痛风的发病机制及其诊断治疗 已读

痛风的发病机制及其诊断治疗

郑旭１　　王杰２

１、沈阳医学院２００７级检验专业

２、沈阳医学院生物化学及分子生物学教研室

及小分子化合物合成尿酸增多和核酸分解代谢产生尿酸加速。

高尿酸血症分为原发性和继发性两种。原发性高尿酸血症产生的主要原因是体内嘌呤代谢受一些酶的调节，而遗传缺陷可导致酶的缺乏或酶活性的改变。酶缺陷的部位可能有：（１）ＰＲＰＰ合成酶活性增高，ＰＲＰＰ的量增多；（２）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高，对ＰＲＰＰ的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；（３）

近年来，随着经济生活水平的改善，次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄（ＨＧＰＲＴ）部分缺乏，以致对嘌呤代谢的负化趋势。好发于男性、绝经期女性，４０－５０反馈作用减弱；（４）黄嘌呤氧化酶活性增加，岁为发病高峰。其临床表现是高尿酸血症加速尿酸的生成。上述酶缺陷的前３项已证（Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ）、痛风性急性关节炎反复发实可引起临床痛风，经家系调查表明为性连作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节锁遗传。畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿继发性高尿酸血症主要见于某些疾病，酸结石等。痛风发病的先决条件是高尿酸血如血液病、恶性肿瘤化疗和放疗后、银屑病症，即３７℃时，血清尿酸的饱和浓度约为等疾病导致的核酸代谢亢进致尿酸生成增４２０ｕｍｏｌ／Ｌ（７０ｍｇ／Ｌ），高于此值即为高多。此外，细胞毒性药物短时间内大量破坏尿酸血症。然而高尿酸血症者仅一部分发展细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸为临床痛风，其转变机制未明，只有高尿酸生成增多。Ⅰ型糖原贮积症和Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ血症患者出现尿酸盐结晶沉积、关节炎和综合征患者因缺乏次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核（或）肾病、肾结石等时，才能称之为痛风。糖转移酶，而使尿酸合成增多。因此，高尿酸血症是痛风的重要生化基础标１．１．２　尿酸的排泄减少志与痛风的产生密切相关。此因素是高尿酸血症和痛风发病的主１　痛风的发病机理要机制，约占８０％～８５％。放射性核素示

踪研究显示正常人体内尿酸池平均为１．１　高尿酸血症的发病机制

１２００ｍｇ，每天产生约７５０ｍｇ，排出５００～１．１．１　尿酸的生成增多

１０００ｍｇ，其中２／３～３／４从肾脏排出，其若嘌呤饮食５天后，如每日尿酸

余１／３从肠道排出或经分解后以其他代谢产排出超过３．５７ｍｍｏｌ／Ｌ（６００ｍｇ），可认为

物形式排出，因此肾脏在排泄体内的尿是尿酸生成过多，是导致痛风发病所占比例

酸、维持体内尿酸代谢动态平衡中起着重的１５％～２０％。由于人体内缺乏尿酸酶，不

要作用。肾脏在排泄尿酸的过程中，涉及能将其分解为可溶性的尿囊素排出体外，使

［２］

肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管尿素成为嘌呤代谢的最终产物。人体内

的分泌以及肾小管分泌后的重吸收等一系列嘌呤代谢有两种来源：（１）外源性：从富含

复杂的过程。其中任何一个环节出现错嘌呤和核蛋白的食物中分解而来。因此高嘌

误，都可以影响肾脏对尿酸的排泄。此呤饮食可使血尿酸浓度增高，是痛风诱发和

外，年龄、ＰＨ值、细胞外液量、酸中加重的原因。（２）内源性：是体内尿酸生成

毒、激素、药物等因素也会影响肾脏对尿增多的首要因素，包括体内氨基酸、核苷酸

摘　　要痛风（ｇｏｕｔ）是长期嘌呤代谢障碍和（或）尿酸排泄减少所致血尿酸增高的一组临床综合征。了解与嘌呤代谢有关酶活性的改变，与编码转运尿酸相关蛋白基因的突变以及尿酸盐结晶诱导的炎性反应机制，对痛风的诊断治疗具有重要意义。关键词痛风；发病机制；诊断；治疗酸的转运。

尿酸为一种极性分子，不能自由通过细胞膜。因此，在肾近曲小管的重吸收和分泌有赖于离子通道。近年研究发现，一些尿酸盐转运蛋白参与近曲肾小管对尿酸盐的主动分泌和重吸收，其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。

人尿酸盐阴离子交换器（ｒａｔｅ　ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ　１，ｈＵＲＡＴ１）：是有机阴离子转运体家族中的一员，由ＳＬＣ２２Ａ１２基因编码，该基因位于染色体１１ｑ１３，ｃＤＮＡ全长２６４２ｂｐ，编码区１６５９ｂｐ，编码５５５个氨基酸的蛋白质，与人有机阴离子转运蛋白４（ｈＯＡＴ４）有４２％的同源性。Ｅｎｏｍｏｔｏ等和Ｉｃｈｉｄａ等的研究表明，ｈＵＲＡＴ１具有转运尿酸盐的功能，主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收，并呈时间依赖性和有饱和性，其基因突变可导致低尿酸血症。Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ等［９］

