氨基硫酸衍生物或其盐的应用[发明专利]

*CN102266269A*

(10)申请公布号 CN 102266269 A(43)申请公布日 2011.12.07

(12)发明专利申请

(21)申请号 201110162000.8(22)申请日 2004.11.22(30)优先权数据

2003-397307 2003.11.27 JP2003-397299 2003.11.27 JP(62)分案原申请数据

200480034575.X 2004.11.22

(71)申请人株式会社资生堂

地址日本东京都区银座7丁目5番5号(72)发明人上沼三纪子 末继胜 饭田年以

猪股慎二 高田惠子 胜田雄治(74)专利代理机构中国专利代理()有限公

司 72001

代理人孙秀武 高旭轶(51)Int.Cl.

A61K 8/46(2006.01)A61Q 19/00(2006.01)

权利要求书 1 页 说明书 82 页 附图 2 页

(54)发明名称

氨基硫酸衍生物或其盐的应用(57)摘要

本发明涉及特定的氨基硫酸衍生物或其盐在角化不全抑制或毛孔收缩中的应用。

CN 102266269 ACN 102266269 ACN 102266275 A

权 利 要 求 书

1/1页

1.皮肤外用组合物，其含有选自下述通式(9)所示的氨基硫酸衍生物、下述通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的一种或多种，

式(9)，

式(10)，

通式(10)中，R7表示氢原子或羟基。

2.选自上述通式(9)所示的氨基硫酸衍生物、上述通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的一种或多种在制造角化不全抑制剂或毛孔收缩剂中的用途。

3.使用选自上述通式(9)所示的氨基硫酸衍生物、上述通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的一种或多种抑制角化不全或收缩毛孔的方法，不包括医疗方法。

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说 明 书

氨基硫酸衍生物或其盐的应用

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[0001]

本申请是申请号为CN200480034575.X(国际申请日为2004年11月22日)、发明名称为“角化不全抑制剂和皮肤外用组合物”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。

技术领域

[0002] 本发明涉及特定的氨基硫酸衍生物或其盐在角化不全抑制或毛孔收缩中的应用。背景技术

近年来，特别是以年轻女性为中心，毛孔粗大带来的烦恼越来越多，必需改善该问

题的皮肤外用组合物。但是，毛孔粗大的机理尚不明确，通常的对策是采用收缩化妆水或去除角栓。或者大多试图通过粉底改善外观。但是，例如收缩化妆水的目的是收紧皮肤，通过醇使皮肤表面温度暂时下降，或者通过有机酸等使蛋白质凝固等来发挥作用。这是暂时性地收紧皮肤，因此对皮肤的负荷增大，并未根本解决毛孔粗大的问题，其效果不充分。[0004] 另一方面，也有报告称乙醇酸或抗坏血酸衍生物具有收缩毛孔的效果(例如参照非专利文献1)，但其作用机理、效果的程度等还有很多不明确之处。[0005] 去除角栓是物理性去除堵塞毛孔的角栓的方法，例如已知通过包含具有盐生成基团的高分子化合物的角栓去除剂(例如参照专利文献1)、含有水不溶性环糊精聚合物的化妆品(例如参照专利文献2)、含有50质量％或50质量％以上粘度为5～80mPa·s/25℃的油分的角栓去除用化妆品(例如参照专利文献3)等来除去。这些除去角栓的方法中，物理性的力可能对皮肤造成损伤，也可能有对皮肤产生副作用的问题。另外，其效果也是暂时性的，角栓很快会再生，或者是除去了角栓，而毛孔反而增大，效果未必好。[0006] 本发明人为了开发改善毛孔粗大的皮肤外用组合物，对毛孔粗大的机理进行了深入地研究，发现：

[0007] (1)毛孔部周围的研钵状凹陷部分被识别为毛孔，该部分大则粗大；

[0008] (2)并且该研钵状部分的角质层为角化不全状态(残存有原本应该消失的细胞核)；

[0009] (3)毛孔粗大的人的皮脂量、特别是不饱和脂肪酸多；[0010] (4)该不饱和脂肪酸是角化不全的主要原因；[0011] (5)毛孔粗大，皮脂中的不饱和脂肪酸是其主要原因的可能性高；[0012] 等，并在第102届日本皮肤科学会总会上作了发表(参照非专利文献2)。[0013] 由以上可知：毛孔粗大的机理之一是由于皮脂的原因而导致角化不全。并且明确了通过改善角化不全，毛孔粗大也得到改善。[0014] 专利文献1：日本特开平5-97627号公报[0015] 专利文献2：日本特开平5-105619号公报[0016] 专利文献3：日本特开2002-241260号公报[0017] 非专利文献1：矢泽等、フレグランスジヤ一ナル、2002年、30卷、2号、p54～58[0018] 非专利文献2：饭田等、第102届日本皮肤科学会总会プログラム·抄录、2003年、

[0003]

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说 明 书

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103、p846发明内容

本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供具有抑制角化不全、收缩毛孔、`防止/改善皮肤粗糙等功能的新型角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂，还提供具有上述功能的皮肤外用组合物。[0020] 本发明人为了解决上述课题，基于上述的认识，对于具有抑制不饱和脂肪酸导致的角化不全的作用的化合物进行了探索研究，结果发现甘氨酸衍生物等特定的氨基羧酸衍生物及其盐、以及特定的氨基硫酸衍生物及其盐具有上述作用，可解决上述课题，从而完成了本发明。[0021] 即，本发明是含有一种或多种选自甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐中的化合物的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂。[0022] 上述甘氨酸衍生物优选为下述通式(1)所示的甘氨酸衍生物。[0023] [化11]

[0019] [0024]

(通式(1)中，R1和R2各自表示氢原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氨基甲基羰

基、脒基、烷基羰基、烯基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，R3表示氢原子、烷基、烯基、芳基或芳烷基，但R1、R2和R3不同时为氢原子)。

[0026] 上述氨基二羧酸衍生物优选为下述通式(2)所示的苯甲酰基氨基二羧酸衍生物或苯磺酰基氨基二羧酸衍生物。[0027] [化12]

[0025] [0028]

(通式(2)中，X1、X2和X3各自表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基、碳原子

数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷基氨基、氯原子、溴原子、氟原子、碘原子或三氟甲基，Z表示羰基或磺酰基，n为1或2)。

[0030] 上述酰基氨基二羧酸衍生物优选为下述通式(3)所示的酰基氨基二羧酸衍生物。[0031] [化13]

[0029] [0032]

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说 明 书

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[0033] (通式(3)中，A表示碳原子数为1～18的烷基或烯基，E表示羰基或磺酰基，m为

1或2)。

上述吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物优选为下述通式(4)所示的吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物。[0035] [化14]

[0034] [0036]

(通式(4)中，G表示碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟

基、氨基、碳原子数为1～4的烷基氨基、氯原子、溴原子、氟原子、碘原子或三氟甲基，q表示0、1、2或3；p为0、1或2)。

[0038] 上述β-丙氨酸衍生物优选为下述通式(5)所示的β-丙氨酸衍生物。[0039] [化15]

[0037] [0040]

(通式(5)中，R4表示氢原子、烷基、烯基、芳基或芳烷基)。

[0042] 进一步地，本发明是以一种或多种选自上述甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐中的化合物作为有效成分的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂。

[0041]

另外，本发明还是含有上述角化不全抑制剂的用于抑制角化不全的皮肤外用剂。

[0044] 本发明还是含有上述毛孔收缩剂的用于收缩毛孔的皮肤外用剂。[0045] 本发明中，将关于以上的化合物“甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐”的发明作为本发明的“本发明1”。[0046] 另外，本发明是含有一种或多种选自下述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及下述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂。[0047] [化16]

[0043] [0048]

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说 明 书

4/82页

(通式(6)中，R1表示碳原子数为2～18的烷基、苯基、氨基甲酰基或吡啶基羰基，R2表示氢原子、碳原子数为1～18的直链或支链烷基、苄基或苯基；并且苄基的苯基部分

[0049]

和苯基可被1～3个碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基或氨基取代)。

[0050] [化17]

[0051]

[0052]

(通式(7)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示氢原子、碳原子数为1～18的直链或

支链烷基、苄基或苯基；并且苄基的苯基部分和苯基可被1～3个碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基或氨基取代；但R3为氢原子时，R4不为氢原子)。

[化18]

[0053] [0054]

(通式(8)中，R5和R6各自表示碳原子数为1～4的烷基，R5和R6可一起形成碳原子数为4～7的环烷基)。[0056] [化19]

