ＬＥＴＴＥＲ Ｖｏ１．－２５一－ｚ３ Ｎｏ．・４ Ｊ斗 —ｕ１．，２０ ・， ｕ １４・ ＴＴ Ｓ ＩＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ…技术通讯５７９ ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００９—０００２．２０１４．０４．０３０ 综 述 抗ＣＤ２０单克隆抗体研究进展 贾茹 ，靳彦文 ，曹诚 １．安徽大学生命科学学院，安徽合肥２３０６０１；２．军事医学科学院生物工程研究所，北京１００８５０ ［摘要］抗ＣＤ２０单克隆抗体是一类治疗Ｂ细胞淋巴瘤的靶向药物。迄今，主要有三代抗ＣＤ２０单克隆抗体药物：以 利妥昔单抗为代表的第一代抗ＣＤ２０单抗，ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ等第二代抗ＣＤ２０单抗，以及ｏｂｉｎｕｔｕ． ｚｕｍａｂ、ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ等第三代抗ＣＤ２０单抗。我们就抗ＣＤ２０治疗性单克隆抗体研究的新进展进行简要综述。 ［关键词］抗ＣＤ２０；单克隆抗体；研究进展 ［中图分类号］Ｒ３９２．１ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ １００９—０００２（２０１４）０４—０５７９—０３ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｔｉ—－ＣＤ２０ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ＪＩＡ Ｒｕ ，ＪＩＮ Ｙａｈ—Ｗｅｎ ，ＣＡＯ Ｃｈｅｎｇ １．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｈｕｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ ２３０６０１；２．Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｒｉｎｇ １００８５０；Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｒｉｃｋ７６１＠１２６．ｃｏｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ｍＡｂ）ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｏ ｆａｒ， ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｔｈｒｅｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍＡｂ：ｒｉｔｕｘｉｍａｂ．ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍＡｂ；ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ— ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍＡｂ ｉｎｃｌｕｄｅ ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ，ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ；ａｎｄ ｔｈｉｒｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｍＡｂ，ｏｂｉｎｕｔｕ— ｍｕｍａｂ，ｏｅａｒａｔｕｚｕｍａｂ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｗ ｍＡｂ ａｇａｉｎｓｔ ＣＤ２０． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ａｎｔｉ－ＣＤ２０；ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；ｐｒｏｇｒｅｓｓ ＣＤ２０是人类Ｂ淋巴细胞表面特有的标识，由 疗 。利妥昔单抗由ＩＤＥＣ公司研发，是第一个获准 ２９７个氨基酸残基组成，相对分子质量（ ）约为３３ｘ 用于临床治疗ＮＨＬ的单抗。除此之外，已获批准的 １Ｏ ，属于非糖基化磷蛋白［１１，对Ｂ淋巴细胞的增殖和 适应证还包括类风湿性关节炎、类风湿性关节炎继 分化具有调节作用。ＣＤ２０仅表达于前Ｂ淋巴细胞、 发症、慢性淋巴细胞白血病、韦格纳肉芽肿和显微镜 未成熟Ｂ淋巴细胞、成熟Ｂ淋巴细胞、激活Ｂ淋巴细 下多血管炎。利妥昔单抗自１９９７年被美国ＦＤＡ批 胞中，在浆细胞、淋巴多能干细胞及其他组织中均无 准上市后销量逐年增加，２０１０年销售额为２７．６亿美 表达 。超过９５％的Ｂ淋巴细胞瘤都有ＣＤ２０的表 元，比２００９年增长了５％；２０１１年销售额达３０亿美 达，而且其容易与抗体结合，结合后不易脱落，因此 元，比２０１０年又增长了９％，成为该年全美销量排名 ＣＤ２０分子是治疗Ｂ细胞淋巴瘤的理想靶抗原。抗 第一位的抗肿瘤药物。