发现ＳＬＣ２２Ａ１２基因的Ｇ７７４Ａ突变是痛风发生的抑制因子，杂合子Ｇ７７４Ａ突变的患者血清尿酸水平明显比健康人低。所以，ｈＵＲＡＴ１对促进尿酸排泄和抗尿酸排泄的药物有重要意义，将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。

人尿酸盐转运体（ｈＵＡＴ）：ｈＵＡＴ基因位于１７ｐ１１．２～１７ｐ１２之间，含１１个外显子，其编码产物有３个同分异构体。Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ等研究表明，ｈＵＡＴ为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道，有４个跨膜区，在跨膜区２、３之间可能存在尿酸结合位点，是细胞转运尿酸盐的主要作用点，将尿酸由细胞内转运至细胞外，在近端小管将尿酸分泌入近曲肾小管腔。ｈＵＡＴ的ｍＲＮＡ在肠道表达较为丰富，肠道中的ｈＵＡＴ可能发挥与在肾脏相似的分泌功能，因此，认为ｈＵＡＴ在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。

　人有机阴离子转运体（ｈＯＡＴ１）：ｈＯＡＴ１由ＳＬＣ２２Ａ６基因编码，该基因位于染色体１１ｑ１３．１～１１ｑ１３．２，含有１０个外显子和９个内含子，由５５１个氨基酸组成，有１２个跨膜区。ｈＯＡＴ１主要表达于近端小管细胞基底外侧膜，为电中性的对氨基马尿酸（ＰＡＨ）／α－酮戊二酸交换子。ｈＯＡＴ１基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病（Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｇｏｕｔｙ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＦＪＧＮ）有关［１２］。

人有机离子转运体（ｈＯＡＴ３）：ｈＯＡＴ３由ＳＬＣ２２Ａ８基因编码，该基因位于１１ｑ１１．７，由５３６个氨基酸组成，１２个跨膜区。在肝脏、肾脏、脑和眼表达。Ｅｒｄｍａｎ等研究发现，ｈＯＡＴ３是一个有机阴离子／二羧酸盐转运子，调节许多有机阴离子进入肾近端小管细胞，在肾脏清除药物中起重要作用。

－１９５－健康与生物医药中国科技信息２００８年第１６期　　　　ＣＨＩＮＡ　ＳＣＩＥＮＣＥ　ＡＮＤ　ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ　ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　Ａｕｇ．２００８ＳＬＣ２２Ａ８基因编码序列的改变可使ｈＯＡＴ３者，应卧床休息、抬高患肢、防寒保暖。功能丧失，推测其功能的丧失可能与肾脏３．２　药物治疗高尿酸血症有关。３．２．１　治疗急性痛风性关节的药物

多药物抵抗蛋白（Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ急性痛风性关节的治疗多采用一些传ｐｒｏｔｅｉｎ　４，ＭＲＰ４）：是一种ＡＴＰ依赖性单统药物，如非甾体类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）、秋向流出泵，ＭＲＰ４的基因位于１３ｑ３２，由６４０水仙碱、糖皮质激素和促肾上腺皮质激素个氨基酸组成的糖蛋白，在肾脏和肝表达，（ＡＣＴＨ）等，对于一些有基础代谢病的患是肾小管细胞顶膜有机阴离子流出转运体。者，根据身体状况的不同选择不同药物进行ＭＲＰ４表达于肝细胞基底外侧膜，推测它可治疗。能调节尿酸由肝细胞进入血液，而这种机制３．２．２　间歇期和慢性期的治疗是否与尿酸排泄入肠道的相同目前尚不清促进尿酸排泄药　增加肾脏排泄尿酸，楚。降低血尿酸浓度，适用于尿酸排泄减少型患

１．２　尿酸盐沉积引起的炎性反应者。肾功能正常或轻度异常（内生肌酐清除高尿酸血症并不等同于痛风，只有高率＜３０ｍｌ／ｍｉｎ时无效），无尿路结石及ＭＳＵ尿酸血症持续多年后，在全身因素（精神肾病者均可选用。如（１）丙磺舒紧张、疲劳、酗酒、感染等），局部因（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ），为排尿酸药，开始每次０．２５ｇ，素（温度、ＰＨ值等）的诱使下使尿酸盐每日２次，两周后可增至０．５ｇ，每日２次，每结晶沉积引起急性痛风发作。日最大剂量不超过２ｇ。因属于磺胺类药物，

尿酸以尿酸盐微小结晶的形式沉积在磺胺过敏者禁用，使用时注意碱化尿液。（２）关节滑膜、软骨、肌腱及关节周围的软组织苯磺唑酮（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ），其排尿酸作用强之后，被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏于丙磺舒，开始每次５０ｍｇ，每日２次，逐渐细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解增至１００ｍｇ，每日３次，每日最大量为６００ｍｇ。酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局主要不良反应为胃肠道反应，皮疹，过敏反部血管扩张和通透性增加，血浆渗出，白细应等，有轻度水钠潴留作用，慢性心功能不胞聚集等炎性反应，使受损关节与组织出现全者慎用。（３）苯溴马龙（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ），红、肿、热、痛等症状。开始每次２５ｍｇ，每日１次，逐渐增至１００ｍｇ。

