衰老的分子生物学机制研究进展
摘要：衰老是生物界的普遍现象，其机制的研究一直都是现代老年医学的重要课题之一。迄今，衰老的机制尚未完全阐明。随着生物技术的发展，衰老机制研究已进入分子水平。本文针对近20年衰老机制的研究，对其中在分子生物学方面的衰老机制研究进行综述。
关键字：衰老机制，分子水平，综述
衰老是指生物体达到生殖成熟后在各个水平显现出来的随机的、全身性的紊乱状况[1]。随着老龄化问题的日益重视，衰老机制的研究也逐步深入，已经从整体和器官水平转入细胞和分子水平。分子生物学认为衰老是分子水平出现微小变化的综合表现。目前国内外在衰老的分子生物学机制研究方面都取得了很大的发展，多种学说被提出。本文对程序衰老学说，自由基学说，端粒学说，错误成灾学说，基因调节学说，线粒体DNA损伤学说，糖基化衰老学说，交联学说，细胞凋亡学说分别进行综述如下。
1 线粒体DNA损伤学说
线粒体DNA 损伤是近年来国际上研究衰老机制的热点 , 有学者认为它是细胞衰老与死亡的分子基础[2]。线粒体是细胞的能量工厂，线粒体功能异常将影响整个细胞的代谢而导致病变。
6.1 自由基攻击并损伤mtDNA
mtDNA裸露而无组蛋白保护，复制转录速率高，其DNA聚合酶无校读作用，因此易
受自由基等毒性物质攻击，且损伤后不易修复。自由基随年龄增长而积累，tDNA 的氧化损伤也随年龄增加 , 氧化损伤使 mtDNA 发生缺失突变。已发现人心肌 , 骨骼肌 , 脑线粒体随龄增加的 DNA片断丢失 [3]。
6.2mtDNA突变与衰老
mtDNA突变有3种：①缺失突变：主要发生在 D环区，往往造成线粒体功能下降。②点突变：主要发生在编码蛋白质和 tRNA区。③串联重复：是指碱基序列的重复。mtDNA的三
种突变都可引起衰老，其中mtDNA点突变和缺失突变发生频率最高，研究也最多。Fayet等[4]选取 69～82岁没有肌肉疾病的个体研究 mtDNA肌纤维中突变。在 8组细胞色素 C氧化酶缺乏的肌纤维中检测到 5个 tRNA突变，而在正常组织中没有发现点突变。1988年首次证实线粒体疾病与线粒体突变之间的关系。随后的十余年间，研究者又发现许多与衰老相关的退行性疾病的主要原因是 mtDNA的变异。与此相关的衰老性疾病包括阿尔茨海默症、帕金森综合征等[5]。线粒体DNA突变与衰老的关系没有完全确定，一方面线粒体DNA突变随年龄增长而积累，可能是 mtDNA突变的积累，导致渐进性生物能量缺乏、细胞损伤、老化并最终死亡；另一方面，可能是 mtDNA突变和衰老之间仅仅存在着相关
性，仅仅是衰老后的一系列表征之一 。
2 自由基学说
自由基是一类具有高度活性的物质 ,可以在细胞代谢过程中连续不断地产生 ,它可直
接或间接地发挥强氧化作用，广泛参与机体的生理和病理过程。自由基对健康的作用具有双重性，低浓度自由基为维持健康所必须，过量自由基则对于不饱和脂肪酸、蛋白质分子、核酸分子、细胞外可溶性成分以及膜脂质等具有十分有害的破坏性作用。正常人体内存在清除自由基的系统[6]。但随年龄的增长 ,人体内 SOD的活性逐渐下降 ,最后无力清除不断蓄积下来的活性氧和自由基 ,随着自由基的大量堆积 ,人体的老化速度就不断加快 [7]。随着研究的深入,自由基学说的“核心衰老学说 ”地位已经动摇 ,因为这个学说有许多牵强之处 ,也遇到了许多不同的实验结果造成的困惑和反驳[8]。
3 程序衰老学说
该学说认为衰老与生长、发育及成熟类似，都是由遗传决定，按时空顺序表现出来的生命现象。衰老是生命周期中已经安排好的程序[9]，遗传信息按时激活退变过程, 退变过程逐渐展开, 最终导致衰老和死亡。
4 端粒学说
近期衰老的分子水平研究还表明 ,端粒与衰老密切相关[10]。人类体细胞端粒最初长度约为17000bp，细胞每一次，端粒缩短50-200bp，当端粒缩短到2000-4000bp时，体细胞失去能力，开始衰老和死亡。但是许多问题用端粒学说还不能解释。端粒长度由端粒酶控制, 那何种因素控制端粒酶呢?生殖细胞内端粒酶活性较高, 为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性[9]。端粒学说尚需进一步研究。
5 细胞凋亡学说
细胞凋亡是机体为更好地适应环境而主动死亡。细胞凋亡参与多种与衰老相关的病理
过程 ,如骨质疏松、阿尔茨海默病等[11]。细胞凋亡以两种形式对衰老起作用:一是清除已经受损的和功能障碍的细胞(如肝细胞、成纤维细胞) ,继续保持内环境稳定;一是清除不能再生的细胞(如心肌细胞)。通过以上机制 ,细胞凋亡的结果使体细胞特别是具有重要功能的细胞数量减少 ,造成其所组成的重要器官老年性进行性病理过程。
6 错误成灾学说
