β-连环蛋白在胃腺瘤和胃癌中的表达及其意义

胃肠病学２００８年第１３卷第１期　・２７・　ｐ一连环蛋白在胃腺瘤和胃癌中的表达及其意义　木　王震凯　朱人敏　汪芳裕　刘　炯　张新华　杨妙芳　金鑫鑫　何小平　南方医科大学南京临床学院南京军区南京总医院消化内科（２１０００２）　背景：Ｂ．连环蛋白（ｃａｔｅｎｉｎ）是Ｗｎｔ信号转导途径异常激活的关键环节，多种肿瘤的发生、发展与Ｂ．连环蛋白异　常表达密切相关。目的：观察Ｂ．连环蛋白在正常胃黏膜、胃腺瘤和胃癌组织中的表达，探讨其在胃癌发生、发展中的　作用。方法：取得经胃镜活检病理检查证实的７８例不同胃组织标本，包括２４例正常胃黏膜、２４例胃腺瘤性息肉（胃　腺瘤．１４例为低级别上皮内瘤变，ｌ０例为高级别上皮内瘤变）和３０例胃腺癌组织，以免疫组化ＡＢＣ法检测标本中　Ｂ．连环蛋白的表达。结果：Ｂ．连环蛋白在正常胃黏膜和低级别上皮内瘤变胃腺瘤组织中为细胞膜表达，在高级别上　皮内瘤变胃腺瘤和胃腺癌组织中呈细胞质／细胞核异位表达。胃腺癌组织中Ｂ．连环蛋白的异常表达率显著高于胃腺　瘤组织（１００％对４１．７％，Ｐ＜０．０５），膜表达缺失者占７６．７％（２３／３０）。结论：Ｂ．连环蛋白异常表达与胃癌的发生、发展密　切相关，可能是胃癌发生的早期事件。　关键词Ｂ连环素；腺瘤性息肉；腺癌；免疫组织化学　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｐ－Ｃａｔｅｕｌｎ　ｉｎ　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ａｄｅｎｏｍａ　ａｎｄ　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＷＡ　ＮＧ　Ｚｈｅｎｋａｉ，　ＺＨＵ　Ｒｅｎｍｉｎ，ＷＡＮＧ　Ｆａｎｇｙｕ，ＬＩＵ　Ｊｉｏｎｇ，ＺＨＡＮＧ　Ｘｉｎｈｕａ，ＹＡＮＧ　Ｍｉａｏｆａｎｇ，ＪＩＮ　Ｘｉｎｘｉｎ，ＨＥ　Ｘｉａｏｐｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｆＳｏｕｔｏｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ＵｎｉｖｅｒｓｉＯ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｇｅｎｅｒｌａ　Ｈｏｓｐｈａｌ　ｆＮａｎｏｊｉｎｇ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｃｏｍｍａｎｄ　ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ　ＰＬＡ，Ｎａｎｊｉｎｇ（２１０００２）　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ　ｔｏ：ＺＨＵ　Ｒｅｎｍｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｒｅｎｍｉｎ５　１　Ｃ／￣ａｈｏｏ，ｃｏｒｎ．ａｎ　Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ：Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｋｅｙ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｎｙ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ａｉｍｓ：　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ・ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ，ｇａｓｔｒｉｃ　ａｄｅｎｏｍａ　ａｎｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ＳＯ　ａｓ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｉｔｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ｒ　Ｓｅｖｅｎｔｙ－ｅｉｇｈｔ　ｇａｓｔｉｃ　ｒｂｉｏｐｓｙ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ，　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２４　ｎｏｒｍａｌ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ，　２４　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ（１４　ｌｏｗ－ｒａｄｅｇ　ａｎｄ　１０　ｈｉｇｈ－ｒａｄｅ　ｇｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ）ａｎｄ　３０　ｇａｓｔｉｒｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ａｖｉｄｉｎ－ｂｉｏｔｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ（ＡＢＣ）　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ：　ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｍｅｍｈｒａｎｅ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ｇａｓｔｉｃ　ｍｕｃｏｓａ　ａｎｄ　ｌｒｏｗ－ｇｒａｄｅ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉｌ　ｎｅｏｐｌａａｓｔｉｃ　ｔｉｓｓｕｅｓ，　ｗｈｉｌｅ　ｅｃｔｏｐｉｃ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｇａｓｔｉｒｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｔｈｅ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｂ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ（１００％　５，４１，７％，Ｐ＜０．０５），Ｍｅｍｂｒｎｅ　ａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｗａｓ　ａｂｓｅｎｔ　ｉｎ　２３　ｃａｓｅｓ（７６，７％１　ｏｆ　ｇａｓｔｉｒｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：　Ａｂｎｏｒｍａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ［３－ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｅｌｒａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｍａｙ　ｂｅ　ａＪｒ１　ｅａｒｌｙ　ｅｖｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｂｅｔａ　Ｃａｔｅｎｉｎ；Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　Ｐｏｌｙｐｓ；Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　胃癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之　一重要作用，而Ｂ一连环蛋白（ｃａｔｅｎｉｎ）是Ｗｎｔ信号转　导途径异常激活的关键环节。已发现多种肿瘤的发　生、发展与Ｂ一连环蛋白异常表达密切相关，然而目　前国内有关Ｂ一连环蛋白在胃癌中作用的研究较少。　胃腺瘤型息肉（简称胃腺瘤）是胃癌癌前状态之一，　恶变率达４０％～７０％ｔ￣。本研究通过观察Ｂ一连环蛋白　在正常胃黏膜、胃腺瘤和胃癌组织中的表达．探讨　其在胃癌发生、发展中的作用。　．其确切发病机制尚未完全阐明。胃癌的早期诊　断是当前研究的热点。近年研究发现肿瘤的发生可　能是由于正常信号转导被干扰或破坏，导致细胞生　长、和分化失控【ｌＪ。目前备受关注的Ｗｎｔ信号转　导途径在细胞增殖、分化、运动、形态等方面起　本课题为国家自然科学基金资助项目（批准号：３０６００７３０７）　本文通讯作者，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｒｅｎｍｉｎ５１Ｃ／￣ａｈｏｏ，ｃｏｒｎ．ａｎ　维普资讯 http://www.cqvip.com

ChinJGastroenter012008．．V0113．．No1．为异位表达材料与方法。膜表达缺失和异位表达统称为异常表达。三一、统计学分析100．、标本来源～应用SPSS验，统计软件，率的比较行。x。检随机选取78例于1999年2月2006年3月P<005．为差异有统计学意义在南京军区南京总医院消化内科行胃镜检查病理、诊断为胃腺瘤或胃癌者的活检标本病理切片其中．结果男42例女36例年龄2687岁平均45岁根据～，，，。世界卫生组织(WHO)肿瘤分类，，胃腺瘤24例其，一、B连环蛋白在不同胃上皮组织中的表达．一中低级别上皮内瘤变14例高级别上皮内瘤变10正常胃黏膜B连环蛋白表达呈清晰的棕黄色，例：胃癌各1030。例其中低分化中分化和高分化腺癌，、阳性表达几乎全部定位于细胞膜(100％)(见图1A例于同期胃镜活检标本病理切片中随机选、)仅2例标本有极弱细胞质染色未见细胞核表，，一取24例无胃癌家族史病理检查诊断为非胃肿瘤达胃腺瘤组织B连环蛋白主要为细胞质异位表达。者作为正常对照二、。(417％)(见图1B)仅2例有极弱细胞核染色．，。胃免疫组化染色一癌组织B连环蛋白细胞质和细胞核表达明显增加一鼠抗人B连环蛋白(浓缩型)单克隆抗体购自福州迈新生物技术有限公司ABC，，(100％)细胞膜表达不同程度地减少(见图1C，、免疫组化染色采用，1D)。正常胃黏膜、胃腺瘤和胃癌组织B连环蛋白．法具体步骤参照试剂说明书进行DAB显色。异常表达率两两比较差异均有统计学意义(P，<判断标准：参照、Maruyama等引采用的方法从，一005)(见表1)．。细胞膜细胞质和细胞核着色三个方面判断B连环蛋白的表达特征。表1p连环蛋白在不同胃上皮组织中的表达比较一n(％)B连环蛋白阳性染色呈棕黄色．。于光学显微镜下随机选择10个高倍视野(x400)，每一视野计数100个胃腺上皮细胞、。细胞膜阳性表达阳性细胞数>70％为正常表达反之为膜表达缺，失：细胞质或细胞核阳性表达、阳性细胞数>10％A：正常胃黏膜；B：高级别上皮内瘤变；C：低分化腺癌；D：高分化腺癌，图1免疫组化ABC法B连环蛋白在不同胃上皮组织中的表达【一x400)维普资讯 http://www.cqvip.com

