１６０ 包头医学院学报 １５５５． Ｖ０１．３０ Ｎｏ．６ ２０１４ ［３８］ 高卓，穆大为，隋丽娜．慢性肾脏病终末期患者动脉僵硬度及血 脂水平的分析［Ｊ］．安徽医药，２０１４，１８（０３）：５１０—５１２． ［４０］ 蔡洁，张蕴．老年肾功能不全患者踝臂指数的影响因素分析［Ｊ］． 天津医科大学学报，２０１０，１６（４）：６４７—９． （收稿日期：２０１４－０７－２０） ［３９］ 李英莲，高继东，常琼，等．肾功能不全老年患者臂踝脉搏波传导 速度与肾功能的相关性［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１３，３３（７）：１５５３ 调血脂药的研究进展 张小谦 赵国君 （１．包头医学院第二附属医院，内蒙古包头０１４０３０；２．内蒙古包头市第四医院） 摘要动脉粥样硬化与冠心病、脑卒中及股动脉狭窄等疾病息息相关，是世界范围内的主要死亡原因之一，严重威胁人类健康。 血脂异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。本文根据降血脂药物作用机制进行分类，对近年来上市或正在进行Ｉ临床研究的降血 脂药物作一综述，以期达到指导临床合理应用降脂药物的作用。 关键词调血脂药物，进展，应用 Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏｑｉａｎ，ＺＨＡＯ Ｇｕｏｊｕｎ （１．Ｔｈｅ ＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＢａｏｔｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；２．Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＢａｏｔｏｕ，Ｂａｏｔｏｕ ０１４０３０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｄｅａｔｈ—ｃａｕｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ，ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｕｃｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ｆｅｍｏｒａｌ ａ￣ｅｒｙ ｓｔｅｎｏｓｉｓ．ａｎｄ ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ ｔｈｒｅａｔｅｎｓ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ．Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ，ｓｕｍｍａｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｓａｌｅ ｏｒ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｌｉｐｉｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ 根据发生异常改变的血脂成分的不同，高脂血症分为高甘 油三酯血症、高胆固醇血症和｝昆合型高脂血症三种类型，并常 伴发血浆高密度脂蛋白水平过低，与动脉粥样硬化发病密切相 关…，危害人类健康。高血脂症是中老年的常见病和多发病。 随着人们的生活水平提高和饮食结构的改变，该病的发生率明 显增加，所以调血脂药对治疗动脉粥样硬化、冠心病有着很重 减少 Ｊ，大剂量使用还可降低血浆甘油三酯。