中度肾功能不全、有肾功能减退倾向的老年２　痛风的诊断方法

患者更适合。中老年男性，常有家族及代谢综合征

抑制尿酸生成药　目前这类药主要有别表现，在诱因基础上，突然半夜关节炎发

嘌呤醇（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）一种。每次１００ｍｇ，每日作或尿酸性结石肾绞痛发作，大致可考虑

２－３次，每日最大剂量不超过６００ｍｇ。肾功痛风，查血尿酸增高可基本确诊。

能不全者应减量使用，定期查肝、肾功能及参照１９９７年美国风湿病协会痛风的诊

血、尿常规等。断标准包括：（１）关节液内有特异的尿酸盐

３．２．３　新药结晶；（２）用化学方法或偏振光显微镜证实

新黄嘌呤氧化酶抑制剂（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ，有尿酸盐结晶的痛风石；（３）具有下列临床、

ＦＴ）是新型嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑实验室和Ｘ线征象等１２条中的６条者：１次

制剂，其抑制酶活性的机制是联合抑制作以上急性关节炎发作；炎症表现在１日内达

用，它通过占据进入酶活性部位的通道而阻高峰；单关节炎；关节发红；第一跖趾关节

止底物进入嘌呤氧化酶的蝶呤钼部位。ＦＴ肿或痛；累及第一跖趾关节的单侧发作；单

主要在肝脏代谢，经肠道和尿排泄的量几乎侧跗骨关节受累；可疑痛风石；高尿酸血证；

相同，对有肾脏疾病的患者安全性较高。Ｘ线示关节内不对称性肿胀；Ｘ线示骨皮质

Ｔａｋａｎｏ等研究显示ＦＴ对降低血清尿酸和维下囊变不伴骨糜烂；关节炎发作期关节液微

持血清低尿酸水平的效果优于别嘌呤醇，对生物培养阴性。凡具备以上三个条件中的一

嘌呤和嘧啶代谢过程的酶的影响很小。提示条即可确诊。

ＦＴ有迅速降尿酸作用，对不同程度肾功能

３　痛风的治疗原则

不全的患者有较好的安全性和耐受性，为痛

尽快终止急性关节炎发作、防止复

风患者进行降尿酸药物的治疗增加了一种新

发；纠正高尿酸血症，消除沉积于关节、

的选择。

肾脏的尿酸盐结晶以逆转并发症。

尿酸酶（Ｕｒｉｃａｓｅ）可以将尿酸直接分

３．１　一般治疗

解为溶解度很高的尿囊素，降尿酸的作用

调节饮食结构是预防痛风发作的重要

强于别嘌呤醇。天然尿酸酶具有抗原性

环节，避免高嘌呤饮食；素食以碱性食物

强、半衰期短、易过敏等特性，能诱发

为主；多饮水，禁止饮酒；低脂饮食，防止

严重的和潜在致命的副作用。现已研制出

肥胖或超重。对于急性痛风性关节炎的患

甲氧基聚乙二醇共价结合的重组尿酸氧化酶，持续３个月用重组尿酸酶能加速痛风石的溶解。目前其生物制剂正在进行临床试验。

４　展望

人类认识痛风的历史已经有几百年，随着分子生物学和基因遗传学的进展，痛风的发病机制已逐渐被人们所了解，对高尿酸血症和痛风的治疗有重要意义，为药物的研究和开发提供科学依据。

参考文献［１］　陈灏珠．实用内科学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社．２００５．２６０２．上接第１９３页前提下，发挥最大的人力与智力优势，更好地完成教育教学、科研等工作。引导机制的关键在于学校起到的是引导作用，而不是一味地发号施令。这样，教师得到了相对最大的工作空间，有利于提高教师工作的主动性和积极性，从而达到教师的绩效最大化。５．　构建科学有效的激励机制（１）分配激励机制。改革现行分配制度，一方面坚持按劳分配、以质取酬；另一方面，以岗定酬，拉开分配的档次和距离，激励广大教师不断完善和提高自己，以更好地胜任相关岗位工作。（２）评价激励。改革现有的教师评价体系，真正体现对教师的综合评价。参考文献［１］　刘锦贻．深化高校人事制度改革的几个关键问题［Ｊ］．福建医科大学学报（社会科学版）．２００４，（２）［２］　李松．“官本位”撼动高校之基．《瞭望》．新闻周刊．２００８．０１［３］　金江熙．高校师资管理模式与机制探析．教育研究．２００６．０５［４］　郝军超．以科学的量化考核制度推动师资队伍建设．辽宁广播电视大学学报．２００４．０４［５］　胡学群．论人力资源管理模式在高校师资管理中的应用．邵阳学院学报．２００６．０８－１９６－