[0055] [0057]

[0058] [0059]

[化20]

(通式(10)中，R7表示氢原子或羟基)。

[0061] 另外，本发明是以一种或多种选自上述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物

[0060]

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说 明 书

5/82页

及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物作为有效成分的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂。[0062] 另外，本发明还是含有一种或多种选自上述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物的皮肤外用组合物。

[0063] 本发明中，将关于这些化合物“通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐”的发明作为本发明的“本发明2”。[00] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(6)中的R2为氢原子。

[0065] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(6)中的R1为氨基甲酰基，R2为氢原子。[0066] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(6)中的R1为苯基，R2为氢原子。[0067] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(6)中的R1为乙基，R2为氢原子。[0068] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(6)中的R1为烟酰基，R2为氢原子。[0069] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(7)中的R3为甲基。

[0070] 上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂中，优选上述通式(8)中的R5和R6一起为环五亚甲基。[0071] 另外，上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(6)中的R2为氢原子。[0072] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(6)中的R1为氨基甲酰基，R2为氢原子。

[0073] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(6)中的R1为苯基，R2为氢原子。

[0074] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(6)中的R1为乙基，R2为氢原子。

[0075] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(6)中的R1为烟酰基，R2为氢原子。

[0076] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(7)中的R3为甲基。[0077] 上述本发明2的皮肤外用组合物中，优选上述通式(8)中的R5和R6一起为环五亚甲基。

[0078] 根据本发明，可得到抑制以皮脂为原因的角化不全的角化不全抑制剂；抑制因毛孔周围的皮脂中的刺激成分导致的角化不全、使毛孔周围的皮肤保持正常、抑制毛孔的研钵状结构粗大的毛孔收缩剂；防止/改善因不饱和脂肪酸而引起的皮肤粗糙的皮肤粗糙防止/改善剂。还可得到具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙的功能的皮肤外用组合物。

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说 明 书

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具体实施方式

[0079] 以下详细说明本发明。

[0080] 本发明的本发明1中使用了甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐。

[0081] 上述本发明1的甘氨酸衍生物优选下述通式(1)所示的甘氨酸衍生物。[0082] [化21]

[0083]

本发明1中，使用一种或多种选自上述甘氨酸衍生物的化合物。

[0085] 通式(1)中的R1和R2各自表示氢原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氨基甲基羰基、脒基、烷基羰基、烯基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基。优选通式(1)中的R1、R2中一个为氢原子、另一个为甲基、氨基甲基羰基或苄基羰基。

[0084]

通式(1)中的R3为氢原子、烷基、烯基、芳基或芳烷基。通式(1)中的R3优选为氢原子或烷基，上述烷基优选甲基、乙基、正丁基、叔丁基。通式(1)中的R3特别优选为氢原子或乙基。另外，通式(1)中的R1、R2和R3不同时为氢原子。进一步优选通式(1)中的R1和R2为氢原子的甘氨酸酯，特别优选碳原子数为1～4的烷基酯或苄基酯。[0087] 通式(1)所示的甘氨酸衍生物及其盐的具体例子有例如：肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、N-乙基甘氨酸、N-丙基甘氨酸、N-二乙基甘氨酸、N-二甲基甘氨酸、N-脒基甘氨酸、N-脒基-N-甲基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯乙酰甘氨酸、甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸正丁酯盐酸盐、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、甘氨酸正丙酯盐酸盐、甘氨酸正戊酯盐酸盐、甘氨酸苄酯盐酸盐等。[0088] 其中，优选肌氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯乙酰甘氨酸、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸苄酯盐酸盐，特别优选肌氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯乙酰甘氨酸。

[00] 上述本发明1的氨基二羧酸衍生物优选下述通式(2)所示的苯甲酰基氨基二羧酸衍生物或苯磺酰基氨基二羧酸衍生物。

[0086] [0090] [0091]

[化22]

本发明1中，可以使用以一种或多种选自上述氨基二羧酸衍生物的化合物。

[0093] 通式(2)中的X1、X2和X3各自为氢原子、碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷基氨基、氯原子、溴原子、氟原子、碘

[0092]

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说 明 书

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原子或三氟甲基。通式(2)中的Z为羰基或磺酰基，通式(2)中的n为1或2。优选通式(2)中的X1、X2和X3为氢原子。还优选通式(2)中的n为2的谷氨酸衍生物。

[0094] 通式(2)所示的苯甲酰基氨基二羧酸衍生物和苯磺酰基氨基二羧酸衍生物以及上述各衍生物的盐的具体例子有例如：N-苯甲酰基-L-谷氨酸、N-苯磺酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-D-谷氨酸、N-苯磺酰基-D-谷氨酸、N-(对甲氧基苯甲酰基)-L-谷氨酸、N-(对甲氧基苯磺酰基)-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-天冬氨酸、N-苯磺酰基-L-天冬氨酸、N-苯甲酰基-D-天冬氨酸、N-苯磺酰基-D-天冬氨酸等。[0095] 其中优选N-苯甲酰基-L-谷氨酸、N-苯磺酰基-L-谷氨酸。

[0096] 上述本发明1的酰基氨基二羧酸衍生物优选下述通式(3)所示的酰基氨基二羧酸衍生物。

[0097] [化23]

[0098]

本发明1中，使用一种或多种选自上述酰基氨基二羧酸衍生物的化合物。

[0100] 通式(3)中的A为碳原子数1～18的烷基或烯基，优选为碳原子数1～3的烷基，特别优选甲基。通式(3)中的E为羰基或磺酰基，优选羰基。通式(3)中的m为1或2。[0101] 通式(3)所示的酰基氨基二羧酸衍生物及其盐的具体例子有例如：N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙基磺酰基-L-天冬氨酸、N-乙基磺酰基-D-天冬氨酸、N-甲基磺酰基-D-天冬氨酸、N-甲基磺酰基-L-天冬氨酸、N-甲基磺酰基-D-谷氨酸、N-甲基磺酰基-L-谷氨酸等。[0102] 其中优选N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸。[0103] 上述本发明1的吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物优选下述通式(4)所示的吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物。[0104] [化24]

[0099] [0105]

本发明1中使用一种或多种选自上述吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚

甲基亚胺羧酸衍生物的化合物。

[0107] 通式(4)中的G为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷基氨基、氯原子、溴原子、氟原子、碘原子或三氟甲基。通式(4)中的q为0、1、2或3。通式(4)中的p为0、1或2。[0108] 通式(4)所示的吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物以及上述各衍生物的盐的具体例子有例如：L-脯氨酸、羟基-L-脯氨酸、3-哌啶甲酸、异哌

[0106]

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说 明 书

8/82页

啶酸、2-哌啶酸等。

[0109] 上述本发明1的β-丙氨酸衍生物优选下述通式(5)所示的β-丙氨酸衍生物。[0110] [化25]

[0111]

本发明1中使用一种或多种选自上述β-丙氨酸衍生物的化合物。

[0113] 通式(5)中的R4为氢原子、烷基、烯基、芳基或芳烷基。该R4优选氢原子或烷基，上述烷基优选甲基、乙基、叔丁基、正丁基。

[0114] 通式(5)所示的β-丙氨酸衍生物及其盐的具体例子有例如：β-丙氨酸、β-丙氨酸甲酯盐酸盐、β-丙氨酸乙酯盐酸盐、β-丙氨酸正己酯盐酸盐等。[0115] 其中优选β-丙氨酸、β-丙氨酸乙酯盐酸盐。[0116] 对形成本发明1的上述甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物的盐化合物时所用的盐没有特别限定，例如，无机盐的例子有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等；有机盐的例子有乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。本发

[0112]

明1中使用的上述盐化合物可通过公知的方法制备。[0117] 本发明1的甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐市场上以例如试剂的形式有售，可以容易地获得。还可以通过公知的方法合成。[0118] 本发明1的上述甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐都如后面所证明的，具有优异的抑制角化不全的功能、收缩毛孔的功能。因此，本发明1的一种或多种选自上述甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐中的化合物(以下也将本发明1的一种或多种选自上述甘氨酸衍生物、氨基二羧酸衍生物、酰基氨基二羧酸衍生物、吡咯烷羧酸衍生物、哌啶羧酸衍生物、六亚甲基亚胺羧酸衍生物和β-丙氨酸衍生物以及上述各衍生物的盐中的化合物称为“氨基羧酸衍生物”)可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂。[0119] 另外，还可以用作以上述氨基羧酸衍生物为有效成分的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂。该角化不全抑制剂、毛孔收缩剂的组合物优选以外用于皮肤的形式应用，例如用于面部，以改善鼻、面颊等的毛孔粗大，作为体用，改善足部等脱毛处理后的毛孔粗大。