胃肠病学２００８年第１３卷第１期　二、Ｂ一连环蛋白在胃腺瘤和胃癌组织中的表达　低级别上皮内瘤变胃腺瘤组织中，Ｂ一连环蛋白　主要表达于细胞膜（１００％）；高级别上皮内瘤变胃　腺瘤和高、中分化腺癌组织的异位表达率达１００％．　几乎均表达于细胞质（见图１Ｂ、１Ｄ），仅２例有极弱　细胞核染色；低分化腺癌组织Ｂ．连环蛋白均表达于　细胞质和细胞核（１００％）（见表１）。胃癌组织Ｂ一连　环蛋白膜表达缺失者占７６．７％（２３／３０）。　讨　论　腺瘤定义为一种由管状和（或）绒毛状结构组　成，显示上皮内瘤变的境界清楚的良性病变。腺瘤　好发于结直肠，也可发生于小肠、阑尾、胃、胆囊、胰　腺等处。２ｏ００年ＷＨＯ肿瘤分类对上皮组织癌前病　变的诊断名称、定义和标准作了一些新的规定。提　出了“上皮内瘤变”的概念。目前“上皮内瘤变”可看　作“异型增生”的同义词，但异型增生侧重于形态学　改变，上皮内瘤变则更强调肿瘤的演进过程。上皮　内瘤变分为低级别和高级别两级。低级别上皮内瘤　变指结构和细胞学异常限于上皮的下半部，相当于　轻度和中度异型增生：高级别上皮内瘤变指结构和　细胞学异常扩展至上皮的上半部乃至全层，相当于　重度异型增生和原位癌。腺瘤进展为腺癌的发生率　与其大体类型、大小和组织学结构有关，高级别上　皮内瘤变较低级别者更易进展为腺癌。在一定意义　上可以认为胃腺瘤是胃癌的早期事件。通过观察　Ｂ一连环蛋白在正常胃黏膜一低级别上皮内瘤变胃腺　瘤一高级别上皮内瘤变胃腺瘤一高分化胃腺癌一中分　化胃腺癌一低分化胃腺癌中的表达变化，有利于发　现其在胃癌发生、发展中的作用。　Ｗｎｔ信号通路是细胞生长、发育和分化的　重要通路．其异常激活与肿瘤的发生密切相关［４，５１。　正常成熟细胞中没有Ｗｎｔ信号，胞质内Ｂ一连环蛋　白大部分与细胞膜上的Ｅ一钙黏蛋白结合，参与细胞　同质性黏附．少部分与胞质内的ＡＰＣ、Ａｘｉｎ、糖原合　成酶激酶（ＧＳＫ）一３Ｂ、ＣＫ１等结合形成降解复合物，　最终被蛋白酶体降解旧。肿瘤细胞中由于存在异常　Ｗｎｔ通路．Ｗｎｔ蛋白与细胞表面受体结合后抑制　ＧＳＫ一３Ｂ活性，Ｂ一连环蛋白不能被ＧＳＫ．３Ｂ磷酸化　降解而在胞质内积聚，并转移至细胞核与转录因子　Ｔｃｆ／Ｌｅｆ结合，激活下游相关靶基因，促使肿瘤发生。　因此，胞质内游离Ｂ一连环蛋白水平升高并进入细胞　核是致癌的关键步骤。Ｂ一连环蛋白氨基端富含丝氨　酸／苏氨酸残基，被磷酸化后可使Ｂ一连环蛋白泛素　化，进而被降解；如这些残基突变或缺失，则Ｂ一连环　蛋白因不能被降解而致稳定性增加，游离Ｂ一连环蛋　白增多，激活Ｗｎｔ信号通路。　本研究结果显示，正常胃黏膜Ｂ一连环蛋白为胞　膜表达，胃腺瘤主要为胞质表达，胃癌为胞质／胞核　表达，异常表达率分别为０％、４１．７％和１００％。组间　差异均有统计学意义。其中。高级别上皮内瘤变胃　腺瘤和高、中分化腺癌主要为胞质表达，低分化腺　癌胞质、胞核均有表达。提示Ｂ一连环蛋白从胞膜到　胞核的转移与胃癌的发生密切相关。是胃癌发生的　早期事件。Ｈａｏ等ｔ＇０以免疫组化方法研究了结直肠　腺瘤、瘤旁正常黏膜和腺瘤癌变组织Ｂ。连环蛋白的　表达，结果显示正常黏膜均为膜表达，腺瘤和癌组　织有不同程度的细胞核异位表达，异位表达程度随　腺瘤上皮异型增生程度的增高而增加。Ｐｉｒｉｎｅｎ等［Ｓｌ　对２６１例手术切除非小细胞肺癌的研究显示，Ｂ一连　环蛋白的表达与肿瘤组织类型和分化程度密切相　关。Ｉｍｕｒａ等［９１对５１例宫颈腺癌的免疫组化研究显　示，其中３３例（６５％）Ｂ一连环蛋白膜表达减弱或异　常表达，并与进展期肿瘤和不良预后相关。上述研　究结论均与本研究相符。　Ｃｏｒｒｅａｔｔｏ／的流行病学和组织病理学研究显示，　肠型胃癌的演变模式为慢性弥漫性炎症一黏膜萎　缩一肠化生（完全、不完全）一异型增生一浸润性　癌。根据此模式，胃上皮异型增生与胃癌的发生密　切相关。早期胃癌中，４０％　１ｏ０％与中至重度异型　增生相关．提示异型增生能直接导致胃癌形成０１，１２１。　Ｓａｒｅｌａ等［１３】对高级别胃上皮内瘤变患者预后的随访　研究显示．６７％的患者最终发展至浸润性癌而死　亡。本研究中低级别上皮内瘤变胃腺瘤组织中Ｂ一连　环蛋白主要表达于细胞膜（１００％），高级别上皮内　瘤变胃腺瘤和高、中分化腺癌的胞质异位表达率达　１００％。低分化腺癌均表达于细胞质和细胞核。提示　Ｂ．连环蛋白的表达变化在一定程度上反映了胃上　皮组织的恶变程度，高级别上皮内瘤变胃腺瘤在一　定程度上已具备胃癌的某些特征。　目前研究认为胃腺瘤和胃癌发生、发展过程中　出现的Ｂ。连环蛋白异常表达与ＡＰＣ基因或Ｂ一连环　蛋白基因突变有关【１４１。Ｂ．连环蛋白基因外显子３缺　维普资讯 http://www.cqvip.com