利妥昔单抗由鼠抗ＣＤ２０单 ＣＤ２０单抗通过补体依赖细胞毒作用（ＣＤＣ）和抗体 抗的可变区Ｆａｂ和人ＩｇＧ１抗体稳定区Ｆｃ片段构成， 依赖细胞介导的细胞毒作用（ＡＤＣＣ）诱导细胞内产 含１３２８个氨基酸残基， 约１４４ｘ １０ 。利妥昔单抗 生促凋亡信号 。目前已有多种针对ＣＤ２０抗原的抗 是第一代抗ＣＤ２０单抗，可以诱导ＣＤＣ和ＡＤＣＣ，具 体获准上市，用于非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的治疗［４１。 有杀伤淋巴瘤细胞的临床活性 。ＣＤＣ是利妥昔单 在此，我们对三代抗ＣＤ２０单克隆抗体药物概况 抗杀伤淋巴瘤细胞的主要机理。但由于低水平的补 进行综述 体活性或激活补体的细胞毒性降低，一些淋巴细胞 对ＣＤＣ具有抵抗作用。另外，利妥昔单抗可导致表 １ 利妥昔单抗——第一代抗ＣＤ２０治疗性单 达ＣＤ２０的Ｂ细胞凋亡而直接抑制Ｂ细胞生长 。利 妥昔单抗首先应用于ＮＨＬ的治疗，单药治疗１６６例 克隆抗体药物 复发或难治的ＮＨＬ患者，总有效率４８％，完全缓解 抗ＣＤ２０单克隆抗体利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美 率６％，部分缓解４２％吲。 罗华）是人鼠嵌合抗体，广泛用于Ｂ细胞淋巴瘤的治 利妥昔单抗临床多用于联合治疗，特别是难治 愈和复发性的淋巴瘤 。临床常用的联合用药方式 收稿日期：２０１４—０２—１１ 是Ｒ—ＣＨＯＰ，即利妥昔单抗、环磷酰胺（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａ． 作者简介：贾茹（１９８９一）女，硕士研究生 通信作者：靳彦文，（Ｅ—ｍａｉｌ）ｂｒｉｃｋ７６１＠１２６．ｃ０ｍ 生５８０ ＬＥ ＴＴＥＲ ＮＢ１０ＴＥＣＨＮＯＬ０ＧＹ ＯＩＶ ．ＺＤ ｏ・。．４～斗 Ｊｍ． ，２０１４， ｒＩＴｒ ＳＩ技 术 通 讯ｖ…Ｎｍｉｄｅ）、阿霉素（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、长春新碱（ｖｉｎｅｒｉｓｔｉｎｅ） ｚｕｍａｂ与ＣＤ２０抗原的胞外区结合后，可使ＡＤＣＣ增 和泼尼松（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）联合使用，能显著增加总体反 加２～５倍，可减少输注综合征的发生 。Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ 应率和完全缓解率，延长疾病进展时间ｎ。１。利妥昔 应用于美罗华治疗无效的复发性，难治性ＮＨＬ患者， 单抗和ＣＨＯＰ治疗方案结合治疗Ｂ细胞淋巴瘤的总 有效率达３６％Ｉ”］。 有效率达到９５％Ｉ“ 。 利妥昔单抗自问世以来成为治疗Ｂ细胞淋巴瘤 ３第三代抗ＣＤ２０单克隆抗体 的重要药物，全面提高了患者的总生存率。为了增 为了提高抗体的特异性和与抗原结合的亲和 加抗肿瘤活性和Ｆｃ段亲和力，新一代的抗ＣＤ２０单 抗正在迅速发展。 ２第二代抗ＣＤ２０单克隆抗体 为了降低第一代抗体的免疫原性，人们着手第 二代抗ＣＤ２０单抗的研发。第二代抗ＣＤ２０单抗包括 ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、ｖｅｈｕｚｕｍａｂ和ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ等。 Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ Ａｒｚｅｒｒａ，ＨｕＭａｘ—ＣＤ２０）由Ｇｅｎｍａｂ 制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是一种完全 人源化Ｉ型ＩｇＧ１Ｋ单抗， 约１４９ｘ１０ 。２００９年，美 国ＦＤＡ批准其用于治疗慢性淋巴细胞白血病。Ｏｆａ． ｔｕｍｕｍａｂ被证实用于治疗对氟达拉滨一阿仑单抗 （ＦＡ—ｒｅｆ）无效的复发性和难治愈的慢性淋巴细胞白 血病（ＣＬＬ） 。Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ产生于人类免疫球蛋白 转基因的小鼠中，可以与ＣＤ２０分子上的大环和小环 结合，其结合人体ＣＤ２０抗原表面比美罗华更接近细 胞膜，并有较慢的脱离速率和更高的补体活性。 Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ能有效诱导利妥昔单抗抵抗的细胞和 ＣＤ２０低表达的恶性Ｂ细胞的ＣＤＣ 。 Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ被研究用于与其他药物联合治疗 多种Ｂ细胞肿瘤。一项评价２种剂量的ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ 联合ＣＨＯＰ（即０一ｃＨＯＰ）治疗滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）的 Ⅱ期试验 ，随机挑选５９名患者，分别在第１和３ ｄ 接受５００ ｍｇ／ｄ（２９人）或１０００ ｍｇ／ｄ（３０人）的ｏｆａｔｕ． ｍｕｍａｂ和ＣＨＯＰ的治疗，每３周一循环，共６个循 环。５００ ｍｇ／ｄ组和１０００ ｍｇ／ｄ组的总体反应率分别 达到９０％和１００％。最常见的不良反应是白细胞减 少（２９％）和嗜中性白血球减少症（２２％）。