他汀类药物能促 进动脉粥样硬化病变消退，减慢病变的发展速度，还可以在短 期内使内皮依赖性血管舒张功能得到迅速的改善，抑制动脉平 滑肌细胞（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ，ＳＭＣ）增殖和迁移，在改善动脉粥 样硬化、抑制移植物排斥以及促进血管损伤修复过程中起到了 重要作用 。 １．１．２临床应用 这类药物适合于大多数高脂血症，对原发 要作用。合理的药物治疗能有效降低血脂，减少动脉粥样硬化 以及冠心病的发病率。 １调血脂药的发展 性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白 血症、肾性高脂血症均为首选药物。对纯合子家族性高胆固醇 血症无降低ＬＤＬ—Ｃ功效，但可使ＶＬＤＬ下降。他汀类药物可 显著抑制冠状动脉粥样硬化发生，促进动脉粥样硬化病变｝肖 退，减慢病变的发展速度，使冠心病患者较少出现完全性冠脉 目前临床常用的调血脂药种类繁多，大多通过降低过高的 血浆总胆固醇（Ｔｏｔａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）、甘油三酯（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ， ＴＧ）及升高过低的高密度脂蛋白来改善血脂的状况。化学类 降血脂药主要有贝特类、他汀类、烟酸类、胆酸结合树脂类以及 阻塞，患者使用后阻塞率显著下降 。 １．１．３ 不良反应这类药物不良反应较轻，发生率也较低。 主要不良反应为胃肠道症状和皮疹，少数病人可出现肝功能改 变，儿童、孕妇、哺乳期的妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药 物。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重 的肌肉及肝、肾功能损害。 １．２烟酸类药物 中药等药物。这些药物的作用机制主要是促进转化、阻止呼 吸、抑制合成、加速分解以调节脂质代谢，从而达到改善血脂水 平的目的。 １．１他汀类药物 １．１．１作用机制 他汀类药物高效、安全，是国内外调血脂药 中的首选药物，主要通过竞争性抑制肝脏羟甲戊二酰辅酶Ａ还 原酶（ｈｙｄｒｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＨＭＧ— １．２．１作用机制烟酸为水溶性Ｂ族维生素，也是第一个显 ＣｏＡ），使羟甲戊二酰辅酶Ａ向甲基二羟戊酸转化减少，从而限 制内源性胆固醇的生物合成，使外周血中低密度脂蛋白胆固醇 示出可以降低高血脂死亡率的药物…。这类药物主要是抑制 脂肪分解，阻止游离脂肪酸形成，使肠道吸收游离脂肪酸减少， Ｖｏ１．３Ｏ Ｎｏ．６ ２０１４ 张小谦等．调血脂药的研究进展 ｌ６１ 抑制肝脏合成三酰甘油（ＴＧ）和极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ），从而 使血浆中中密度脂蛋白（ＩＤＬ）和低密度脂蛋白（Ｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｆｅｒｏｌ，ＬＤＬ—Ｃ）降低。 １．２．２临床应用 这类药是一类广谱的降血脂的药，对各种 高血脂有效，可降低心肌梗死发生率以及冠心病病死率，降脂 作用显著且平稳 Ｊ。 １．２．３不良反应常见的不良反应为皮肤潮红、皮疹、瘙痒、 诱发溃疡病、失眠及上消化道不适 Ｊ。长期使用该药可导致痛 风，高血糖，肝炎及房性心律失常等。不适合糖尿病人的降血 脂治疗。 １．２贝特类药物 １．２．１作用机制 贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，是一种 ｏ【一过氧化物酶增殖子激活受体（ＰＰＡＲａ）的激动剂” 。贝特类 药物是目前降低三酰甘油的首选药物，也能降低ＶＬＤＬ、ＬＤＬ， 并增加ＶＬＤＬ、ＴＧＤ的清除，升高ＨＤＬ，延缓动脉粥样硬化的发 展。 １．２．２ 临床应用 贝特类药物能够有效降低空腹和餐后血脂 水平，不会引起糖尿病患者加重胰岛素抵抗或影响到血糖的控 制，所以这类药是糖尿病高血脂症患者的首选药物 Ｊ。