[0120] 本发明1的这些角化不全抑制剂和毛孔收缩剂是基于对上述氨基羧酸衍生物的上述新功能的发现而产生的有用的新用途。

[0121] 本发明1的上述角化不全抑制剂和毛孔收缩剂的应用范围极广，可应用于各种领域。上述领域有例如包括准药品的化妆品、药品、食品等，它们都适合。

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说 明 书

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另外，本发明1的上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂可作为角化不全抑制成分或毛孔收缩成分混合于皮肤外用组合物中，制成对皮肤发挥优异效果的用于抑制角化不全的皮肤外用剂、用于收缩毛孔的皮肤外用剂。[0123] 因此，本发明1的含有上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂的皮肤外用组合物可用作发挥角化不全抑制效果的用于抑制角化不全的皮肤外用剂、发挥毛孔收缩效果的用于收缩毛孔的皮肤外用剂(以下将这些用于抑制角化不全的皮肤外用剂、用于收缩毛孔的皮肤外用剂总称为“功能性皮肤外用剂”)。

[0124] 本发明1的上述功能性皮肤外用剂以毛孔收缩剂为中心，适合用作改善鼻、面颊等毛孔粗大的面部用化妆品；改善足部等脱毛处理后的毛孔粗大的体用皮肤外用剂等。[0125] 本发明1的上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂作为组分包含在角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物中时，作为上述组分的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂分别含有可发挥功能的有效量，其含量在上述组合物总量中优选为0.001～20.0质量％，进一步优选0.01～10.0质量％，特别优选0.2～5.0质量％。[0126] 本发明的本发明2中，使用一种或多种选自通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物。

以下对本发明2的通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐进行说明，本

发明2中使用一种或多种选自下述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐的化合物。

[0128] [化26]

[0127] [0129]

[0130] [0131]

[化27]

[0132] [0133]

[化28]

上述通式(6)中的R1为碳原子数为2～18的烷基、苯基、氨基甲酰基或吡啶基羰

基。上述碳原子数为2～18的烷基有例如：乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、异丙基等。吡啶基羰基有例如烟酰基等。这些R1中，优选乙基、苯基、氨基甲酰基、烟酰基。

[0134]

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CN 102266269 ACN 102266275 A[0135]

说 明 书

10/82页

通式(6)中的R2为氢原子、碳原子数为1～18的直链或支链烷基、苄基或苯基。上述苄基的苯基部分和苯基可被1～3个碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基或氨基取代。这些R2中，优选氢原子、碳原子数为1～3的直链烷基，进一步优选氢原子、乙基，特别优选氢原子。本发明2中使用一种或多种选自上述通式(6)所示的甘氨酸衍生物及其盐的化合物。

[0136] 上述通式(7)中的R3为氢原子或甲基，优选甲基。通式(7)中的R4为氢原子、碳原子数为1～18的直链或支链烷基、苄基或苯基。通式(7)中R4的苄基的苯基部分和苯基可被1～3个碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基或氨基取代。但通式(7)中的R3为氢原子时，通式(7)中的R4不为氢原子。这些通式(7)的R4中，优选氢原子、碳原子数为1～4的直链或支链烷基，进一步优选氢原子、碳原子数为1～3的直链烷基，特别优选氢原子、乙基。本发明2中使用一种或多种选自上述通式(7)所示的甘氨酸衍生物及其盐的化合物。

[0137] 上述通式(8)中的R5和R6各自为碳原子数为1～4的烷基，该R5和R6可一起形成碳原子数为4～7的环烷基。该环烷基有例如环五亚甲基。本发明2中使用一种或多种选自上述通式(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐的化合物。

对形成本发明2的上述甘氨酸衍生物的盐时所用的盐并没有特别限定，例如，无

机盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等；有机盐的例子包括乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。本发明2中使用的上述甘氨酸衍生物的盐可通过公知的方法制备。

[0139] 通式(6)所示的甘氨酸衍生物及其盐的具体例子有例如：N-乙基甘氨酸、N-正丙基甘氨酸、N-异丙基甘氨酸、N-正己基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、N-苯基甘氨酸乙酯、脲基乙酸、N-烟酰基甘氨酸、N-烟酰基甘氨酸乙酯以及它们的盐等。其中优选N-乙基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、脲基乙酸。

[0140] 通式(7)所示的甘氨酸衍生物及其盐的具体例子有例如：甘氨酰肌氨酸、甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酰肌氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酰肌氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酰甘氨酸叔丁酯盐酸盐、甘氨酰甘氨酸正丙酯盐酸盐、甘氨酰甘氨酸苄酯盐酸盐等。其中优选甘氨酰肌氨酸、甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐。

[0141] 通式(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐的具体例子有例如：2-甲基丙氨酸、2-乙基丙氨酸、2-正丙基丙氨酸、2，2-二乙基甘氨酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环己烷羧酸、1-氨基环庚烷羧酸以及它们的盐等。其中优选1-氨基环己烷羧酸。[0142] 接着，对本发明2的式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐进行说明。本发明2中使用一种或多种选自下述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐的化合物。

[0143] [化29]

[0138] [0144]

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CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

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[0145] [0146]

[化30]

通式(10)中的R7为氢原子或羟基。

[0148] 上述式(9)所示的氨基硫酸衍生物的化学名是N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸、N-氨基甲酰基甲基牛磺酸、或者2-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸等，通常的使用名称是ACES，作为生物学中使用的Good缓冲液(E.Good、in Biochemistry、5(2)、467页、1966)的构成化合物之一而被记载。但是，可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物，则完全不为人知晓。[0149] 上述通式(10)所示的氨基硫酸衍生物，R7为氢原子时，该化合物的化学名是3-(环己基氨基)丙磺酸等，通常的使用名称是CAPS，作为生物学中使用的Good缓冲液(E.Good、in Biochemistry、5(2)、467页、1966)的构成成分之一而被记载。但是，可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物，则完全不为人知晓。[0150] 上述通式(10)所示的氨基硫酸衍生物中，R7为羟基时，该化合物的化学名是3-(环己基氨基)-2-羟基丙磺酸等，通常的使用名称是CAPSO。在US4169950和US4246194中有记载，仍然是作为生物学中使用的缓冲液之一而被记载。但是，可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物，则完全不为人知晓。

[0151] 对形成本发明2的上述氨基硫酸衍生物的盐时所用的盐并没有特别限定，例如，无机盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等；有机盐的例子包括乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨基酸盐等。本发明2中使用的上述氨基硫酸衍生物的盐可通过公知的方法制备。

[0152] 本发明2的上述通式(6)、(7)或(8)所示甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐例如市场上以试剂的形式有售，可以容易地获得。还可以通过公知的方法合成。

[0153] 本发明2的上述通式(6)、(7)或(8)所示甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐都如后面所证明的，具有优异的抑制角化不全的功能、收缩毛孔的功能、防止/改善皮肤粗糙的功能。因此，选自本发明2的上述通式(6)、(7)或(8)所示甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的一种或多种化合物可用作角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂。

[0147]

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CN 102266269 ACN 102266275 A[0154]

说 明 书

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并且，以一种或多种选自上述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物为有效成分的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂优选以外用于皮肤的形式应用，例如用于面部，以改善鼻、面颊等毛孔粗大，作为体用，改善足部等脱毛处理后的毛孔粗大，防止/改善皮肤粗糙。

上述本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂是基于对

上述本发明2的上述甘氨酸衍生物和氨基硫酸衍生物的上述新功能的发现而产生的有用的新用途。

[0156] 本发明2的上述角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂的应用范围极广，可应用于多种领域。上述领域例如有包括准药品的化妆品、药品、食品等，它们都适合。

[0157] 选自本发明2的上述通式(6)、(7)或(8)所示甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中一种或多种的化合物都可混合于皮肤外用组合物中，制成具有角化不全抑制功能、毛孔收缩功能、皮肤粗糙防止/改善功能的皮肤外用组合物。[0158] 因此，含有一种或多种选自本发明2的上述通式(6)、(7)或(8)所示的甘氨酸衍生物及其盐以及上述式(9)或通式(10)所示的氨基硫酸衍生物及其盐中的化合物的皮肤外用组合物可用作发挥角化不全抑制效果、毛孔收缩效果、皮肤粗糙防止/改善效果的皮肤外用组合物。

