(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 105853379 A(43)申请公布日 2016.08.17
(21)申请号 201610197765.8(22)申请日 2016.03.31
(71)申请人 北京万全德众医药生物技术有限公
司
地址 102206 北京市昌平区生命科学园博
达大厦南楼(72)发明人 刘冲 张庭 (51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 31/343(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61P 25/20(2006.01)
权利要求书1页 说明书6页
(54)发明名称
一种雷美替胺分散片及其制备工艺(57)摘要
本发明属于药物制剂领域，公开了一种雷美替胺分散片及其制备工艺，该分散片采用原料药与亲水性辅料共粉，所述亲水性辅料为甘露醇，提供的共粉物为雷美替胺与甘露醇用量按重量比计算为1：2～1：10。本发明有效提高了雷美替胺的溶出，同时有效抑制了难溶性药物溶出行为的变化。
CN 105853379 ACN 105853379 A
权 利 要 求 书
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1.一种雷美替胺分散片，其特征在于将雷美替胺与亲水性辅料共粉，并采用湿法制粒压片工艺。
2.根据权利要求1所述的雷美替胺分散片，其特征在于所用的亲水性辅料为甘露醇。3.根据权利要求1所述的雷美替胺分散片，其特征在于雷美替胺与甘露醇共粉用量按重量比1:2~1:10。
4.根据权利要求1所述的雷美替胺分散片，其特征在于雷美替胺与甘露醇的共粉粒径不大于40μm。
5.根据权利要求4所述的雷美替胺分散片，共粉物平均粒径为10~30μm。6.根据权利要求4所述分散片，其特征在于，它还含有赋形剂、崩解剂和润滑剂。7.根据权利要求6所述分散片，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇与微晶纤维素一种或两种。
8.根据权利要求6所述分散片，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾一种或两种。
9.根据权利要求6所述分散片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉一种或两种。
10.权利要求1至9任一所述的雷美替胺分散片的制备方法，包括 ：（1）将雷美替胺与甘露醇共粉；（2）将（1）所得共粉物与其它辅料混匀，30%乙醇制粒；（3）将（2）以10-24目制粒，于40-55℃下烘干，水份控制在3%以下，得到颗粒；（4）将（3）所得颗粒外加物料压制成片。
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说 明 书
一种雷美替胺分散片及其制备工艺
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技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域， 具体涉及雷美替胺分散片及其制备工艺。
背景技术
[0002]雷美替胺（Ramelteon, RozeremTM）是由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散（可能导致车祸、跌倒骨折等）以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M-Ⅱ的总量是母体的20-100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/
本品其他代谢物无活性。雷美替胺已分别10。与原形药物相比，其药理活性降低约17-25倍。
于2005年、2010年在美国、日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖。本品易溶于有机溶剂，微溶于水及 pH3～11缓冲系统。本品具有以下结构式：
。
目前常用剂型为片剂，雷美替胺的溶解特点，使有效成分无论是否微粉化、或者添加多种其他各种粘合剂、或者加大调整崩解剂都溶出缓慢，雷美替胺片剂的溶出差异明显。[0004]本发明提供一种服用方便的制剂形式，避免片剂的整体吞服。分散片崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，解决药物溶出缓慢的问题。服用方便，对有吞咽障碍的老年患者而言，将有利于提高服药的顺应性。发明内容
[0005]本发明目的在于提供一种雷美替胺分散片，具有分散速迅速、服用方便、快速溶出、溶出差异小的优点。
[0006]本发明规定了雷美替胺与亲水性辅料甘露醇共粉。
[0007]本发明提供了雷美替胺与甘露醇共粉的质量比为1:21:10。
~
[0008]本发明提供了雷美替胺与甘露醇共粉物粒径小于40μm。[0009]本发明提供的雷美替胺分散片，所述赋形剂为乳糖与甘露醇。[0010]本发明提供的雷美替胺分散片，所述崩解剂为交联聚维酮。[0011]本发明提供的雷美替胺分散片，所述润滑剂为硬脂酸镁。[0012]本发明还提供所述雷美替胺分散片的制备方法，具体实施方案如下。[0013]（1）将雷美替胺与原料药共粉，备用；
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[0003]
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说 明 书
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（2）将（1）所得共粉物与其它辅料混匀，30%乙醇制粒；（3）将（2）以10-24目制粒，于40-55℃下烘干，水份控制在3%以下，得到颗粒；（4）将（3）所得颗粒外加物料压制成片。[0014]本发明的有益效果：本发明提供的雷美替胺片剂溶出效果好，并且批次间溶出度的变化得到了明显的改善。
[0015]
具体实施方式
[0016]实施例1：名称用量（g）雷米替胺8乳糖40甘露醇130交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量制备工艺：（1）将A过100目筛，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制软材，20目筛制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，整粒，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装；
（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT01C01、RMT01C02、RMT01C03）实施例2：名称用量（g）雷米替胺（微分化）8