・３０・　失或突变可使Ｂ一连环蛋白不与ＧＳＫ一３Ｂ结合而免　于降解【　】。Ａｂｒａｈａｍ等【。６１的研究表明，９１％的胃腺瘤　存在Ｂ．连环蛋白基因突变。肠型胃癌中Ｂ一连环蛋　白基因外显子３缺失和错义的发生率达２６．９％【Ｉ７１　Ｅｂｅｒｔ等『ｌ８】的研究也发现，肠型胃癌中Ｂ．连环蛋白　增加是由于ＡＰＣ和Ｂ一连环蛋白基因突变，导致Ｂ一　连环蛋白降解障碍。Ｂ一连环蛋白基因突变后，胞质　内游离Ｂ一连环蛋白积聚，发生核转位并与转录因子　Ｔｃｆ４结合，启动ｃ—ｍｙｃ、细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）Ｄ１、　基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）一７、ＣＤ４４等靶基因的转录、　表达【Ⅷ，这些靶基因在细胞增殖和癌变过程中起重　要作用。　综上所述，Ｂ一连环蛋白异常表达与胃癌的发　生、发展密切相关，可能是胃癌的早期重要环节之　一。进一步研究Ｂ一连环蛋白基因可能为胃癌的诊　断和基因治疗提供新的依据。　参考文献　肖秀英，孙孟红．Ｗｎｔ信号转导通路与肿瘤的研究进　展．临床与实验病理学杂志，２００５，２０（３）：３５１－３５４．　２　Ｋｉｍ　ＹＨ，　Ｋｉｍ　ＮＧ，Ｌｉｍ　ＪＧ，　ｅｔ　ａ１．　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐａｉｒｅｄ　ｇａｓｔｉｒｃ　ａｄｅｎｏｍａｓ　ａｎｄ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．　Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００１，１５８（２）：６５５—６６２．　３　Ｍａｒｕｙａｍａ　Ｋ，Ｏｃｈｉａｉ　Ａ，Ａｋｉｍｏｔｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ　ｏｆ　ｈｅｍａｔｏｇｅｎｏｕｓ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０００，５９（４）：３０２—３０９．　４　Ｒｅｙａ　Ｔ，Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ．Ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４（７０３５）：８４３—８５０．　５　Ｍｏｏｎ　ＲＴ，Ｋｏｈｎ　ＡＤ，Ｄｅ　Ｆｅｒｒａｒｉ　ＧＶ，ｅｔ　ａ１．ＷＮＴ　ａｎｄ　ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ：ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｇｅｎｅｔ，２００４，５（９）：６９１－７０１．　６　１＿￣ｖｙ　Ｌ，Ｎｅｕｖｅｕｔ　Ｃ，Ｒｅｎａｒｄ　ＣＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一８　ｂｙ　ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ＿１Ｉｃｆ４．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４４）：４２３８６—４２３９３．　７　Ｈａｏ　Ｘ，Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ　ｌ，Ｉｌｙａｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｉｐｒｏｃｉｔｙ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔｌａ　ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｖｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｃｈ，１９９７，４３　１（３）：１６７—　１７２．　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ，２００８，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ，ｌ　８　Ｐｉｒｉｎｅｎ　ＲＴ，Ｈｉｒｖｉｋｏｓｋｉ　Ｐ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ　ＲＴ．ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｌｐｈａ—ｃａｔｅｎｉｎ，ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ，ａｎｄ　ｇａｍｍａ—　ｃａｔｅｎｉｎ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｏｏｒ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐａｔｈｏｌ，２００１，５４　ｆ５１：３９ｌ一３９５．　９　Ｉｍｕｒａ　Ｊ，Ｉｃｈｉｋａｗａ　Ｋ，Ｔａｋｅｄａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｉｎｄｉｃａｔｏｒ　ｉｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２００１，８　ｆ４】：３５３—３５８．　Ｃｏｒｒｅａ　Ｐ．　Ａ　ｈｕｍａｎ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９８８，４８（１３）：３５５４—３５６０．　Ｓｉｄｄｉｑｕｉ　ＮＨ．Ｔｕｍｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｓｏｐｈａｇｕｓ　ａｎｄ　ｓｔｏｍａｃｈ（ＣＤ—　ＲＯＭ）．