[0159] 本发明2的皮肤外用组合物以毛孔收缩剂为中心，可适合用作改善鼻、面颊等毛孔粗大的面部用化妆品；特别是防止/改善皮肤粗糙的面部用化妆品；改善足部等脱毛处理后的毛孔粗大的体用皮肤外用剂等。[0160] 角化不全抑制剂、毛孔收缩剂和皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物中包含本发明2的上述甘氨酸衍生物及其盐以及上述氨基硫酸衍生物及其盐时，含有可发挥功能的有效量的这些物质，其含量在上述组合物总量中分别优选为0.001～20.0质量％，进一步优选0.01～10.0质量％，特别优选0.2～5.0质量％。上述甘氨酸衍生物及其盐以及上述氨基硫酸衍生物及其盐混合使用时，优选它们的总含量的上限为20.0质量％或以下，进一步优选10.0质量％或以下，特别优选5.0质量％或以下。[0161] 根据需要，可以在本发明1的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物以及本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、皮肤粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物中适当混合通常在化妆品或药品等皮肤外用剂中使用的成分、例如油分、表面活性剂、粉末、色材、水、醇类、增稠剂、螯合剂、硅氧烷类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料、各种药效成分、防腐剂、中和剂、pH调节剂等。

[0155] [0162]

上述任意混合的成分中，油分的具体例子有例如：鳄梨油、山茶油、龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜籽油、蛋油、芝麻油、杏仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻籽油、亚麻籽油、红花油、棉籽油、月见草油、紫苏籽油、豆油、花生油、茶籽油、榧子油(kaya oil)、米糠油、桐油、日本泡桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯等液体油脂，可可脂、椰子油、马油、氢化椰子油、棕榈油、牛油、羊油、氢化牛油、棕榈仁油、猪油、日本乌桕核油(モクロウ核油)、氢化油、木蜡、氢化蓖麻籽油等固态油脂，蜂蜡、小烛树

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CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

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蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、乙酸羊毛脂、液态羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、霍霍巴蜡、硬质羊毛脂、聚氧乙烯(以下称为POE)羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇酯、POE氢化羊毛脂醇醚等蜡类，液体石蜡、地蜡、角鲨烯、石蜡、纯地蜡、角鲨烷、凡士林、微晶蜡等烃，[0163] 肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆甾酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、脂肪酸二季戊四醇酯、单异硬脂酸N-烷基二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、2-乙基己酸鲸蜡酯、棕榈酸2-乙基己酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油、蓖麻籽油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酰甘油、棕榈酸-2-辛基十一烷基酯、己二酸二异丙酯、N-月桂酰基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸-2-己基癸酯、棕榈酸-2-己基癸酯、己二酸-2-己基癸酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸-2-乙基己酯等酯油，月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、羊毛脂脂肪酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸等高级脂肪酸，月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇、十六醇十八醇混合物、单硬脂基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四烷基醇、羊毛脂醇、胆甾醇、植物甾醇、己基十二烷基醇、异硬脂醇、辛基十二烷基醇等直链、支链高级醇，聚二甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等有机硅油，全氟硅氧烷、三(全氟正丁基)胺等全氟碳以及全氟聚醚等。表面活性剂有例如：肥皂用原料、月桂酸钠、棕榈酸钠等脂肪酸皂，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等高级烷基硫酸酯盐，POE月桂基硫酸三乙醇胺、POE月桂基硫酸钠等烷基醚硫酸酯盐，月桂酰基肌氨酸钠等N-酰基肌氨酸，N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸钠、椰子油脂肪酸甲酯氨基乙磺酸钠等高级脂肪酰氨基磺酸，POE硬脂基醚磷酸等磷酸酯盐，单月桂酰基单乙醇酰胺POE磺基琥珀酸钠、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸钠等磺基琥珀酸盐，直链十二烷基苯磺酸钠、直链十二烷基苯磺酸三乙醇胺等烷基苯磺酸盐，[0165] N-硬脂酰基谷氨酸二钠、N-硬脂酰基谷氨酸一钠等N-酰基谷氨酸盐，氢化椰子油脂肪酸甘油酯硫酸钠等高级脂肪酸酯硫酸酯盐，土耳其红油等磺化油，POE烷基醚羧酸、POE烷基烯丙基醚羧酸盐、高级脂肪酸酯磺酸盐、仲醇硫酸酯盐、高级脂肪酸烷基醇酰氨基硫酸酯盐、月桂酰基单乙醇酰氨基琥珀酸钠、酪蛋白钠等阴离子系表面活性剂；硬脂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵等烷基三甲基铵盐，二硬脂基二甲基氯化铵等二烷基二甲基铵

[01]

盐，氯化鲸蜡基吡啶盐、二烷基吗啉

[0166]

等烷基吡啶盐，烷基季铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基异喹啉

盐、POE烷基胺、烷基胺盐、多胺脂肪酸衍生物、脂肪酸戊醇酯衍生物、苯

氢氧化物-1-羧基乙氧基二钠盐等咪唑啉系两

扎氯铵等阳离子系表面活性剂；

2-椰油基(cocoyl)-2-咪唑啉

性表面活性剂，酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱等甜菜碱系表面活性剂等两性表面活性剂；

[0167]

脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，单棉籽油脂肪酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯苹果酸盐等多甘油脂肪

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CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

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酸甘油酯类，单硬脂酸丙二醇酯等脂肪酸丙二醇酯类，氢化蓖麻籽油衍生物、甘油烷基醚、POE·甲基聚硅氧烷共聚物等亲油性非离子型表面活性剂；[0168] POE脱水山梨糖醇单油酸酯、POE脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，POE山梨糖醇单月桂酸酯、POE山梨糖醇单油酸酯、POE山梨糖醇单硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯类，POE甘油单油酸酯、POE甘油二硬脂酸酯等POE甘油脂肪酸酯类，POE单油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE单二油酸酯等POE脂肪酸酯类。POE月桂基醚、POE油基醚、POE胆甾烷醇酯等POE烷基醚类，POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类，

[0169] POE·POP一丁基醚、POE·POP鲸蜡基醚、POE·POP甘油醚等POE·POP烷基醚类，POE蓖麻籽油、POE氢化蓖麻籽油、POE氢化蓖麻籽油单异硬脂酸酯、POE氢化蓖麻籽油马来酸酯等POE蓖麻籽油氢化蓖麻籽油衍生物，POE山梨糖醇蜂蜡等POE蜂蜡·羊毛脂衍生物，椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等烷醇酰胺，POE丙二醇脂肪酸酯、POE脂肪酰胺、POE烷基胺、蔗糖脂肪酸酯、烷基乙氧基二甲基氧化胺等亲水性非离子型表面活性剂等。

[0170] 粉末有例如：云母、滑石粉、高岭土、绢云母、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、锂云母、合成云母、碳酸钙、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、氧化铝、硫酸钡、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化钴、群青、普鲁士蓝、氧化钛、氧化锌、云母钛(氧化钛包覆云母)、鱼鳞箔、氯氧化铋、氮化硼、红色228号、红色226号、蓝色404号、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚酰胺树脂粉末(尼龙粉末)、纤维素粉末、聚有机硅氧烷弹性体、铝粉、铜粉等。醇类例如有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇；胆甾醇、谷甾醇、羊毛甾醇等。[0172] 增稠剂有例如：阿拉伯胶、西黄蓍胶、半乳聚糖、角豆胶、瓜耳胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、淀粉(玉米、小麦、马铃薯、米)等植物系高分子，葡聚糖、普鲁蓝等微生物系高分子，羧甲基淀粉、甲基羟基丙基淀粉等淀粉系高分子，胶原、酪蛋白、明胶等动物系高分子，甲基纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硫酸纤维素钠、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、结晶纤维素等纤维素类高分子，藻酸钠、藻酸丙二醇酯等藻酸类高分子，聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物等乙烯基系高分子，POE系高分子，POE聚氧丙烯共聚物系高分子，聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子，聚乙烯亚胺，阳离子聚合物，膨润土、硅酸铝镁、ラポナィト、锂蒙脱石、硅酸酐等无机水溶性高分子等水溶性高分子等。[0173] 螯合剂有例如：柠苹酸、琼脂酸、甘油酸、莽草酸、日扁柏醇、没食子酸、鞣酸、咖啡酸、乙二胺四乙酸、乙二醇二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、植酸、多磷酸、偏磷酸和它们的类似物以及它们的碱金属盐和羧酸酯等。[0174] 紫外线吸收剂有例如：对氨基苯甲酸等苯甲酸类紫外线吸收剂；氨茴酸甲酯等氨茴酸类紫外线吸收剂；水杨酸辛基酯等水杨酸类紫外线吸收剂；对甲氧基桂皮酸异丙酯、对甲氧基桂皮酸辛基酯等桂皮酸类紫外线吸收剂；尿刊酸、尿刊酸乙酯等紫外线吸收剂。[0175] 保湿剂有例如：聚乙二醇(以下称为PEG)、丙二醇、双丙甘醇、1，3-丁二醇、甘油、双甘油、木糖醇、甘露醇、甘露糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、果糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、乳酸钠、葡糖胺、环糊精等。