40乳糖
甘露醇130交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量制备工艺：（1）将A微分化至40μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装。[0017]（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT02C01、RMT02C02、RMT02C03）。
实施例3：
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说 明 书
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名称用量（g）雷米替胺（微分化）8乳糖40甘露醇130交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量制备工艺：（1）将A微分化至30μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装。[0018]（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT03C01、RMT03C02、RMT03C03）。[0019]实施例4：名称用量（g）雷米替胺（微分化）8乳糖40甘露醇130交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量制备工艺：（1）将A微分化至20μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装。[0020]（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT04C01、RMT04C02、RMT04C03）。
实施例5：名称用量（g）雷米替胺与甘露醇共粉物（1:10）88乳糖40甘露醇50交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量
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说 明 书
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制备工艺：（1）将A微分化至40μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装。[0021]（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT05C01、RMT05C02、RMT05C03）。
实施例6：名称用量（g）雷米替胺与甘露醇共粉物（1:10）88乳糖40甘露醇50交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10
（外加）2硬脂酸镁
总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量制备工艺：（1）将A微分化至30μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装；
（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT06C01、RMT06C02、RMT06C03）。
[0022]
实施例7：名称用量（g）雷米替胺与甘露醇共粉物（1:10）88乳糖40甘露醇50交联聚维酮10交联聚维酮（外加）10硬脂酸镁（外加）2总计200
注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量。[0023]制备工艺：
（1）将A微分化至20μm，B与C分别过80目筛，将A-D过60目筛混匀，得到混合物，加30%乙醇对混合物制粒，烘干温度控制在50℃，颗粒水分控制到30%以下，所得颗粒与处方量E和F混匀后，于压片机上压制成1000片、检验合格后包装；
（2）以上方法重复三批（批号依次为RMT07C01、RMT07C02、RMT07C03）。雷美替胺溶出曲线对比
溶出度（%）实施例15min15min
29.3338.56
实施例232.1141.35
实施例333.2442.22
实施例432.93.29
实施例569.5290.22
实施例5.6293.94
实施例751.2397.65
市售对照制剂27.6232.55
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30min45min60min
45.6357.5262.31
49.3558.1265.56
48.6260.84.96
说 明 书
49.8561.5265.21
99.5499.23100.25
100.3299.8499.32
99.1599.1399.85
45.4358.5472.46
5/6页
结果表明，原料药单独微分化对药物的溶出无影响，本发明得到的原料药与甘露醇共粉物制备雷美替胺分散片溶出效果好，显著性增加了药物的溶出。[0024]表1. 实施例1三批样品的相似因子实施例1的相似因子 RMT01C01和RMT01C0244RMT01C01和RMT01C0325
31RMT01C02和RMT01C03
表2. 实施例2三批样品的相似因子实施例2的相似因子 RMT02C01和RMT02C0242RMT02C01和RMT02C0335RMT02C02和RMT02C0346
表3. 实施例3三批样品的相似因子实施例3的相似因子 RMT03C01和RMT03C0234RMT03C01和RMT03C0326
42RMT03C02和RMT03C03
表4. 实施例4三批样品的相似因子实施例4的相似因子 RMT04C01和RMT04C0236RMT04C01和RMT04C0326RMT04C02和RMT04C0334
表5. 实施例5三批样品的相似因子实施例5的相似因子 RMT01C01和RMT01C0285RMT01C01和RMT01C0394RMT01C02和RMT01C03
表6. 实施例6三批样品的相似因子实施例6的相似因子 RMT06C01和RMT06C0291RMT06C01和RMT06C0390RMT06C02和RMT06C03
表7. 实施例7三批样品的相似因子实施例1的相似因子
91RMT01C01和RMT01C02
RMT01C01和RMT01C0395
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说 明 书
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结果表明本发明得到的雷美替胺分散片片剂溶出效果好， 批次间的溶出度变化小。
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