８２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２００７．Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．１ 中国临床医学２００７年２月 第１４卷第１期 ・论著・ 缺氧、ＶＥＧＦ及其受体表达在高血压肾损伤中的作用 傅辰生 朱加明 徐少伟 贾 帅 丁小强 摘要 目的：探讨缺氧、ＶＥＧＦ及其受体表达在高血压肾损伤中的作用。方法：将大鼠分为３组：①假手术组；②两肾一夹高血 压未治疗组；③两肾一夹高血压降压治疗组。每组８只，观察１０周后处死，对未钳夹的右肾进行常规病理、ＲＴ－ＰＣＲ及免疫组 化检测。用缺氧探针显示肾组织缺氧情况。结果：高血压组血清肌酐与假手术组比差异无统计意义（Ｐ＞０．０５），但血压、２４ ｈ 尿蛋白定量、肾小球损伤指数、微动脉壁／腔比均较假手术组有上升（Ｐ＜０．０１）。假手术组大鼠未钳夹肾髓质有轻度缺氧，但 皮质无明显缺氧表现。高血压组髓质和皮质均有明显缺氧（Ｐ＜Ｏ．叭），主要阳性部位在肾小管和病变较严重的肾小球。皮质 ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ一２表达均较假手术组明显升高（Ｐ＜０．０１），阳性部位与缺氧探针阳性部位分布一致。与未治疗组比较，降压治 疗组的血压、２４ ｈ尿蛋白定量、肾小球损伤指数、肾皮质缺氧状况均有所改善，ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ＿２表达显著下调（Ｐ＜０．０５）。结 论：两肾一夹高血压大鼠模型可作为慢性肾脏缺氧的动物模型。高血压大鼠的肾皮质ＶＥＧＦ及其受体表达上调，并与缺氧部 位分布一致，这可能是对组织缺氧的代偿反应，并参与了慢性高血压肾损伤的发生。 关键词缺氧； 血管内皮生长因子； 高血压肾损伤 Ｒ６９２ 文献标识码Ａ 中图分类号Ｈｙｐｏｘｉａ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ－２ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ ＦＵ Ｃｈｅｎｓｈｅｎｇ ＺＨＵ Ｊｉａｍｉｎｇ ｘＵ Ｓｈａｏｗｅｉ Ｊ ｌＡ Ｓｈｕａｉ ＤｌＮ Ｘｉａｏｑｉａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕ— ｄ口 ｉｖｃｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００３２ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ，ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ－２ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊ ｕｒｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｗｏ—ｋｉｄ— ｎｅｙ—ｏｎｅ－ｃｌｉｐ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｉｎｔｏ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｇｒｏｕｐ（ＨＴ）ａｎｄ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉＶｅ ｇｒｏｕｐ（ＡＨ）．Ｓｈａｍ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ａｓ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｅａｃｈ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ８ ｒａｔｓ．Ａｎｉｍａｌｓ ｗｅｒｅ ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ ａｔ ｔｈｅ １０ｔｈ ｗｅｅｋ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉ— ｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ａｍｏｎｇ ｇｒｏｕｐｓ．ＨＴ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｈｉｇｈｅｒ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｕｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ｇｌｏｍｅｒｕ— ｌａｒ ｉｎｊ ｕｒｙ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｗａｌｌ－ｔｏ－ｌｕｍｅｎ ｒａｔｉｏ ｏｆ ａｒｔｅｒｉｏｌｅ ｔｈａｎ ＳＨＡＭ ｇｒｏｕｐ（Ｐ￣０．０ １）．ＨＴ ｇｒｏｕｐ ａｌｓｏ ｓｈｏｗｅｄ ａｎｏｘｉｃ ｃｏｒｔｅｘ，ｅｌｅ— ｖａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ一２ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ＳＨＡＭ ｇｒｏｕｐ（Ｐ％０．