[0171] [0176]

作为药效成分，可以混合例如：维生素A油、松香油、棕榈酸松香油、盐酸吡哆醇、

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说 明 书

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烟酸苄基酯、烟酰胺、烟酸dl-α-生育酚、抗坏血酸磷酸镁、维生素D2、dl-α-生育酚、泛酸、生物素等维生素类；薁、甘草甜等抗炎剂；熊果苷等美白剂；雌二醇等激素类；氧化锌、鞣酸等收敛剂；L-薄荷醇、樟脑等清凉剂；以及氯化溶菌酶、盐酸吡哆醇、硫等。还可以混合显示各种药效的各种提取物。即，可以混合鱼腥草提取物、黄柏提取物、甘草提取物、芍药提取物、牡丹皮提取物、丝瓜提取物、虎耳草提取物、桉树提取物、丁香提取物、西洋栗树提取物、矢车菊提取物、海藻提取物、百里香提取物等。[0177] 防腐剂有例如：苯甲酸、水杨酸、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等)、山梨酸、对氯间甲酚、六氯代二酚基甲烷、苯扎氯铵、氯化洗比泰、三氯均二苯脲、感光素、苯氧基乙醇等。

[0178] 另外还可以在本发明的制剂中混合2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、氢氧化钾、氢氧化钾、三乙醇胺、碳酸钠等中和剂；乳酸、柠檬酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠碳酸氢铵等pH调节剂；抗坏血酸、α-生育酚、类胡萝卜素等抗氧化剂。

[0179] 上述成分只是举例，并不限定于此。这些成分可以根据适合所需形态的配方来适当组合进行混合。

[0180] 本发明1的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物以及本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物可以将上述成分混合，按照常规方法制备。[0181] 本发明1的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物以及本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物可以广泛应用于药品、准药品(软膏剂、牙膏等)以及化妆品[洗面奶、乳液、雪花膏、凝胶、精华液(美容液)、面膜/面罩等基础化妆品；粉底、唇膏等彩妆化妆品；口腔化妆品、芳香化妆品、毛发化妆品、体用化妆品等]的形态。本发明1的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物以及本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物可取的形态并不限定于这些形态。[0182] 剂型可采用水溶液体系、可溶体系、乳化体系、油液体系、凝胶体系、软膏体系、气溶胶体系、水-油双层体系、水-油-粉末三层体系等广泛的剂型。[0183] 通过使用本发明1的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、功能性皮肤外用剂等组合物以及本发明2的角化不全抑制剂、毛孔收缩剂、粗糙防止/改善剂、皮肤外用组合物等组合物，可以抑制角化不全、使皮肤状态保持良好并改善，进一步通过收缩毛孔，可提供抑制毛孔粗大的柔嫩光滑的皮肤。实施例

以下给出实施例，具体说明本发明。如无特别说明，混合量为质量％。

[0185] 1.关于本发明1

[0186] [实施例1]角化不全抑制效果试验

[0187] 主要制备3质量％水溶液(含有30质量％乙醇)作为本发明1的甘氨酸衍生物等的评价试样。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。溶解度低时，根据情况制成溶液。

[0184]

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说 明 书

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在无毛小鼠(HR-1；星野实验动物)的小鼠背部涂抹10质量％油酸(溶剂：乙醇)100μl。然后，各涂抹100μl试样溶液(上述本发明1的甘氨酸衍生物等)，持续3天。次日，通过CCD照相机观察背部皮肤的状态，评价粗糙状态(角质层剥离和红斑)。以涂抹对照物的皮肤状态为2.0，完全没有粗糙的状态为0.0，根据皮肤状态，以0.25分的间隔进行观感评价。同时，用胶带将无毛小鼠背部的角质层剥离，用苏木精对细胞核进行染色，观察角化不全的程度(角化不全度)，以0.25为一个刻度在1.0～3.0的范围内进行评价。评分越大则有核角质层细胞数越多，即表示角化不全严重。结果如表1所示。[01] [表1]

[0190]

[0191] [0192] [0193]

浓度：含有30质量％乙醇的水溶液中的浓度

由表1可以确认肌氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酸苄基酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸

盐、甘氨酸正丁酯盐酸盐、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、甘氨酸正丙酯盐酸盐、苯乙酰甘氨酸、N-乙

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酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-谷氨酸、苯磺酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸、β-丙氨酸、β-丙氨酸乙酯盐酸盐、异哌啶酸具有角化不全抑制效果。[0194] [实施例2]人毛孔收缩效果[0195] 利用健康男性面颊部，每组5人，进行每天涂抹试样2次的试验一个月。制备本发明1的甘氨酸衍生物等各3质量％的水溶液(含有15质量％乙醇)。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。对照使用15质量％乙醇溶液，将上述3质量％水溶液和上述对照溶液在面颊部各涂抹一边面颊。

[0196] 连续涂抹前和连续涂抹后，采集影印(レプリカ)，通过立体激光扫描显微镜观察同一部位的毛孔形状变化。通过观感判定，将毛孔的大小以1～13的13个等级(数字越大则毛孔越大)来评价，计算涂抹前后的评分差(涂抹后-涂抹前)，研究各试样的有效性。结果如表2所示。[0197] [表2]

[0198]

试样 对照水溶液 肌氨酸 甘氨酰甘氨酸 N-乙酰基-L-谷氨酸 β-丙氨酸 苯乙酰甘氨酸

[0199]

影印判定值(n＝5的平均值) 0.2 -1.3 -1.0 -0.8 -0.9 -0.8

表2可知，肌氨酸、甘氨酰甘氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、β-丙氨酸、苯乙酰甘氨

酸具有毛孔收缩效果。

[0200] [实施例3]甘氨酰甘氨酸对人毛孔的收缩效果(2)[0201] 关于在实施例2中得到良好效果的甘氨酰甘氨酸，对21名健康男性(20岁～50岁、平均40.4岁)的面颊部每天涂抹甘氨酰甘氨酸3次(每次约0.1ml)，涂抹1个月。制备含有15％(w/w)乙醇的1.6％(w/w)甘氨酰甘氨酸(调节至pH为7.0)水溶液、或者15％(w/w)乙醇水溶液(对照)，分别涂抹一边面颊。[0202] 连续涂抹前和连续涂抹后，采集面颊部影印，通过采用宽视野共焦显微镜HD100D(レ一ザ一テツク公司制造)的立体分析系统(大栗等人、第103届日本皮肤科学会总会プログラム·抄录、2004年、104、601页)，计测研钵状部分的面积。

[0203] 对于在3.34mm×3.34mm的影印计测部位内识别为毛孔部位的面积，将涂抹后和涂抹前的研钵状面积值(mm2)及其比率示于表3。根据表3，甘氨酰甘氨酸一侧的面积与涂抹溶剂的一侧相比，减少10％或10％以上的组(甘氨酰甘氨酸一侧收缩)、变化量在10％以内无特别变化的组(无变化)、涂抹溶剂的一侧增加10％或10％以上的组(相反的一侧收缩)的比率是：甘氨酰甘氨酸一侧收缩∶无变化∶相反的一侧收缩＝13∶5∶3。

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将涂抹前后的面积比率进行平均，则涂抹溶剂的一侧为102％，而涂抹甘氨酰甘氨酸的一侧减少至％。对于该面积，用t检验进行评价，结果p＝0.019，观察到涂抹甘氨酰甘氨酸一侧的毛孔面积显著收缩(图1)。图1是以涂抹前的面积为100，以平均±标准偏差表示涂抹后的面积值。

[0205] 通过照片判定也可知：与涂抹乙醇的一侧相比，涂抹甘氨酰甘氨酸的一侧毛孔粗大得到改善。[0206] [表3]