０一ＣＨＯＰ 是用于ＦＬ的安全有效的前线用药方案。 Ｖｅｈｕｚｕｍａｂ（ＩＭＭＵ一１０６，ｈＡ２０）是高度人源化的 Ｉ型ＩｇＧ１抗ＣＤ２０单抗，具有９０％～９５％的人抗体序 列。Ｖｅｈｕｚｕｍａｂ的体外作用机制与利妥昔单抗相 似，不同的是ＣＤＲ３重链可变区第１０１位用天冬氨酸 替代了天冬酰胺，具有较强的结合ＣＤ２０的能力㈣。 Ｖｅｈｕｚｕｍａｂ目前正处于Ｉ／Ⅱ临床阶段实验，主要用 于利妥昔单抗治疗无效的复发性／难治性的ＮＨＬ。 Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ由Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ和Ｒｏｃｈｅ公司研发，是 用小鼠的２Ｈ７通过人重组技术产生的一种完全人源 化抗ＣＤ２０的单抗，主要用于ＮＨＬ、多发性硬化和类 风湿性关节炎的治疗。与利妥昔单抗相比，ｏｃｒｅｌｉ． 力，人们通过糖基化等工程对抗体Ｆｃ段进行改造修 饰，称为第三代抗ＣＤ２０单抗。第三代抗ＣＤ２０治疗 性单抗目前均未上市，包括ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ（ＡＭＥ一 １３３ｖ）、ＰＲＯ１３１９２１、ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ（ＧＡｌ０１）等。 ＡＭＥ一１３３ｖ（ＬＹ２４６９２９８）由Ｌｉｌｌｙ公司生产，是Ｉ 型人源化ＩｇＧ１单抗，克服了ＦｙＲ１１１多态性的不利影 响。ＡＭＥ一１３３ｖ与ＣＤ２０的亲和力较高，对ＦｙＲ１Ｉ的 亲和力是美罗华的５—１０倍，杀伤人Ｂ细胞的能力比 美罗华强１０倍。体外实验数据显示，ＡＭＥ一１３３ｖ与 ＮＫ细胞表面Ｆｃ受体的结合能力增强 。在一项Ⅱ 期临床实验中，对４４名接受初始利妥昔单抗治疗后 复发的ＦＬ患者用ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ治疗，每周４次共注 射３７５ ｍｇ／ｍ ，总体反应率为３６％，平均无进展生存 期为９１周 。 ＰＲＯ１３１９２１是通过基因重组制备的比利妥昔单 抗具有更强ＣＤＣ和ＡＤＣＣ活性的人源化抗ＣＤ２０单 抗 ，在临床前体内试验中显示出比利妥昔单抗更 强的抗肿瘤功效。ＰＲＯ１３１９２１被用于对利妥昔单抗 治疗方案无效的复发性或难治愈型惰性淋巴瘤的治 疗。有一项试验主要研究ＰＲＯ１３１９２１的最大耐受 量和药代动力学 Ｉ１：对２４名患者分别在第１、８、１５和 ２２ ｄ进行４周的ＰＲＯ１３１９２１注射，第一次注射剂量 是随后剂量的一半，剂量从２５到８００ ｍｇ／ｍ 逐步升 高，２次注射后的剂量毒性包括显著的注射反 应、３级关节疼痛和疲劳。２４名患者中有６例部分响 应、１３例病情稳定、３例疾病恶化，进一步的临床试 验正在进行中。 ＧＡ１０１（Ｒ０５０７２７５９）是一个全人源化Ⅱ型ＩｇＧ１ 单抗，由亲代Ｂ—Ｌｙｌ鼠抗人源化再进行Ｆｃ段糖基化 得来 。１。ＧＡ１０１与ＣＤ２０结合的位点与利妥昔单抗 不同，抗原表位更大。它通过直接杀死靶细胞和ＮＫ 细胞介导的ＡＤＣＣ效应显示出更强的效力。ＧＡ１０１ 在抗利妥昔单抗细胞系中显示出活性眵 。一项治疗 ＣＤ２０ 复发性ＮＨＬ和难治愈型ＣＬＬ的实验中，２１名 患者接受ＧＡＩＯ１的治疗，每２１ ｄ为一个循环，共８个 循环，在循环１的第１、８ ｄ和循环２—８的第１ ｄ给药， 剂量为５０ ２０００ ｍｇ，总体反应率为５６％，完全缓解 率为３１％，部分缓解率为２５％ 。ＧＡ１０１与ＣＨＯＰ （Ｇ—ＣＨ０Ｐ）或氟达拉滨／环磷酰胺（Ｇ—ＦＣ）已被研究 用于ＣＤ２０ 复发性／难治愈性ＦＬ的治疗，对Ｇ—ＣＨＯＰ 贾茹等：抗ＣＤ２０单克隆抗体研究进展 ５８ｌ ［１３】Ｔｅｅｌｉｎｇ Ｊ Ｌ，Ｆｒｅｎｃｈ Ｒ Ｒ，Ｃｒａｇｇ Ｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｈｕｍａｎ ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｃｙｔｏｌｙｔ— 和Ｇ—ＦＣ的反应率分别为９４％和９３％ｔ ｉ。 ４结语 目前抗体类药物已成为生物技术药物的增长主 流，抗体人源化也成为当今治疗性抗体的发展趋 势。本实验室正在进行新型抗ＣＤ２０单抗的制备，通 过对鼠源性单抗进行人源化改造，在降低了ＨＡＭＡ 反应和免疫原性的同时，提高了单抗与抗原的亲和 ｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００４， １０４：１７９３－１８００． ［１４】Ｃｚｕｃｚｍａｎ Ｍ Ｓ，Ｈｅｓｓ Ｇ，Ｇａｄｅｂｅｒｇ Ｏ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍｏｉｍｍｕｎｏ－ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＣＨＯＰ ｉｎ ｐｒｅｖｉ— ｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１２， １５７（４）：４３８—４４５． ［１５１ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ Ｄ Ｍ，Ｒｏｓｓｉ Ｅ Ａ，Ｓｔｅｉｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｓｔｕｃｔｒｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｅＩｔｕｚｕｍａｂ（ｈＡ２０），ａ ｈｕｍａｎ— 力。