０１）．Ｈｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅ，ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ－２ ｈａｄ ｓｉｍｉｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｕｎｃｌｉｐｐｅｄ ｒｉｇｈｔ ｋｉｄｎｅｙ，ｍａｉｎｌｙ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｔｕｂｕｌｅｓ ａｎｄ ｉｎｊ ｕｒｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌｉ．ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉＶｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ｉｍｐｒｏｖｅｄ、ｕｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｉｎｊ ｕｒｙ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ（Ｐ￣０．０５）ｗｉｔｈ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ一２（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｗｏ—ｋｉｄｎｅｙ－ｏｎｅ－ｃｌｉｐ ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ｗａｓ ａ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｈｙｐｏｘｉａ．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＶＥＧＦＲ－２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｈｙ— ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ，ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｔＯ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ，ｍａｙ ｂｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔＯ ｒｅｎａｌ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊ ｕｒｙ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ Ｈｙｐｏｘｉａ；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ 缺氧在肾脏病进展中的作用日益受到重视，更 有学者［１］提出了“肾脏呼吸”的概念。肾脏急性缺血 缺氧的研究较多，而慢性缺氧的动物模型报道不多。 球缺血缺氧病变。血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）具有促血管生成、 促内皮细胞分裂增殖转移、增加血管通透性和参与 细胞外基质重塑等生物学作用［３］。ＶＥＧＦ及其受体 表达受到环境中氧张力的调控＿３ ］。本文研究了缺 高血压和肾脏病息息相关，高血压肾病在西方国家 已经位居终末期肾病原发病的第二位，在我国也已 成为最常见的继发性肾病之一＿２］。高血压肾损伤是 继发于高血压肾小动脉硬化基础上的肾小管和肾小 基金项目：上海市科委重点基础课题（０３ｊｃｌ４０８４），国家自然 氧、ＶＥＧＦ及其受体表达在慢性高血压肾损伤中的 作用。 １资料与方法 １．１ 实验动物 雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，体重２５０ ｇ左 右，饲以标准饲料，自由饮水。以内径０．２ ｍｍ的Ｕ 型银夹钳夹左肾动脉主干。术后采用尾一套法连续 科学基金（３０４００２１０）资助课题 作者单位：复旦大学附属中山医院肾内科，上海，２０００３２ 维普资讯 http://www.cqvip.com
中国临床医学２００７年２月 第１４卷第１期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２００７．Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．１ ８３ 监测血压６周，选取其中连续４周血压超过１６０ ｍｍＨｇ者进入实验。入选高血压大鼠随机分为２ 组，每组８只。假手术大鼠８只，喂养６ 周后直接进 壁及内腔，计算机自动计算出血管壁、腔等效半径之 比＿７ （ＩＭＳ细胞图像分析系统，上海申腾信息技术有 限公司医学图像分析软件）。 １．３ 免疫组化 病理切片常规脱蜡，新鲜配置的 ３ Ｈ Ｏ 灭活内源性酶。分别用胰酶修复法（缺氧 探针）和微波修复法（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ一２）修复抗原， １０ 山羊血清封闭后依次加一抗（缺氧探针：１：５０ 稀释，小鼠抗ＨｙｐｏｘｙｐｒｏｂｅＴＭ－１，Ｃｈｅｍｉｃｏｎ；ＶＥＧＦ、 入实验。