贝特类 药物还能用于高甘油三酯血症或者甘油三酯升高为主的混合 型高血脂症的治疗，可降低冠心病发生率以及病死率。 １．２．３不良反应该类药物疗效确切，耐受性好，不良反应较 轻。通常引起消化不良、胆结石症；长时间或大剂量服用也可 引起肝脏损伤和高尿酸血症，还可能引起肌病 ，应定期检测 肝功能。 １．３胆酸结合树脂类药物 １．３．１作用机制 胆酸结合树脂又称胆酸螯合剂，这类药物 具有离子交换树脂的作用，口服不被消化道吸收而随粪便排 出。胆酸螯合剂带有阴离子交换基团，在肠道与胆酸结合形成 稳定的络合物，干扰胆酸在肠道的重吸收；还可加速肝脏对ＴＣ 的分解，增加胆固醇向胆酸的转化，使肝细胞中胆固醇的需求 增加，二者相结合从而降低血脂 。 １．３．２临床应用胆酸螯合类化合物可选择抑制肠道和胆汁 中胆固醇的吸收，降低ＬＤＬ胆固醇和总胆固醇含量，升高ＨＤＬ 胆固醇，同时对控制ＴＧ的水平也有效果 。适用于原发性高 胆固醇血症，与他汀类合用，可降低心脏病有关意外发生的危 险” 。纯合子家族性高血脂症患者肝细胞表面缺乏ＬＤＬ受 体，所以本类药物不适用。 １．３．３不良反应 常见不良反应有腹胀、便秘及轻度恶心等。 长期使用可引起脂溶性维生素缺乏。胆汁酸螯合剂常用的药 有考来烯胺、考来替泊等，考来烯胺以氯化物形式应用，久用可 引起高氯酸血症 ，不适合肠道病以及顽固性便秘病人。且 该类药物在服用剂量增大后，不良反应很快就出现，所以很少 用作首选药物。 １．４中药类药物中药调血脂的机制主要是抑制内源性脂质 的合成、调节脂质的代谢，减少外源性脂质在肠道的吸收 。 其作用主要在于降低胆固醇，不良反应较西药少。中药降血脂 的有效成分主要有以下几种： １．４．１蛋白质主要指一些有活性的蛋白质、活性肽以及一 些富含氨基酸的特殊生物活性物质，这类蛋白质中含有与胆汁 酸相结合的部分，妨碍胆汁酸的利用，增加排泄量，抑制胆固醇 的吸收和胆固醇在体内的沉积＿ １，如决明子。 １．４．２多糖多糖能改变载蛋白ＡＩ的构象 ，使其更有利于 与脂类的结合，同时载蛋白ＡＩ又能激活卵磷脂胆固醇酰基转 移酶，促进ＨＤＬ的成熟，加速清除血中的胆固醇，降低血脂，例 如南瓜。 １．４．３蒽醌蒽醌类药物主要抑制外源性脂质的吸收，促进 肠道的蠕动，增加肠道的排泄，可以提高ＨＤＬ—Ｃ或者 ａｐｏＡ一１，促进内源性脂质的转运和排泄 ，例如大黄。 １．４．４纤溶酶某些物质含有纤溶酶、纤溶酶原激活物和胶 原酶，可以溶解新鲜或者陈旧的血栓，改善微循环，让硬化的微 血管恢复弹性，解除微血管的堵塞、扭曲变形的情况…，活性物 质使损伤的血管壁得以恢复，在一定的程度上改善动脉硬化， 改善心脑供血供氧，降低血液黏稠度，例如地龙。 １．４．５不饱和脂肪酸 不饱和脂肪酸与胆固醇结合生成易于 转运、代谢和排泄的脂，改变胆固醇在体内的分布，减少血管壁 中脂质的沉积，增加细胞膜及脂蛋白的流动性，改善和保护血 管壁功能 ，例如沙棘油。 ２展望 高脂血症及其相关的心脑血管疾病严重威胁人类健康和 生命，使得降血脂药的研究和开发深受重视。近年来，有关调 血脂药物的药理学研究发展很快，随着新概念、新理论的提出 和新方法的建立，新药和新的降脂成分不断出现。但目前降血 脂药还是以化学合成为主，其不良反应较多而且所需剂量也 大，因此疗效好、不良反应少的药物就成为研究热点。中药以 其纯天然的特性及较小的不良反应，成为现在药物研究的重 点 钊并取得了长足的进步。但在这个领域中，还有许多亟待 解决的问题，例如复方药物的药理、毒理学研究相对滞后，实验 的样本少，长期服用的不良反应及其防治；缺少能兼治高血脂 以及其并发症的中药研究。如果能够找到疗效高、作用可靠持 久的药方，对其进行化学成分分析及药理学研究，将会对人类 健康的维护起到巨大的作用。 参考文献 ［１］王海勇．降血脂药物的研究进展［Ｊ］．国外医学药学分册，２０１０，３ （３１）：１６０—１６５． ［２］ 孙国志，徐亲民，边红杰．