[0207]

2.关于本发明2

[0209] [实施例4]角化不全抑制效果

[0210] 主要制备3质量％水溶液(含有30质量％乙醇。其中只有脲基乙酸和ACES含有20质量％乙醇)作为本发明2的甘氨酸衍生物及其盐以及氨基硫酸衍生物及其盐的评价试样。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。溶解度低时，根据情况制成溶液。[0211] 在无毛小鼠(HR-1；星野实验动物)的小鼠背部涂抹10质量％油酸(溶剂：乙醇)100μl。然后，分别涂抹100μl试样溶液(本发明2的甘氨酸衍生物类等)，持续3天。次日，通过CCD照相机观察背部皮肤的状态，评价粗糙状态(角质层剥离和红斑)。以涂抹对照物的皮肤状态为2.0，完全没有粗糙的状态为0.0，根据皮肤状态，以0.25分的间隔进

[0208]

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行观感评价。同时，用胶带将无毛小鼠背部的角质层剥离，用苏木精对细胞核进行染色，观察角化不全的程度，以0.25为一个刻度在1.0～3.0的范围内进行评价。评分越大则有核角质层细胞数越多，即表示角化不全严重。结果如表4所示。[0212] [表4]

[0213]

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浓度：含有30质量％乙醇的水溶液中的浓度(其中只有脲基乙酸和ACES是含有20质量％乙醇的水溶液中的浓度)[0216] 由表4可以确认脲基乙酸、N-乙基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酰肌氨酸、ACES、CAPS、CAPSO具有角化不全抑制效果。另一方面，从比较例的结果可见：例如羧基被酰胺化的物质(甘氨酰胺盐酸盐或乙内酰脲)没有效果。另外，氨基一侧的修饰中，N-乙基或N-苯基有效果，但如果是N，N-二甲基或N-乙酰基，则效果消失。如CHES(2-(N-环己基氨基)乙磺酸)、CABS(4-(环己基氨基)-1-丁磺酸)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)、TAPS(N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)等，即使是Good缓冲液的构成化合物之一且为氨基硫酸衍生物，也未见效果。[0217] [实施例5]人毛孔收缩效果[0218] 利用健康男性面颊部，每组5人，进行每天涂抹试样2次的试验一个月。制备本发明2的甘氨酸衍生物及其盐以及氨基硫酸衍生物及其盐的各3质量％的水溶液(含有15质量％乙醇)、ACES的2质量％水溶液(含有15质量％乙醇)、CAPS的3质量％水溶液(含有15质量％乙醇)和CAPSO的3质量％水溶液(含有15质量％乙醇)。用盐酸或氢氧化钠调节至pH为7.0～7.5。对照使用15质量％乙醇水溶液，将上述试样水溶液和上述对照水溶液分别涂抹在一边面颊上。

[0215]

连续涂抹前和连续涂抹后，采集影印，通过立体激光扫描显微镜观察同一部位的

毛孔形状变化。通过观感判定，将毛孔大小以1～13的13个等级(数字越大则毛孔越大)来评价，计算涂抹前后的评分差(涂抹后-涂抹前)，研究各试样的有效性。结果如表5所示。

[0220] [表5]

[0219] [0221]

试样 对照水溶液 N-乙基甘氨酸 N-苯基甘氨酸 脲基乙酸 甘氨酰肌氨酸 ACES CAPS CAPSO

[0222]

浓度(质量％) - 3.0 3.0 3.0 3.0 2.0 3.0 3.0

影印判定值(n＝5的平均值) 0.3 -1.4 -1.0 -0.8 -0.8 -1.5 -1.4 -1.6

由表5可知，N-乙基甘氨酸、N-苯基甘氨酸、脲基乙酸、甘氨酰肌氨酸、ACES、CAPS、

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CAPSO具有毛孔收缩效果。

[0223] [实施例6]涂抹N-乙基甘氨酸对人的角化不全的抑制和毛孔收缩效果[0224] 在实施例5的人毛孔收缩效果试验中，关于N-乙基甘氨酸的涂抹，通过测定用胶带获得的角质层的有核角质层细胞数，来研究角化不全的改善情况。另外，用影印实际测定3.34mm×3.34mm范围的毛孔大小，以研究收缩效果。具体来说，只在涂抹试样后，用胶带(ニチバン制造)采集角质层，添加到溶解在PBS中的ヘキスト33342溶液中，使其浓度为0.1mg/ml，在暗处放置20分钟，然后用荧光显微镜测定12mm×34mm范围内的有核细胞数。对于用シルフロ(Flexico公司制造)制备的影印，用共焦显微镜HD100D(レ一ザ一テツク公司制造)摄取试样涂抹前后同一位置(3.34mm×3.34mm)的立体形状，测定/比较毛孔的大小(面积值)。[0226] 有核角质层细胞数的测定结果如图2所示，通过对影印的分析得到的毛孔面积变化如图3所示。结果确认：涂抹3质量％ N-乙基甘氨酸的一侧有核细胞数少，角化不全有得到抑制的倾向。关于毛孔面积，对照一侧有少许减少(为涂抹前的92％)，而涂抹N-乙基甘氨酸的一侧则可见更大的减少(平均为涂抹前的73％)，从而确认了本发明化合物的毛孔收缩效果。

[0227] [实施例7]抑制因涂抹油酸导致的皮肤粗糙的效果

[0228] 为了研究本发明2的甘氨酸衍生物及其盐以及氨基硫酸衍生物及其盐对涂抹油酸导致的皮肤粗糙的抑制效果，测定涂抹前后的水分蒸发量(TEWL值)，将其差值与对照(对照水溶液)进行比较，研究效果。样品的制备和涂抹方法按照实施例4进行。TEWL使用TEWA meter TM210(Courage+Khazaka公司)测定。[0229] 在无毛小鼠(HR-1；每组4只)的小鼠背部涂抹10质量％油酸(溶剂：乙醇)100μl。然后，分别涂抹100μl试样溶液(本发明2的甘氨酸衍生物及其盐以及氨基硫酸衍生物及其盐)，持续3天。次日，测定背部的TEWL值，将4只的值平均。结果如表6所示。ΔTEWL值越大则表示皮肤粗糙严重。[0230] [表6]

[0225] [0231]

试样 对照水溶液 脲基乙酸

浓度(质量％) - 3

ΔTEWL值 12.0 8.0

N-乙基甘氨酸 N-苯基甘氨酸

甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐 烟酰甘氨酸

3 3 3 0.1

9.0 7.9 6.7 7.4

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甘氨酰胺盐酸盐(比较例) 马尿酸(比较例) 甜菜碱(比较例) バイシン(比较例) 三乙酸胺(比较例)

说 明 书

3 1 3 3 0.4 3 2 3 3 3 1 1 1 3 3 3 3 3 3

12.4 10.5 10.6 12.0 11.5 15.5 12.2 14.7 10.7 10.8 17.6 11.4 6.9 8.1 7.9 12.3 11.9 13.2 12.0

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N，N-二甲基甘氨酸(比较例) 麦黄酮(比较例)

N-乙酰基甘氨酸(比较例) 1-哌啶乙酸乙酯(比较例) 吗啉代乙酸甲酯(比较例) 乙内酰脲(比较例) 膦酰甲基甘氨酸(比较例) ACES CAPS CAPSO

CHES(比较例) CABS(比较例) MOPS(比较例) TAPS(比较例)

[0232]

由表6可知，与对照水溶液相比，通过涂抹脲基乙酸、N-苯基甘氨酸、N-乙基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐、烟酰甘氨酸、ACES、CAPS、CAPSO，ΔTEWL值显著降低，具有皮肤粗糙防止/改善效果。

[0234] 以下给出作为本发明1的制剂例的皮肤外用组合物。每种组合物都具有抑制角化不全、收缩毛孔等优异的效果。[0235] 制剂例1化妆水

[0233] [0236]

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说 明 书

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(制备方法)

[0238] 在室温下将(1)和(2)溶于(8)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)肌氨酸。然后过滤、填充，得到化妆水。

[0237] [0239] [0240]

制剂例2化妆水

(制备方法)[0242] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0243] 制剂例3化妆水

[0241] [0244]

25

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说 明 书

[0245]

[0246] (制备方法)[0247] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0248] 制剂例4化妆水

[0249]

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CN 102266269 ACN 102266275 A说 明 书

[0250]

(制备方法)[0251] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0252] 制剂例5化妆水

[0253]

[0254]

[0255] (制备方法)