给药方案如下：①假手术组：生理盐水１．５ ｍｌ・ｄ。。；②高血压未治疗组：生理盐水１．５ ｍｌ・ ｄ～；③降压治疗组：利血平５０ ｇ＋二肼苯达嗪６． ２５ ｍｇ＋氢氯噻嗪６．２５ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ～。观察１０周 后处死大鼠，切除右侧肾脏，剥去包膜，留取标本供 ｕＲＮＡ检测及制作石蜡切片。ｔ ＶＥＧＦＲ一２：１：１００稀释，小鼠单克隆ＩｇＧ，Ｓａｎｔａ １．２ ＨＥ染色组织形态学观察 根据肾小球病变 Ｃｒｕｚ）、二抗（二步法山羊抗小鼠ＩｇＧ），ＤＡＢ显色， 程度及范围计算肾小球损伤指数。肾小球病变包括： 苏木素复染后透明、封片。显微镜下，每张切片在肾 肾小球毛细血管塌陷，小球萎缩、硬化、坏死，入球小 皮质部位随机采集１０个视野，分析各视野下阳性目 动脉玻变等＿６］。按病变范围将肾小球分为４级：０级 标光密度和阳性面积百分比，以两者之积代表待测 代表无损伤，１级代表损伤面积在１／３以下，２级代表 抗原的量。 损伤面积在１／３－２／３，３级代表损伤面积大于２／３。 １．４ ＲＴ—ＰＣＲ Ｔｒｉｚｏｌ一步法提取肾皮质总ＲＮＡ， 肾小球损伤指数＝［（１×１级肾小球数）＋（２×２级 ＲＴ－ＰＣＲ检测ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ一２ ｔｕＲＮＡ表达，以 肾小球数）＋（３×３级肾小球数）］×１００／观察到的 ＧＡＰＤＨ作为内参照。引物由上海生工生物工程公 肾小球总数 。描记微动脉（内径５０－－１００ ｍ）的外 司合成，序列、产物长度及ＰＣＲ反应条件见表１。 表１ ＰＣＲ引物的序列、产物长度及反应条件 １．５统计分析所有计量资料以均数±标准差表 脑血管意外死亡１只。其余大鼠存活至实验结束。 示。组间比较采用ｔ检验或方差分析。所有统计用 ２．１ 血压 实验开始时，两个高血压组血压差别无 ＳＰＳＳ１１．０软件完成。 统计意义，但显著高于假手术组（Ｐ＜０．０１）；实验全 ２ 结 果 程中，降压治疗组血压显著低于未治疗组，未治疗组 总共２４只大鼠进入实验。高血压未治疗组分 血压显著高于假手术组（Ｐ＜０．叭）（表２）。 别于实验第７周因急性左心衰死亡１只、第８周因 表２各组大鼠血压的变化（ｍｍＨｇ， ±ｓ） 与假手术组比， Ｐ＜（）．０１；与高血压未治疗组比， Ｐ＜０．０５， Ｐ＞０．０５ ２．２ 血清肌酐、尿蛋白排泄率 实验开始及结束 表３各组大鼠尿蛋白排泄率的变化（ｍｇ／２４ ｈ， ±ｓ） 时，各组血清肌酐差异均无统计意义（Ｐ＞０．０５）。 实验开始时，假手术组２４ ｈ尿蛋白排泄率低于高血 压组（Ｐ＜０．叭），而两个高血压组之间差别无统计 意义（Ｐ＞０．０５）。实验结束时，降压治疗组尿蛋白 与假手术组比， Ｐ＜０．０１；与高血压未治疗组比， Ｐ＞０．０５， Ｐ 排泄率较未治疗组低（Ｐ＜０．０５）（表３）。 ＜０．０５ 维普资讯 http://www.cqvip.com
８４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２００７．Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．１ 中国临床医学２００７年２月 第１４卷第１期 ２．３ 肾脏病理 高血压未治疗组肾小球损伤指数、 微动脉壁／腔比均较假手术组升高（Ｐ＜０．０１），降压 小管和病变较严重的肾小球，与缺氧探针阳性部位 分布一致。降压治疗组较未治疗组弱（Ｐ＜０．０１） （图３）。 Ｍ Ａ Ｂ Ｃ ＧＡｐＤＨ ＶＥＧＦ 治疗组肾小球损伤指数较未治疗组明显降低（Ｐ＜ ０．０１），但微动脉壁／腔比元显著差异（表４）。 ２．４缺氧探针 免疫组化结果显示假手术组大鼠 未钳夹一侧肾脏髓质有轻度缺氧，但皮质元明显缺 氧表现。高血压未治疗组髓质和皮质均有明显缺氧 （Ｐ＜０．０１），主要阳性部位在肾小管和病变较严重 的肾小球。降压治疗组缺氧情况较未治疗组有显著 改善（ＰｄＯ．０５）（图１）。 表４各组大鼠肾小球损伤指数和微动脉壁／腔比 Ｍ・ＤＮＡ标记；Ａ・假手术组； ＧＡｐＤＨ ＶＥＧＦＲ．２ Ｂ．Ｃ．高血压未治疗组；Ｄ．降压治疗组 图２ 肾皮质ＶＥＧＦ（上）和ＶＥＧＦＲ一２（下）ｍＲＮＡ的表达 ２．６ ＶＥＧＦＲ－２ 与假手术组比，高血压未治疗组 ＶＥＧＦＲ－２ ｍＲＮＡ水平显著升高（Ｐ＜０．０１），降压治 与假手术组比，ａＰ＜Ｏ．Ｏ１；与高血压未治疗组比， Ｐ＜０．Ｏ１ 疗组较未治疗组均显著下调（Ｐ＜０．０１）（图２）。免疫 组化结果显示高血压未治疗组皮、髓质均有ＶＥＧＦＲ－ ２表达，皮质区表达较假手术组显著增强（Ｐ＜０．０１）， 主要阳性部位在肾小管和病变较严重的肾小球，与缺 氧探针及ＶＥＧＦ分布基本一致。降压治疗组较未治 疗组ＶＥＧＦＲ－２表达弱（Ｐ＜０．０１）（图４）。 Ａ．假手术组；Ｂ．Ｃ．高血压未治疗组；Ｄ．降压治疗组 图１肾皮质缺氧探针显色结果（ＩＨＣ，Ｃ×４００，其余×２ＯＯ） ２．５ ＶＥＧＦ 高血压未治疗组ＶＥＧＦｍＲＮＡ水平 较假手术组明显升高（Ｐ＜０．０１），治疗组较未治疗 组明显下调（Ｐ＜０．０１）（图２）。免疫组化结果显示 高血压未治疗组皮、髓质均有ＶＥＧＦ表达，皮质 区较假手术组明显（Ｐ＜０．０１），主要阳性部位在肾 Ａ．假手术组；Ｂ．Ｃ．高血压未治疗组；Ｄ．降压治疗组 图３肾皮质ＶＥＧＦ的表达（ＩＨＣ，×２００） Ａ．假手术组；Ｂ．高血压未治疗组；ｃ．降压治疗组 图４肾皮质ＶＥＧＦＲ一２的表达（ＩＨＣ，×２００） ３讨 论 后１６周未钳夹侧肾皮质、髓质均处于明显缺氧状 态。而经过降压治疗，肾脏病变和缺氧状态较未治 本实验根据缺氧探针在低氧状态下可以和组织 中蛋白质、肽类等氨基酸末端结合的原理，应用免疫 组化的方法，直接证实了两肾一夹高血压大鼠在术 疗组都有减轻。本单位以前的研究曾证实两肾一夹 大鼠在术后１、４、８、１２周，未钳夹侧肾皮质均处于缺 维普资讯 http://www.cqvip.com