调血脂药物的作用和研究进展［Ｊ］．河 北工业科技，２００７，３（２４）：１８２一ｌ８４． ［３］ 张勇，曾小鸿．血脂紊乱和调血脂药的合理应用［Ｊ］．中国药师， ２００５，６（８）：５１Ｏ一５１２． ［４］ 林肖惠，王玉丽，徐为人等．治疗高血脂症药物的研究进展［Ｊ］．心 血管病学进展，２００８，２９（Ｓ１）：９１—９６． ［５］高培平，田德峰，司书毅．调血脂药物的研究进展［Ｊ］．中国药学杂 志，２００５，２４（４Ｏ）：１８４９—１８５５． ［６］周瑞海，高海清．高脂血症药物治疗研究现状［Ｊ］．中国临床药理 学杂，２０１３，１５（１）：５８—６２． ［７］ 李犁，杜晓红，张建瑞等．调血脂药物的临床应用现状与研究进展 ｌ６２ 包头医学院学报 Ｖ０１．３０ Ｎｏ．６ ２０１４ 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的基因表达的变化，能在发育和细胞增殖过程中稳定遗传，主 ＣｐＧ岛甲基化变化参与基因的表达并且影响染色体的结 要包括ＤＮＡ甲基化、ｍｉｃｒｏＲＮＡ和组蛋白修饰。肾癌的发生除 构。ＣｐＧ岛一般位于基因的启动子区域，含有很多转录因子的 了与遗传基因有关以外，还与环境因素和辐射等引起的表观遗 结合位点，此区域的甲基化使某些转录因子不能与其结合并且 传学变化有很大关系。研究ＤＮＡ甲基化可为肾癌的发病机 ＤＮＡ的甲基化还可以与转录抑制蛋白结合，从而抑制基因的转 制，临床诊断，治疗及预后提供新的分子生物学方法。ＤＮＡ甲 录。原癌基因的低甲基化可以使其活化，染色体不稳定并且抑 基化作为表观遗传学重要的分子机制之一，受到人们越来越多 癌基因启动子的高甲基化导致ＤＮＡ甲基转移酶表达增高，复 的关注 。本文就ＤＮＡ甲基化的原理与肾癌的关系进行综 制周期发生错误从而使ＣｐＧ岛的保护因子减少，导致抑癌基因 述。 突变与缺失，甚至失活，最终导致肿瘤发生。因而抑癌基因 １ ＤＮＡ的甲基化 ＣｐＧ岛的高甲基化和全基因组低甲基化是肾癌形成的原因之 ＤＮＡ甲基化（ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）是表观遗传修饰的一种重 一Ｏ 要方式，它在ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮＭＴ） ２抑癌基因甲基化与肾癌 催化下，由ｓ一腺苷甲硫氨酸（Ｓ—ａｄｅｎ０ｓｙｌｍｅｔｈｉ０ｎｉｎｅ，ＳＡＭ）作 ２．１ Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ—Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）基因的异常甲基化与。肾癌 异常的ＤＮＡ甲基化，特别是启动子区域甲基化导致抑癌基因 基金项目：国家自然科学基金（Ｎｏ：８１０６０２１２，８ｌ１６０２４４，８１３６０３１６， 的转录沉默，在许多人类癌症，包括肾细胞癌（ＲＣＣ）发生发展 ８１４６０２８３），中国博士后基金（Ｎｏ：２００８０４３０８５１），内蒙古 中起重要作用，占所有癌症的约２％＿３－４］。ＶＨＬ基因位于染色 自然科学基金（Ｎｏ：２０１０ＢＳ１１０４，２０１４ＭＳ０８１０），内蒙古自 体３ｐ２５—２６区，包含３个外显子和２个内含子 。ＶＨＬ基因 治区高等学校科研项目（Ｎｏ：ＮＪＺＹ１２２２１，ＮＪＺＹ１２２２５），内 是抑癌基因，主要参与基因转录水平的，以及蛋白质的合 蒙古自治区高等学校青年科技英才支持计划资助（Ｎｏ： 成，ＶＨＬ基因的失活将会导致自身蛋白不能正常合成，其产物 ＮＪＹＴ一１３一Ａ１０），教育部留学回国人员科研启动基金（４６ ＶＨＬ蛋白可以参与体内多种蛋白的降解。。 ，研究发现ＶＨＬ基 批），自治区研究生科研创新项目（ｓ２０１４１０１２７） 因的失活还可导致缺氧诱导转录因子（ＨＩＦ）一１和ＨＩＦ一２的 通讯作者：邵国，闫少春 稳定以及缺氧反应基因的激活 Ｊ，最终ＶＨＬ基因功能受到影