[0256] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0257] 制剂例6化妆水

[0258]

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说 明 书

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(制备方法)[0260] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0261] 制剂例7化妆水

[0259] [0262]

(制备方法)

[02] 在室温下将(1)和(2)溶于(10)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)肌氨酸和(8)甘氨酰甘氨酸。然后过滤、填

[0263]

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说 明 书

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充，得到化妆水。

[0265] 制剂例8雪花膏

[0266]

[0267]

(制备方法)

[0269] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0270] 制剂例9雪花膏

[0268] [0271]

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说 明 书

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(制备方法)

[0273] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0274] 制剂例10雪花膏

[0272] [0275] [0276]

(制备方法)

[0278] 向离子交换水中加入丙二醇、苯乙酰甘氨酸和氢氧化钾并溶解，加热并保持

[0277]

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说 明 书

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70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0279] 制剂例11雪花膏

[0280]

(制备方法)

[0282] 向离子交换水中加入丙二醇并溶解，加热并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0283] 制剂例12美容液

[0281] [0284]

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说 明 书

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(制备方法)

[0286] 向(6)乙醇中加入(5)对羟基苯甲酸甲酯和香料并溶解(醇相)。向(12)纯净水中加入该醇相和其它成分，制成溶液并填充。[0287] 制剂例13美容液

[0285] [0288]

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说 明 书

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(制备方法)[0290] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0291] 制剂例14美容液

[02] [0292]

[0293]

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说 明 书

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(制备方法)[0295] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0296] 制剂例15乳液

[0294] [0297]

(制备方法)

[0299] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、肌氨酸和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0300] 制剂例16乳液

[0298] [0301]

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说 明 书

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(制备方法)

[0303] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、甘氨酰甘氨酸和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0304] 制剂例17凝胶

[0302] [0305]

[0306]

35

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说 明 书

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(制备方法)

[0308] 将(4)和(7)均匀溶于(12)纯净水中(水相)。另外，将(2)、(3)和(5)、(6)、(10)溶于(1)中，并将其添加到水相中。接着，用(8)、(9)中和、增稠，得到凝胶。[0309] 制剂例18凝胶

[0307] [0310]

(制备方法)

[0312] 将羧基乙烯基聚合物均匀溶于离子交换水中(A相)。将甘氨酰甘氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酸和POE(50)油基醚溶于95％乙醇中，并将其添加到A相中。添加氢氧化钠以外的成分，然后添加氢氧化钠中和、增稠。[0313] 制剂例19面膜

[0311] [0314]

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说 明 书

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(制备方法)[0316] 将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相制成溶液，然后将该熔液加入到C相中，混合。

[0317] 制剂例20剥离型面膜

[0315] [0318]

[0319]

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说 明 书

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[0320] [0321]

(制备方法)

在80℃制备水相，冷却至50℃。接着添加在室温下制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。

[0322] 制剂例21剥离型面膜

[0323]

(制备方法)

[0325] 在80℃制备水相，冷却至50℃。接着添加在室温下制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。

[0326] 制剂例22加入粉末的面膜

[0324] [0327]

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说 明 书

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(制备方法)

[0329] 室温下均匀制备水相。接着添加在室温下制备的醇相，均匀混合。[0330] 制剂例23加入粉末的面膜

[0328] [0331]

[0332]

(制备方法)

[0334] 室温下均匀制备水相。接着添加在室温下制备的醇相，均匀混合。[0335] 制剂例24固态粉状粉底

[0333]

39

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说 明 书

38/82页

(制备方法)

[0338] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(14)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0339] 制剂例25固态粉状粉底

[0337] [0340]

[0341]

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说 明 书

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(制备方法)

[0343] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(14)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0344] 制剂例26固态粉状粉底

[0342] [0345]

[0346]

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说 明 书

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(制备方法)

[0348] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(15)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0349] 制剂例27油包水型乳化粉底

[0347] [0350]

(制备方法)

[0352] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。[0353] 制剂例28油包水型乳化粉底

[0351] [0354]

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说 明 书

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(制备方法)

[0356] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。[0357] 制剂例29油包水型乳化粉底

[0355] [0358]

[0359]

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说 明 书

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(制备方法)

[0361] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。

[0362] 以下给出作为本发明2的制剂例的皮肤外用组合物。制剂例的每种组合物都具有抑制角化不全、收缩毛孔、防止/改善皮肤粗糙等的优异的效果。[0363] 制剂例30化妆水

[0360] [03]

(制备方法)

[0366] 在室温下将(1)和(2)溶于(8)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)N-乙基甘氨酸。然后过滤、填充，得到化妆水。[0367] 制剂例31化妆水

[0365] [0368]

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说 明 书

43/82页

(制备方法)[0370] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0371] 制剂例32化妆水

[0369] [0372]

[0373]

[0374] (制备方法)

45

CN 102266269 ACN 102266275 A说 明 书

[0375]

分别制备水相、醇相，然后混合。[0376] 制剂例33化妆水

[0377]

[0378] (制备方法)

[0379] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0380] 制剂例34化妆水

[0381] [0382]

46

44/82页

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

45/82页

(制备方法)[0384] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0385] 制剂例35化妆水

[0383] [0386]

[0387]

47

CN 102266269 ACN 102266275 A[0388]

说 明 书

46/82页

(制备方法)[03] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0390] 制剂例36化妆水

[0391]

(制备方法)

[0393] 在室温下将(1)和(2)溶于(10)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)脲基乙酸和(8)N-乙基甘氨酸。然后过滤、填充，得到化妆水。

[0394] 制剂例37雪花膏

[0392] [0395]

[0396]

48

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

47/82页

(制备方法)

[0398] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0399] 制剂例38雪花膏

[0397] [0400]

(制备方法)

[0402] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0403] 制剂例39雪花膏

[0401] [0404]

49

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

48/82页

(制备方法)

[0406] 向离子交换水中加入丙二醇、脲基乙酸和氢氧化钾并溶解，加热并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0407] 制剂例40雪花膏

[0405] [0408]

[0409]

(制备方法)

[0411] 向离子交换水中加入丙二醇并溶解，加热并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行

[0410]

50

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

49/82页

均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0412] 制剂例41美容液

[0413]

(制备方法)

[0415] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合[0416] 制剂例42美容液

[0414] [0417]

51

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

50/82页

(制备方法)[0419] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0420] 制剂例43美容液

[0418] [0421]

[0422]

52

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

51/82页

(制备方法)[0424] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0425] 制剂例44乳液

[0423] [0426]

53

CN 102266269 ACN 102266275 A[0427]

说 明 书

52/82页

(制备方法)

[0428] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、脲基乙酸和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。

[0429] [0430]

制剂例45乳液

(制备方法)

[0432] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、N-乙基甘氨酸和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。

[0431] [0433] [0434]

制剂例46凝胶

54

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

53/82页

(制备方法)

[0436] 将(4)和(7)均匀溶于(12)纯净水中(水相)。另外，将(2)、(3)和(5)、(6)、(10)、(11)溶于(1)中，并将其添加到水相中。接着，用(8)、(9)中和、增稠，得到凝胶。[0437] 制剂例47凝胶

[0435] [0438]

[0439]

(制备方法)

[0441] 将羧基乙烯基聚合物均匀溶于离子交换水中(A相)。将N-苯基甘氨酸、甘氨酰

[0440]

55

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

54/82页

肌氨酸和POE(50)油基醚溶于95％乙醇中，并将其添加到A相中。添加氢氧化钠以外的成分，然后添加氢氧化钠中和、增稠。[0442] 制剂例48面膜

[0443]

(制备方法)

[0445] 将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相制成溶液，然后将该熔液加入到C相中，混合。

[0446] 制剂例49剥离型面膜

[0444] [0447]

56

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

55/82页

(制备方法)

[0449] 在80℃制备水相，冷却至50℃。接着添加在室温下制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。

[0450] 制剂例50剥离型面膜

[0448] [0451]

(制备方法)

[0453] 在80℃制备水相，冷却至50℃。接着添加在室温下制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。

[0452]

57

CN 102266269 ACN 102266275 A[0454] [0455]

说 明 书

56/82页

制剂例51加入了粉末的面膜

(制备方法)

[0457] 室温下均匀制备水相。接着添加在室温下制备的醇相，均匀混合。[0458] 制剂例52加入了粉末的面膜

[0456] [0459]

[0460]

[0461] (制备方法)

58

CN 102266269 ACN 102266275 A[0462]