中国临床医学２００７年２月 第１４卷第１期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２００７．Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．１ ８５ 氧状态。结合本实验，证明两肾一夹大鼠的未钳夹 侧肾脏的损伤有持续缺氧参与，该模型可以作为研 究肾脏慢性缺氧的动物模型。 ＶＥＧＦ不仅在肾脏胚胎发育中起重要作用＿８］， 还与肾脏的一些生理、病理状态相关ｌ＿９ 。但 ＶＥＧＦ在肾脏疾病中究竟扮演什么角色，是减轻抑 参考文献 １ Ｆｉｎｅ ＬＧ，Ｎｏｒｍａｎ ＪＴ．Ｔｈｅ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏ ，２００２。１３：１９７４—１９７６． ２ 傅辰生，方艺，徐少伟，等．肾穿刺患者高血压状况的横断面研 究［Ｊ］．中国临床医学，２００５，１２（１）：１２９—１３２． ３ Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ，Ｇｅｒｂｅｒ ＨＰ，ＬｅＣｏｕｔｅｒ Ｊ．Ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｃｉｎｅ。２００３，９：６６９－６７６． ４ Ｋａｎｅｌｌｉｓ Ｊ，Ｐａｉｚｉｓ Ｋ，Ｃｏｘ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｎａｌ ｉｓｅｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅＨｕｓｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ＶＥＧＦＲ－２ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ＶＥＧＦ ｏｒ 或参与了肾病进展尚存争论ｌ＿１ 。经典的ＶＥＧＦ受 体有两种：ＶＥＧＦＲ－１（ｆｉｔ－１）和ＶＥＧＦＲ一２（ＫＤＲ／ｆｌｋ一 １），其中ＶＥＧＦＲ－２是ＶＥＧＦ发挥生物学效应的主 ＶＥＧＦＲ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００２，６１：１６９６—１７０６． ５ Ｃｈｏｉ Ｋ，Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｍ，Ｋａｚａｒｏｖ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ 要受体 。 环境中的氧张力是公认的调节ＶＥＧＦ表达的 关键因子，ＡＴＩＩ、ＴＧＦｔ３等因子也可以刺激ＶＥＧＦ ｆｏｒ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８， １２５：７２５—７３２． ６ Ｇｒｉｆｆｉｎ ＫＡ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ ＰＣ，Ｐｉｃｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓａｌｔ－ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ＳＨＲ ａｎｄ 合成 ］，ＶＥＧＦ受体的表达受低氧和ＶＥＧＦ本身诱 导 ］。Ｋｉｍ等［１ 发现缺氧环境下，足突细胞表达 ７ ｓｔｒｏｋｅ ｐｒｏｎｅ ＳＨＲ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００１，１４：３１１—３２０． Ｉｎａｄａ Ｈ，Ｏｎｏ Ｈ，Ｍｉｎａｍｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｌ－ ＮＡＭＥ—ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄ ｎｅｐｈｒ０ｓｃｌｅｒ０ｓｉｓ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ－ ＶＥＧＦ增强，足突细胞诱导的毛细血管管状发生也 增强。Ｋａｎｅｌｌｉｓ等ｌ＿４ 发现缺血再灌注损伤时，内皮 细胞ＶＥＧＦＲ一２表达增强，推测这一反应可能促进 ３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓＨＲ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ，２００２，２５：４３３—４４０． ８ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ，Ａｂｒａｈａｍｓｏｎ ＤＲ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｄｅ— 小球或小管周围毛细血管内皮细胞有丝分裂和抗凋 亡，从而保护内皮的完整性，减轻缺血再灌注损伤。 