为40℃～70℃，在这个温度下，矫味剂、pH调节剂和着色剂的溶解度较大。例如，所述温度可以为40℃、50℃、60℃或70℃等。[0054]进一步地，在所述将所述A溶液和所述B溶液混合，加水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液的步骤后，还包括：
[0055]将所述富马酸卢帕他定口服溶液灌装，例如用塑料瓶对富马酸卢帕他定口服溶液进行灌装。
[0056]本发明实施例的富马酸卢帕他定口服溶液优选为在每100毫升富马酸卢帕他定口服溶液中包括：
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CN 112315903 A
说 明 书
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[0057]
[0058][0059][0060]
其中所述矫味剂为罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精的混合物。
本发明实施例的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法的优选步骤为：(1)准备配方量的富马酸卢帕他定、矫味剂、醇类溶剂、抑菌剂、pH调节剂和着色(2)在40℃～70℃下，将所述富马酸卢帕他定和所述抑菌剂在丙二醇中溶解，得到
剂；
[0061]
A溶液；
(3)在40℃～70℃下，将枸橼酸-磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和着
色剂在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0063](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至配方规定的富马酸卢帕他定口服溶液的体积，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。[00]本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。[0065]试验例1
[0066]本试验例对高甜度甜味剂进行了筛选，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表1所示，制备方法为：[0067](1)按配方称取各组分；[0068](2)在50℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0069](3)在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、高甜度甜味剂和蔗糖在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0070](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液。[0071]表1各样品组分含量
[0062]
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CN 112315903 A
说 明 书
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[0072]
选择200名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中100名男性，100名女性，每名受
试者分别选出一种口感最好的样品，测试结果见表2。[0074]表2高甜度甜味剂测试结果
样品编号1-11-21-31-41-51-61-7人数301591058123
[0076]由测试结果得，123名受试者认为样品1-7口感最好，因此，本发明可以选取罗汉果甜苷作为矫味剂。[0077]试验例2
[0078]本试验例对低甜度甜味剂进行了筛选，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表3所示，制备方法与试验例1的不同之处在于：步骤(3)中，在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、低甜度甜味剂在适量纯化水中溶解，得到B溶液，其余步骤与试验例1相同。
[0079]表3各样品组分含量
[0075]
[0073]
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说 明 书
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[0080]
选择200名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中100名男性，100名女性，每名受
试者分别选出一种口感最好的样品，测试结果见表4。[0082]表4低甜度甜味剂测试结果
样品编号1-72-12-22-3人数42135158
[0084]由测试结果得，135名受试者认为样品2-1口感最好，因此，本发明可以选取木糖醇作为矫味剂。[0085]试验例3
[0086]本试验例对风味调味剂进行了筛选，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表5所示，制备方法与试验例1的不同之处在于：步骤(3)中，在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇和风味调味剂在适量纯化水中溶解，得到B溶液，其余步骤与试验例1相同。
[0087]表5各样品组分含量
[0083]
[0081]
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CN 112315903 A
说 明 书
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[0088]
选择200名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中100名男性，100名女性，每名受
试者分别选出一种口感最好的样品，测试结果见表6。[0090]表6风味调味剂测试结果
[00]
样品编号3-13-23-33-4人数95473919
[0092]由测试结果得，95名受试者认为样品3-1口感最好，因此，本发明可以选取香蕉香精作为矫味剂。[0093]试验例4
[0094]本试验例对矫味剂的比例进行了考察，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表7所示，制备方法与试验例1的不同之处在于：步骤(3)中，在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液，其余步骤与试验例1相同。[0095]表7各样品组分含量
[0091]
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CN 112315903 A
说 明 书
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[0096]
选择200名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中100名男性，100名女性，每名受
试者分别选出一种口感最好的样品，测试结果见表8。[0098]表8矫味剂的比例测试结果
样品编号4-14-24-34-44-54--74-8人数1520122824205031
[0100]由测试结果得，50名受试者认为样品4-7口感最好，该配方矫味剂配比为罗汉果甜苷：木糖醇：香蕉香精＝1：1000:16，甜味适中，在口腔有短时间持续，苦味最弱。[0101]试验例5
[0102]本试验例对pH调节剂配比进行了考察，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表9所示，制备方法与试验例1的不同之处在于：步骤(3)中，在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液，其余步骤与试验例1相同。[0103]表9各样品组分含量
[0099]
[0097]
[0104]
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CN 112315903 A[0105]
说 明 书
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选择200名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中100名男性，100名女性，每名受