说 明 书

57/82页

室温下均匀制备水相。接着添加在室温下制备的醇相，均匀混合。[0463] 制剂例53固态粉状粉底

[04]

(制备方法)

[0466] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(14)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0467] 制剂例54固态粉状粉底

[0465] [0468]

59

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

58/82页

(制备方法)

[0470] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(14)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0471] 制剂例55固态粉状粉底

[0469] [0472]

[0473]

60

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

59/82页

(制备方法)

[0475] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(15)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0476] 制剂例56油包水型乳化粉底

[0474] [0477]

(制备方法)

[0479] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。[0480] 制剂例57油包水型乳化粉底

[0478] [0481]

61

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

60/82页

(制备方法)

[0483] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。[0484] 制剂例58油包水型乳化粉底

[0482] [0485]

[0486]

62

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

61/82页

(制备方法)

[0488] 将(9)～(15)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。[04] 制剂例59化妆水

[0487] [0490]

(制备方法)

[0492] 在室温下将(1)和(2)溶于(8)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)CAPS。然后过滤、填充，得到化妆水。[0493] 制剂例60化妆水

[0491] [0494]

63

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

62/82页

(制备方法)

[0496] 在室温下将(1)和(2)溶于(8)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)CAPSO。然后过滤、填充，得到化妆水。[0497] 制剂例61化妆水

[0495] [0498]

(制备方法)

[0500] 在室温下将(1)和(2)溶于(8)纯净水中制成水相。将其它成分溶于(6)乙醇中，并与上述水相混合制成溶液。接着添加(7)ACES。然后过滤、填充，得到化妆水。[0501] 制剂例62化妆水

[0499] [0502]

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

63/82页

(制备方法)[0504] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0505] 制剂例63化妆水

[0503] [0506]

[0507]

[0508] (制备方法)

65

CN 102266269 ACN 102266275 A说 明 书

[0509]

分别制备水相、醇相，然后混合。[0510] 制剂例化妆水

[0511]

[0512] (制备方法)

[0513] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0514] 制剂例65化妆水

[0515]

[0516]

66

/82页

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

65/82页

[0517] (制备方法)[0518] 分别制备水相、醇相，然后混合。[0519] 制剂例66雪花膏

[0520]

[0521]

67

CN 102266269 ACN 102266275 A[0522]

说 明 书

66/82页

(制备方法)

[0523] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0524] 制剂例67雪花膏

[0525]

(制备方法)

[0527] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0528] 制剂例68雪花膏

[0526] [0529]

[0530]

68

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

67/82页

(制备方法)

[0532] 向(12)纯净水中加入(6)和(7)，加热调节至70℃。将(1)～(5)加热溶解后，加入(8)～(9)、(11)，调节至70℃。向其中添加(10)，并将其加入到上述水相中，用均相混合机使乳化颗粒均匀，脱气、过滤、冷却，得到雪花膏。[0533] 制剂例69雪花膏

[0531] [0534]

[0535]

(制备方法)

[0537] 向离子交换水中加入丙二醇、ACES和氢氧化钾并溶解，加热并保持70℃(水相)。

[0536]

69

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

68/82页

混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0538] 制剂例70雪花膏

[0539]

(制备方法)

[0541] 向离子交换水中加入丙二醇、CAPS和氢氧化钾并溶解，加热并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0542] 制剂例71雪花膏

[0540] [0543]

[0544]

70

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

69/82页

(制备方法)

[0546] 向离子交换水中加入丙二醇、CAPSO和氢氧化钾并溶解，加热并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。将油相缓慢加入到水相中进行预备乳化，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0547] 制剂例72美容液

[0545] [0548]

[0549]

71

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

70/82页

(制备方法)[0551] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0552] 制剂例73美容液

[0550] [0553]

(制备方法)

[0555] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0556] 制剂例74美容液

[0554] [0557]

72

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

71/82页

(制备方法)[0559] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0560] 制剂例75美容液

[0558] [0561]

[0562]

73

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

72/82页

(制备方法)[05] 将A相、C相分别均匀溶解，向C相中加入A相制成溶液。接着加入B相，混合。[0565] 制剂例76乳液

[0563] [0566]

(制备方法)

[0568] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、ACES和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。

[0567]

74

CN 102266269 ACN 102266275 A[0569] [0570]

说 明 书

73/82页

制剂例77乳液

(制备方法)

[0572] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、CAPS和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0573] 制剂例78乳液

[0571] [0574]

75

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

74/82页

(制备方法)

[0576] 将羧基乙烯基聚合物溶于少量的离子交换水中(A相)。向剩余的离子交换水中加入PEG1500、CAPSO和三乙醇胺，加热溶解并保持70℃(水相)。混合其它成分，加热熔融并保持70℃(油相)。向水相中加入油相进行预备乳化，加入A相，用均相混合机进行均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。[0577] 制剂例79凝胶

[0575] [0578]

[0579]

76

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

75/82页

(制备方法)[0581] 将(4)、(5)、(6)、(8)、(9)和(10)均匀溶于(15)纯净水中(水相)。另外，将(2)、(3)、(7)、(13)和(14)溶于(1)中，并将其添加到水相中。接着，用(11)、(12)中和、增稠，得到凝胶。

[0582] 制剂例80凝胶

[0580] [0583]

(制备方法)

[0585] 将羧基乙烯基聚合物均匀溶于离子交换水中(A相)。将ACES和POE(50)油基醚溶于95％乙醇中，并将其添加到A相中。添加氢氧化钠以外的成分，然后添加氢氧化钠中和、增稠。

[0586] 制剂例81凝胶

[0584] [0587]

77

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

76/82页

(制备方法)

[05] 将羧基乙烯基聚合物均匀溶于离子交换水中(A相)。将CAPS和POE(50)油基醚溶于95％乙醇中，并将其添加到A相中。添加氢氧化钠以外的成分，然后添加氢氧化钠中和、增稠。

[0588] [0590] [0591]

制剂例82凝胶

(制备方法)

[0593] 将羧基乙烯基聚合物均匀溶于离子交换水中(A相)。将CAPSO和POE(50)油基醚溶于95％乙醇中，并将其添加到A相中。添加氢氧化钠以外的成分，然后添加氢氧化钠中和、增稠。

[0594] 制剂例83面膜

[0592] [0595]

78

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

77/82页

(制备方法)[0597] 将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相制成溶液，然后将该熔液加入到C相中，混合。

[0598] 制剂例84面膜

[0596] [0599]

[0600]

79

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

78/82页

(制备方法)[0602] 将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相制成溶液，然后将该熔液加入到C相中，混合。

[0603] 制剂例85面膜

[0601] [0604]

[0605]

80

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

79/82页

(制备方法)[0607] 将A相、B相、C相分别均匀溶解，向A相中加入B相制成溶液，然后将该熔液加入到C相中，混合。

[0608] 制剂例86剥离型面膜

[0606] [0609]

(制备方法)

[0611] 在80℃制备水相，冷却至50℃。接着添加在室温下制备的醇相，然后均匀混合，放置冷却。

[0612] 制剂例87加入了粉末的面膜

[0610] [0613]

81

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

80/82页

(制备方法)

[0615] 室温下均匀制备水相。接着添加在室温下制备的醇相，均匀混合。[0616] 制剂例88固态粉状粉底

[0614] [0617]

[0618]

82

CN 102266269 ACN 102266275 A

说 明 书

81/82页

(制备方法)

[0620] 将(1)～(8)的各成分混合粉碎，往其中加入混合了(9)～(14)各成分的混合物，搅拌混合，在容器中成型，得到固态粉状粉底。[0621] 制剂例油包水型乳化粉底

[0619] [0622]

(制备方法)

[0624] 将(9)～(17)的各成分均匀混合溶解，向其中加入混合粉碎了的(1)～(7)并分散。向该分散液中加入(8)并乳化，填充到容器中，得到油包水型乳化粉底。

[0623]

83

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说 明 书

82/82页

附图说明

图1表示涂抹甘氨酰甘氨酸对面颊部毛孔面积的影响。

[0626] 图2表示涂抹3质量％N-乙基甘氨酸溶液和对照物(15质量％乙醇溶液)后的有核角质层细胞数。

[0627] 图3表示通过对涂抹3质量％N-乙基甘氨酸溶液和对照物(15质量％乙醇溶液)

[0625]

前后采集的影印进行的分析得到的毛孔面积的变化量(相对值)。

84

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说 明 书 附 图

1/2页

图1

图2

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说 明 书 附 图

2/2页

图3

86