相信未来将有更多的人源化单抗走向市场，应 用于ｌ 床，为人类免疫性疾病提供有效的治疗手段。 参考文献 ［１］Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ Ｆ，Ｍｃｌｎｔｙｒｅ Ｇ，Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ Ｓ Ｆ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ＢＩ（ＣＤ２０）ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ Ｂ－ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ ｌｍｍｕｎｏｌ，１９８８，２５（１２）：１３２１—１３３０． ［２】Ｓｔａｓｈｅｎｋｏ Ｐ，Ｎｓｄｌｅｒ Ｌ Ｍ，Ｈａｒｄｙ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｅｒ ｈｕｍａｎ Ｂ ｌｙｍｐｈｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｅａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９８１，７８：３８４８—３８５２． ［３】Ｌｉｕ Ａ Ｙ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｒ Ｒ，Ｍｕｒｒａｙ Ｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ—‘ｈｕｍａｎ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ＣＤ２０ ｗｉｔｈ ｐｏ— ｔｅｎｔ Ｆｃ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８７，１３９： ３５２１－３５２６． 【４Ｊ李爱玲，孙瑛勋．利用基因重组抗原研制人ＣＤ２０单克隆抗体 及其功能的研究［Ｊ］．中华微生物学和免疫学杂志，２００２，２２（４）： ３８５－３８８． ［５】Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ＣＨＯＰ—ｌｉｋｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｇｏｏｄ－ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ—Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｃ／ｉｎ Ｐｒａｃ— ｔｉｃｅ Ｏｎｃｏｌ，２００６，３（１ １）：５９４—５９５． 【６］Ｒｏｂａｋ Ｔ，Ｒｏｂａｋ Ｅ．Ｎｅｗ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌ培ｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ】． ＢｉｏＤｒｕｇｓ， ２０１１，２５（１）：１３—２５． ［７】Ｊａｇｌｏｗｓｋｉ Ｓ Ｍ，Ａｌｉｎａｒｉ Ｌ，Ｌａｐａｌｏｍｂｅｌｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１ １６（１９）：３７０５—３７１４． ［８】ＭｅＬａａｇｈｌｉｎ Ｐ，Ａｎｔｏｎｉｏ Ｊ，Ｇｒｉｌｌｏ Ｌｏｐｅｚ Ａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｒｕｘｉｍａｂ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉ ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｉｎｄｏｌｅｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｈａｌｆ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｓｐｏｎｄｅｄ ｆｏｒ ａ ｆｏｕｒ—ｄｏｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９８，１６（８）：２８２５—２８３３． 