Ｅ１ Ａｗａｄ等ｌ＿１。 报道近端小管在缺氧时，通过缺氧诱 导因子－１（ＨＩＦ－１）引起ＶＥＧＦｍＲＮＡ表达显著增 ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈ— ｒｏｌ。２００１，１６：２９４—３０１． ９ Ｋｉｔａｍｏｔｏ Ｙ，Ｔｏｋｕｎａｇａ Ｈ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＶＥＧＦ ｉｓ ａｎ ａｓ— ｓｅｎｔｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００２，１７（ｓｕｐｐｌ ９）：２５—２７． 加，而ＶＥＧＦ促使肾微血管通透性增加和单核细胞 渗出。Ｃｈｉｏ等口 报道慢性肾间质疾病时，肾小管尤 其是那些病变较轻和肥大的肾小管，ＶＥＧＦ分泌增 加，而肾小管周围毛细血管损伤程度与肾小管萎缩、 缺失及间质纤维化程度有关，推测ＶＥＧＦ在此处是 １ ０ Ｋｅｌｌｙ ＤＪ。Ｈｅｐｐｅｒ Ｃ，Ｗｕ ＬＬ，ｅｔ ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｍｎａｎｔ ｋｉｄｎｅｙ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ。２００３， １８：１２８６—１２９２． １ １ Ｓｅｉｄａ Ａ，Ｗａｄａ Ｊ，Ｍｏｒｉｔａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｉｃ Ｃａｓｔｌｅｍａｎ＇ｓ ｄｉｓ— ｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｍｉｃｒ０ａｎｇｉ０ｐａｔｈｙ ａｎｄ ＭＰＧＮ— 对肾小管周围毛细血管损伤、肾间质缺血的一种代 偿性反应，以避免肾小管周围毛细血管进一步丧失。 ｌｉｋｅ ｌｅｓｉｏｎ：ｄｏｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐｌａｙ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ？［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ。２００４，４３：Ｅ３—９． 但是长达数月的持续的严重缺氧、ＶＥＧＦ及其受体 高表达与肾脏血管新生、肾脏病理损害之间的关系 究竟如何，目前尚无直接的动态观察的实验证据。 本实验中，高血压未治疗组肾皮质ＶＥＧＦ及 ＶＥＧＦＲ一２的ｍＲＮＡ表达均上调，免疫组化显示上 调的部位主要在肾小管和病变较严重的肾小球，与 １２ Ｋｉｍ ＢＳ，Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．ＶＥＧＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｙ— ｐｏｘｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒ－ｇｌｙｃｅｍｉａ：ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ａｎｇｉｏ— ｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｏ—ｃｕｌｔｕｒｅｓ［Ｊ］，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈ— ｒｏｌ，２００２，１３：２０２７—２０３６． １３ Ｅ１ Ａｗａｄ Ｂ，Ｋｒｅｆ Ｂ，Ｗｏｌｂｅｒ ＥＭ。ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｋｉｎ－１（ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０００，５８：４３— ５０． 缺氧部位一致。因为两肾一夹大鼠是一种肾内 ＲＡＳ激活模型，本实验又证实高血压未治疗组存在 明显的皮质缺氧，所以推测在该模型中ＶＥＧＦ及其 １４ Ｃｈｉｏ ＹＪ，Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ Ｓ，Ｎｇｕｙｅｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒ ｃａｐｉｌｌａｒ— Ｙ ｌｏｓｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔ ｔｉａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｈｕ— ｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ：ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ 受体上调可能是一种对缺氧、肾内ＲＡＳ激活等的代 偿反应。而降压治疗可以改善肾皮质缺氧、下调 ＶＥＧＦ及其受体的表达、减轻高血压肾损伤。 ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ，２０００。３１：１４９１—１４９７．
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