试者分别选出一种口感最好的样品，测试结果见表10。[0106]表10pH调节剂配比测试结果
样品编号4-75-15-25-35-4人数4525336037
[0108]由测试结果得，60名受试者认为样品5-3口感最好，该配方pH调节剂配比为0.57，适当的枸橼酸增加了一些酸味，酸甜的口味使受试者更易接受。[0109]试验例6
[0110]本试验例考察了不同pH对富马酸卢帕他定口服溶液主药稳定性的影响，以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，各样品组分含量如表11所示，制备方法与试验例5相同。[0111]表11各样品组分含量
[0107]
[0112]
[0113]
将各样品装入透明的无色玻璃瓶中，密封，放置于40℃条件下，于放样后第30天取
样进行检测，按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定富马酸卢帕他定口服溶液中杂质含量，测定结果见表12。[0115]表12各样品杂质含量测定结果
[0114]
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说 明 书
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[0116]
根据《欧洲药典》和《英国药典》中富马酸卢帕他定的质量标准及国外上市样品和
自制样品的检测结果，拟定有关物质限度：杂质A不得超过1.0％，杂质B不得超过0.5％，杂质C不得超过0.2％，其他单个杂质不得超过0.2％，杂质总量不得超过2.0％。[0118]杂质A-C是已知结构的杂质，也称为有关物质，最大未知单杂是不知道其具体结构及分子式的杂质，总杂是样品中所有杂质的总和。根据自拟标准，各杂质需要小于其限度才能保证用药的安全性。
[0119]由测定结果可知：各样品在40℃下放置30天时，有关物质检测符合质量标准限度；杂质A的量随pH值的升高而降低，杂质B与杂质C基本无变化。[0120]样品5-1在40℃下放置30天时，杂质A的量0.852％，总杂0.962％，有关物质量较0天增加较多；样品5-2在40℃下放置30天时，杂质A的量0.5％，总杂0.752％，有关物质量较0天增加较多；样品4-7在40℃下放置30天时，杂质A的量0.238％，总杂0.334％，有关物质变化较0天相对稳定；样品6-2在40℃下放置30天时，杂质A的量0.194％，总杂0.301％，有关物质变化较0天相对稳定；样品5-3在40℃下放置30天时，杂质A的量0.125％，总杂0.320％，有关物质变化较0天相对稳定；样品5-4在40℃下放置30天时，杂质A的量0.066％，总杂0.308％，有关物质变化较0天相对稳定。
[0121]控制富马酸卢帕他定口服溶液pH值在6.0以上时，会出现原料的析出现象，不进行进一步考察。
[0122]综上所述，口服液的pH值影响主药的稳定性，控制pH在5.0～6.0范围内，富马酸卢帕他定口服溶液最稳定。
[0123]以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，实施例1～5富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示，实施例6～10富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。[0124]表13实施例1～5富马酸卢帕他定口服溶液组分含量
[0117]
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[0126]
[0127]
表14实施例6～10富马酸卢帕他定口服溶液组分含量
[0128]
[0129][0130][0131]
实施例1
本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示。本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：
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(1)准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇30.000g、香蕉香精
0.200g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0133](2)在50℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0134](3)在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0135](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.52，之后进行灌装。[0136]实施例2
[0137]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示。
[0138]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇40.000g、香蕉香精0.200g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g，其余步骤与实施例1相同。[0139]实施例3
[0140]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示。[0141]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：[0142](1)准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.200g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0143](2)在40℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0144](3)在40℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0145](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.52，之后进行灌装。[0146]实施例4
[0147]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示。
[0148]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例3的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.400g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g，其余步骤与实施例3相同。[0149]实施例5
[0150]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表13所示。
[0151]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g，其余步骤与实施例1相同。[0152]实施例6
[0153]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。
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本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例1的不同之处在
于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精1.200g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g，其余步骤与实施例1相同。[0155]实施例7
[0156]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。
[0157]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.030g、木糖醇36.000g、香蕉香精0.300g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.397g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；步骤(4)中，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.04；其余步骤与实施例1相同。[0158]实施例8