Ａｒｃｈ　Ｐａｔｈｏｌ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，２０００，１２４（８）：１２４２．　Ｏｅｈｌｅｒｔ　Ｗ，Ｋｅｌｌｅｒ　Ｐ，Ｈｅｎｋｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｄｙｓｐｌａｓｉａ：　ｗｈａｔ　ｉｓ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ？　Ｆｒｏｎｔ　Ｇａｓｔｏｒｉｎｔｅｓｔ　Ｒｅｓ，１９７９，４（２）：１７３—１８２．　Ｓａｒｅｌａ　ＡＩ，　Ｓｃｏｔｔ　Ｎ，　Ｖｅｒｂｅｋｅ　ＣＳ，　ｅｔ　ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｆｏｒ　ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ａｒｃｈ　Ｓｕｒｇ，２００５，１４０（７）：６４４—６４９．　１４　Ｓｉｅｒｒａ　Ｊ，Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｔ＇Ｊｏａｚｅｉｒｏ　ＣＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＡＰＣ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓ　ｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｈ３Ｋ４　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ａｔ　Ｗｎｔ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００６，２０　（５）：５８６—６００．　Ｃｌｅｍｅｎｔｓ　ＷＭ，Ｗａｎｇ　Ｊ，Ｓａｒｎａｉｋ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ｂｅｔａ—Ｃａｔｅｎｉｎ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａ　ｆｒｅｑｕｅｎｔ　ｃａｕｓｅ　ｏｆ　Ｗｎｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００２，６２（１２）：３５０３・３５０６．　Ａｂｒａｈａｉｎ　ＳＣ，Ｎｏｂｕｋａｗａ　Ｂ，Ｇｉａｒｄｉｅｌｌｏ　ＦＭ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｆｕｎｄｉｃ　ｇｌａｎｄ　ｐｏｌｙｐｓ：　ｃｏｍｍｏｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｐｏｌｙｐｓ　ａｒｉｓｉｎｇ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｇｅｎｅ．　Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００１，１５８（３）：１００５—１０１０．　ｌ７　Ｐａｒｋ　ＷＳ，Ｏｈ　ＲＲ，Ｐａｒｋ　ＪＹ，ｅｔ　ａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ　ｓｏｍａｔｉｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｅｔａ－－ｃａｔｅｎｉｎ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－－ｔｙｐｅ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９９，５９（１７）：４２５７—４２６０．　ｌ８　Ｅｂｅｒｔ　ＭＰ．Ｆｅｉ　Ｇ．Ｋａｈｍａｎｎ　Ｓ．ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｂｅｔａ—　ｃａｔｅｎｉｎ　ｍＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＰＣ　ａｎｄ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｇｅｎｅ　ａｒｅ　ｐｒｅｓｅｎｔ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ—ｔｙｐｅ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００２，２３（１）：８７—９１．　Ｍａｌｅｒｂａ　Ｍ，Ｎｉｋｏｌｏｖａ　Ｄ，Ｃｏｒｎｅｌｉｓ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ　ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓｅｓ　ｔｏ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｃｆ　ｓｉｔｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐ４　ｐｒｏｍｏｔｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒ，２００６，　１　３（３）：２７３—２８０．　（２００７．０７—２８收稿；２００７—０９—４０修回）