【９］Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｃ，Ｄｉ Ｂｅｌｌａ Ｎ，Ｌｙｏｎｓ Ｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ１ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ，ｃｙｃｌ０ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ， ａｎｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｖｓ ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ， ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ａｎｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ Ｂ—‘ｃｅｌｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ— ｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，２０１２，３０（３）：１２３２—１２４０． ［１Ｏ］Ｔａｎ Ｄ，Ｈｏｒｎｉｎｇ Ｓ Ｊ．Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２００８，２２（５）： ８６３—８８２． Ｉ１ １】Ｃｚｕｅｚｍａｎ Ｍ Ｓ，Ｇｒｉｌｌｏ—ＬｏＰｅｚ Ａ Ｊ，Ｗｈｉｔｅ Ｃ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｇｒａｄｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ＣＨＯＰ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃ／ｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７：２６８—２７６． 【１２］Ｃｈｅｓｏｎ Ｂ Ｄ．Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ－ ｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ—ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ— ｃｏｌ，２０１０，２８（２１）：３５２５—３５３０． ｉｚｅｄ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，１ １３（５）： １０６２—１０７０． ［１６】Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆ，Ｍａｒｌｔｏｎ Ｐ，Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｉｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ，ａ ｎｅｗ ｈｕｍａｎｉｓｅｄ ａｎｔｉ— ＣＤ２０ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ，２００７， １ １０（１ １）：６４５． ［１７］Ｗｅｉｎｅｒ Ｇ，Ｂｏｗｌｅｓ Ｊ，Ｌｉｎｋ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎ— ｔｉｂｏｄｙ（ｍＡｂ）ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｆｆｎｉｔｙ ｆｏｒ ＣＤ １６ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＮＫ ｃｅｌｌｓ ａｔ ｌｏｗｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔｈａｎ Ｒｉｔｕｘ— ｉｍａｂ［Ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ，２００５，１０６（１ １）：３４８． ［１８］Ｂｏｗｌｅｓ Ｊ Ａ，Ｗａｎｇ Ｓ Ｙ，Ｌｉｎｋ Ｂ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏ— ｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ＣＤ１６ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＮＫ ｃｅｌｌｓ ａｔ ｌｏｗｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔｈａｎ ｒｉｔｕｘ— ｉｍａｂ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８（８）：２６４８—２６５４． ［１９］Ｗａｙｎｅ Ｊ Ｌ，Ｇａｎｊｏｏ Ｋ Ｎ，Ｐｏｈｌｍａｎ Ｂ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ（ＡＭＥ一１３３ｖ）ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｐｒｉｏｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．ＡＳＣＯ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ， ２０１２，３０（１５）：８０８ｉ． ［２０］Ｃｚｕｃｚｍａｎ Ｍ Ｓ，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｓ Ａ．Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｂ—ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ， ２０１０，５１（６）：９８３—９９４． ［２１］Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ Ｊ Ｗ，Ｖｏｓｅ Ｊ，Ｋａｈｌ Ｂ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＲＯ１３１９２１，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ—ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＣＤ２０ ｉｎｄｏｌｅｎｔ ＮＨＬ：ｅｏｒｒｅｌａ－ ｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ＡＵＣ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ［ＪＪ． ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ，２００９，１ １４：３４７２． ［２２］Ｕｍａｎａ Ｐ，Ｅｋｋｅｈａｒｄ Ｍ，Ｐｅｔｅｒ Ｂ，ｅｔ ａ１．ＧＡ１０１，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕ— ｍａｎｉｚｅｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ＣＤ２０ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ｙｃ０ｅ“ｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｆｃ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，ｅｘｈｉｂｉｔｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ｅｆ－ ｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｉｓｓｕｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ，２００７，１ １０（１ １）：２３４８． ［２３］Ｙｓｅｂａｅｒｔ Ｌ，Ｌａｐｒｅｖｏｔｔｅ Ｅ，Ｋｌｅｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉ— ｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ— ＣＤ２０ ｍｏｎｏｅｌｏｎａ１ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ＧＡ１０１，ａｇａｉｎｓｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂ— ｓｔｒ，２０１０，１ １６（２１）：２４５９． ［２４】ＳａＩＩｅｓ Ｇ Ａ，Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆ，Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ０ｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ（ＧＡ １０１） ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｉｎｄｏｌｅｎｔ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ（Ｂ０２Ｏ９９９）［Ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒ，２０１ １， １ １８（２１）：２６８． ［２５］Ｃａｒｌｉｌｅ Ｄ，Ｍｅｎｅｓｅｓ—Ｌｏｒｅｎｔｅ Ｇ，Ｗａｓｓｎｅｒ—Ｆｒｉｔｓｃｂ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒ— ｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ（ＧＡ１０１）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＤ２０ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｃｈｅ— ｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ｐｈａｓｅ Ｉｂ ｓｔｕｄｙ ｓｏ２１ｏｏｏ）［ｊ］．ＡＳＨ Ａｎｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂ— ｓｔｒ．２Ｏ１１．１１８（２１）：３７０４．