[0159]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。[0160]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：[0161](1)准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.768g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0162](2)在60℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0163](3)在60℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[01](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为4.01，之后进行灌装。[0165]实施例9
[0166]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。
[0167]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例8的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.558g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；步骤(4)中，富马酸卢帕他定口服溶液pH为4.50；其余步骤与实施例8相同。[0168]实施例10
[0169]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液组分含量如表14所示。
[0170]本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法与实施例1的不同之处在于：步骤(1)中，准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.246g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；步骤(4)中，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.99；其余步骤与实施例1相同。[0171]对比例1
[0172]选取市售含糖精钠的富马酸卢帕他定口服溶液，商品名为Rupafin，生产厂家为Vifor PHarma
[0173][0174]
S.L.。
对比例2
以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，富马酸卢帕他定口服溶液包括如下组分：
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[0175]
本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：
[0177](1)准备富马酸卢帕他定0.128g、阿斯巴甜0.050g、木糖醇50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0178](2)在50℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0179](3)在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、阿斯巴甜、木糖醇、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0180](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.52，之后进行灌装。[0181]对比例3
[0182]以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，富马酸卢帕他定口服溶液包括如下组分：
[0176]
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[0183]
本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：
[0185](1)准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、蔗糖50.000g、香蕉香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0186](2)在50℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0187](3)在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、蔗糖、香蕉香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0188](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.52，之后进行灌装。[01]对比例4
[0190]以100毫升富马酸卢帕他定口服溶液计，富马酸卢帕他定口服溶液包括如下组分：
[0184]
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[0191]
本实施例提供的富马酸卢帕他定口服溶液的制备方法为：
[0193](1)准备富马酸卢帕他定0.128g、罗汉果甜苷0.050g、木糖醇50.000g、草莓香精0.800g、丙二醇20.000g、羟苯甲酯0.1g、枸橼酸0.323g、磷酸氢二钠0.568g和喹啉黄0.0001g；[0194](2)在50℃下，将富马酸卢帕他定和羟苯甲酯在丙二醇中溶解，得到A溶液；[0195](3)在50℃下，将枸橼酸、磷酸氢二钠、罗汉果甜苷、木糖醇、草莓香精和喹啉黄在适量纯化水中溶解，得到B溶液；[0196](4)将所述A溶液和所述B溶液混合，加纯化水定容至100mL，过滤，收集滤液，得到富马酸卢帕他定口服溶液，富马酸卢帕他定口服溶液pH为5.52，之后进行灌装。[0197]富马酸卢帕他定口服溶液口感测试[0198]选择500名受试者，年龄涵盖10周岁-50周岁，其中250名男性，250名女性，从10个实施例中随机挑选出实施例1、实施例2、实施例5与对比例一起参加测试，每人对实施例1、实施例2、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4分别进行品尝，依口感好坏，分别给予5分，4分，3分，2分，1分。5分口感最好，1分口感最差，测试结果见下表。[0199]不同实施例与对比例口感测试结果
[0192]
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[0200]
从不同实施例与对比例口感测试结果可以看出：对实施例1进行口感测试时，评5
分的人数为349人，评4分的人数为143人，评3分的人数为7人，评2分的人数为1人；对实施例2进行口感测试时，评5分的人数为378人，评4分的人数为110人，评3分的人数为12人；对实施例5进行口感测试时，评5分的人数为391人，评4分的人数为98人，评3分的人数为10人，评2分的人数为1人；对对比例1进行口感测试时，评5分的人数为70人，评4分的人数为100人，评3分的人数为300人，评2分的人数为25人，评1分的人数为5人；对对比例2进行口感测试时，评5分的人数为100人，评4分的人数为224人，评3分的人数为173人，评2分的人数为3人；对对比例3进行口感测试时，评5分的人数为150人，评4分的人数为170人，评3分的人数为178人，评2分的人数为2人；对对比例4进行口感测试时，评5分的人数为170人，评4分的人数为210人，评3分的人数为119人，评2分的人数为1人。因此可以看出本技术方案所述的富马酸卢帕他定口服溶液的口感远远优于其它种类的富马酸卢帕他定口服溶液，且罗汉果甜苷、木糖醇和香蕉香精互相协同，共同改善并掩盖了富马酸卢帕他定的苦味，将其中任何一种成分替换为其它成分，口感都会下降。
[0202]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0201]
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