该学说认为，基因在复制和表达中会出现错误，错误的积累和重复使错误不断扩大，使细胞乃至个体衰老[12]。如DNA 转录mRNA 的过程发生微小的差异, 带有该微小差异的mRNA 会翻译出进一步偏离的蛋白质, 该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA, 这样的差错经过每一次信息传递都扩大一些, 形成恶性循环, 使细胞内积累许多差错分子造成灾难, 细胞正常功能不能发挥, 致使细胞衰老死亡。此学说提出后，很多学者对此进行了实验，得出的结果很不一致，所以目前还难以断定该学说是否是细胞衰老的基本机制。虽然老年细胞内可以有异常酶蛋白质的积累，但并非所有酶蛋白质都有增龄现象。总之该学说尚有许多问题需要研究。
7糖基化衰老学说
该学说指出:糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因 由此造成结构蛋白的硬化和功能酶如抗氧化酶和 DNA修复酶等的损伤，还会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡机能的失调等等老化过程[13]。
8交联学说
1963年由Bjorkster首先提出，认为交联反应是以一种最小的量产生最大损伤的反应
[14] 。该学说认为衰老可能起因于生命所必需的主要成分（核酸和蛋白质）步步发生的化学交联反应的结果[15]。交联反应是在多种因子（又称交联剂）作用下引起的，常用的交联剂有醛类，放射线，自由基，二碱基酸，有机酸，某些氨基酸，金属，醌类。生物体内交联反应主要有三类：（1）Alexander的研究表明，某些化学物质可以使DNA 双链的两股发生交联，并使动物寿命缩短[16]。DNA 双链的交联可在DNA 解链时形成“Y”形结构 ,使转录不能顺利进行。（2）胶原纤维间的交联可使纤维结缔组织在正常交联的基础上过度交联 ,从而使对小分子物质的通透性降低 ,可能与结缔组织变性有关 ,从而影响了结缔组织的张力及韧性。(3)蛋白质分子的交联对机体有更为严重的损伤，这是因为机体交联形成的复合物多半是蛋白质，这种致密的聚集物在细胞内外聚集，各种酶无法将其分解，妨碍了机体正常功能。故这种交联可能引起各种不良后果而导致衰老 ,其与衰老的确切关系尚待进一步证实。
总结
“健康与长寿”是生命科学永恒的主题，深入研究衰老的机制，特别是分子水平方面的研究进展，将为延缓衰老、延长寿命做出巨大贡献。但目前还没有哪一种学说能令人满意地解释与衰老有关的全部生理现象。可以说，在探索衰老机制方面人类还要走很长的路。但是今年来分子生物学技术发展迅速，为从分子水平研究提供了有利条件，研究者应该熟练掌握相关实验技术，在前人研究的基础上，不断深入探究衰老的机制，为人类抗衰老，延寿命打下基础。
参考文献：
[1]药立波. 医学分子生物学[M]. 北京:人民卫生出版社,2008:216
[2]曾尔亢,杨蕊敏,王红,赵要武. 衰老机制研究的新时代[J]. 中国社会医学杂志, 2006,23(2):156-158
[3]蒋传命. 衰老的分子遗传学机理研究进展[J]. 怀化医专学报, 2007,06(01):65-67
[4]Fayet G，Jansson M，Sterberg D．Ageing nlU~t31e；clonal expansiom of mi—
techondrial DNA point mutations and deletions caIlse focal impairment of
mitechondrial function．Neuromuscul—Disord，2O02，12(5)：484493．
[5]仇艳光,史玉兰. 线粒体DNA与衰老的研究进展[J]. 白求恩军医学院学报, 2008,06(01):27-28
[6]李素云,王立芹,郑稼琳,刘晓倩. 自由基与衰老的研究进展[J]. 中国老年学杂志, 2007，27（20）:2046-2048
[7]叶克本·波拉提. 衰老机理的研究现状及展望[J]. 地方病通报, 2009,24,(02):75_77
[8]印大中 ,刘希彬. 自由基伤害衰老理论的严重缺陷 [J]. 中国老年学杂志 ,2003,3(2):123-126.
[9]张丹丹,白云燕. 衰老分子生物学研究进展[J]. 黑龙江医药科学, 2008,32,(06):82-83
[10]杨浩杰, 王治伦 ,薛森海. 衰老的机制研究进展[J]. 中国地方病防治杂志，2008，23(1)：35-37
[11]王怀颖,郝岩君,苏佳. 细胞凋亡与衰老[J]. 中国老年学杂志, 2009,29,(10):1315-1317
[12]杨婷,张冲,陈清轩. 衰老机制研究进展[J]. 中国生物工程杂志,2005,25（3）:6-11
[13]张可勇,郭红艳,王海君. 衰老机理及其研究进展[J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2006,27(10):1223-1224
[14]夏云阶. 衰老与抗衰老学[M]. 北京:学苑出版社,2001:21
[15]荣永海. 衰 老 的 交 联 学 说[J]. 老年学杂志,1986,4（2）:30-31
[16]席焕久. 新编老年医学[M]. 北京：人民卫生出版社，2001：23
