帕金森病发病机制及治疗药物的研究进展

北方药学２０１５年第ｌ２卷第７期　１０ｌ　帕金森病发病机制及治疗药物的研究进展　祖　文　贾纳　赛那　杨　敏　顾艳丽　（内蒙古医科大学呼和浩特０１００５９）　摘要：目的：总结帕金森病（ＰＤ）发病机制及影响因素，阐述其治疗药物的研究进展。方法：应用ＰｕｂＭｅｄ和ＣＮＫＩ期刊全文数据库检　索系统，以帕金森病、发病机制、治疗药物为关键词，检索２００５～２０１５年的相关文献。纳入标准：①ＰＤ发病的特征表现；②ＰＤ发病　机制的影响因素；③ＰＤ的治疗药物。符合要求纳入分析的文献２７篇。结果：由脑内黑质神经元细胞代谢异常或死亡造成的多巴胺　含量降低是ＰＤ发病的特征表现。ＰＤ发病机制产生影响的主要因素有遗传、环境、兴奋性毒素、Ｃａ＋细胞毒、自由基、氧化应激、免疫　异常等。目前ＰＤ的主要治疗药物有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗胆碱制剂、谷氨酸受体拮抗剂、儿茶酚一氧位一甲基转移酶　（ＣＯＭＴ）抑制剂、单胺氧化酶（ＭＡＯ—Ｂ）抑制剂、腺苷酸Ａ２Ａ阻滞剂、神经营养因子、基因治疗等。结论：ＰＤ发病机制尚未完全明确并　仍处于无法根治的阶段。ＰＤ发病机制深入研究的同时，新药研发拥有了更多机会。　关键词：帕金森病发病机制治疗药物　中图分类号：Ｒ７４２．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—８３５１（２０１５）０７—０１０１—０３　Ｔｈｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＂ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｚｕ　Ｗｅｎ　Ｊｉａ　Ｎａ　Ｓａｉ　Ｎａ　Ｙａｎｇ　Ｍｉｎ　Ｇｕ　Ｙａｎｌｉ　（Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｈｏｈｈｏｔ　０１００５９　Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：０　ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｔｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ（ＰＤ）ａｎｄ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ｕｓｉｎｇ　ｄａｔａｂａｓｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ＰｕｂＭｅｄ　ａｎｄ　ＣＮＫＩ　ｔｏ　ｒｅｔｒｉｅｖａｌ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　２００５　ｔｏ　２０１５　ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｍａｋｉｎｇ　Ｐａｙｋｉｎｓｏｎ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｓ　ｋｅｙｗｏｒｄ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｒｉｔｅｒｉａ：①Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏｆ　ＰＤ；②Ｆａｃｔｏｒｓ　ＰＤ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；（　ＰＤ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ．Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ’ｎｕｍｂｅｒ　ｉｓ　２７．Ｒｅｓｕｌｔｓ：　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏｆ　ＰＤ　ｉｓ　ｄｏｐａｍｉｎｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ　ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｒ　ｄｅａｔｈ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＰＤ　ａｙｅ　ｇｅｎｅｔｉｃ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ，ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ，Ｃａ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ。ｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ￥．Ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｌｅｖｏｄｏｐａ，ｄｏｐａｍｉｎｅ　ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ａｇｅｎｔｓ，ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—　ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣＯＭＴ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｍｏｎｏａｍｉｎｅ　ｏｘｉｄａｓｅ（ＭＡＯ—Ｂ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ＡＺＡ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｓ　ＰＤ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＰＤ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｅｎｔｉｒｅｌｙ　ｃｌｅａｒ　ａｎｄ　ｓｔａｙｓ　ｉｎ　ｉｎｃｕｒａｂｌｅ　ｓｔａｇｅ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＰＤ　ｍａｋｉｎｇ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｈａｓ　ｍｏｒｅ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ｂａｓｉｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＂ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｄｒｕｇｓ　随着社会发展程度的不断加深，帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓ—　功能。定位在染色体ｌｐ３６的ＤＪ一１基因突变后，参与机体氧化　ｅａｓｅ，ＰＤ）的患病人数逐年增多，已经成为社会人群中主要的中　应激反应的蛋白水平下降，进而导致过氧化物增多，黑质神经元　枢神经退行性疾病。ＰＤ又名震颤性麻痹，临床表现为静止性、行　细胞死亡［５３。　动困难、肌肉紧张和姿势反射障碍等症状㈣。该病病因尚未完　１．２环境因素：上世纪末，由甲苯基四氢基吡啶（１－ｍｅｔｈｙｌ一４一　全明确，主要的病理学改变是脑部纹状体一黑体变性，胞浆内出　ｐｈｅｎｙｌ一１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｍｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ）合成的麻醉品流入　现特征包涵体（ｋｗｖ小体）以及由此导致的纹状体多巴胺含量　社会，该人群出现了典型ＰＤ症状。分析该毒素的动物实验及其　降低，治疗该病的基本原则是提高大脑黑体中多巴胺（ＤＡ）的含　ＰＤ临床病例，了解到ＭＰＴＰ经过血脑屏障后，被分解成阳离子　量。现从遗传、年龄老化、环境、神经毒、氧化应激和免疫异常等　ＭＰＰ　（１－甲基一４一苯基吡啶），毒性表现为抑制呼吸链复合酶Ｉ　因素对ＰＤ的发病机制及治疗药物进行综述。　（ＮＡＤＨ—ＣＯＱ）的活性［６－７］。ＭＰＴＰ型ＰＤ病例的临床症状，治疗反　１　ＰＤ发病机制　　‘应，生化改变等许多方面都与原发性ＰＤ病例十分相似，但未发　１．１遗传因素：遗传因素在ＰＤ发病机制中占有重要地位。实验　现典型病理Ｌｅｗｙ小体［８１。目前由ＭＰＴＰ直接引起的ＰＤ病例较　证明存在一种ＰＤ蛋白基因，位于第４号染色体ｑ２１～ｑ２３上，呈　少见，主要由自然界中存在的百草枯、鱼藤酮等类似其化学结构　常染色体显性遗传１３］。由于基因错义突变使原结构发生改变，蛋　的毒物引起。当然环境因素中不仅只存在ＭＰＴＰ类毒素，兴奋毒　白过度积累，超过分解限度，进而出现ＰＤ特征包涵体。帕金森　素、锰尘和一氧化碳等因素都有可能造成ＰＤ的发生　。　疾病患者脑内的黑质细胞死亡或无法正常代谢是ＰＤ发病机制　１．３兴奋性毒素和ｃａ　细胞毒：兴奋性神经毒素可能会对ＰＤ的　的基本表现之一。该突变基因诱导出现的特征包涵体，同时说　发病机制有直接或间接的影响。兴奋性氨基酸（ＥＡＡ）的毒性机　明了ＰＤ的发病机制与单个基因间存在相关性。梁晨等提取５６　理可能是通过谷氨酸（Ｇｌｕ）和天门冬氨酸（Ａｓｐ）的大量积聚或失　例维吾尔族原发性ＰＤ患者和８２例维吾尔族健康对照者的基　活从而导致ＤＡ神经元的凋亡。具有神经毒素作用的ＥＡＡ以递　因组ＤＮＡ，检测Ｐａｒｋｉｎ基因Ｖ／Ｌ３８０位点的基因型和等位基因　质形式影响了其Ｎ一甲基一Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体，进一步改　频率，发现Ｐａｒｋｉｎ基因Ｖ／Ｌ３８０的多态性与新疆维吾尔族ＰＤ患　变了细胞中原ｃａ。＿含量，干扰了神经元内部的ｃａ＋代谢平衡，引　者的遗传易感性有关［４１。人体黑质神经元对于ＤＡ产生的过氧化　起Ｃａ＋细胞毒在ＤＡ神经元上的发作。兴奋性氨基酸针对ＰＤ发　物具有较高活性，神经系统中的ＤＪ一１基因对过氧化物有拮抗　病机制的毒性影响多以动物实验为基础，此机制尚存争议　０１。　ｆ４】朱春燕，王向涛，廖永红．缓控释给药系统在中药口服缓控释　集【Ｃ】．２０１２：７．　制剂中的应用研究与思考【Ｊ１．世界科学技术一中医药现代化，　『７］ｇｇ￣ｒ．梅，袁月玲．缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的　２０１１，２２（２）：２３—２７．　问题『Ｊ］．中国医学创新，２０１２，１０（１４）：１５１—１５３．　［５］李丽．缓控释制剂的研究进展【Ｊ】．太原城市职业技术学院学报，　『８１范云周，杨美燕，高春生．口服缓控释制剂微环境ｐＨ调控技术　２０１０。ｌＯ（６）：１８０—１８２．　研究进展［Ｊ１．中国药学杂志，２０１１，３（１２）：９１３—９１６．　［６］唐勤，唐清，张继芬，等．中药口服缓控释制剂的研究进展［Ａ】．　ｆ９］杜佩佩．生物活性测定法在银杏叶提取物缓控释制剂评价中　中华中医药学会．２０１２第五届全国临床中药学学术研讨会论文　的应用研究【Ｄ】．北京中医药大学硕士学位论文，２０１３，５，Ｉ．　１０２　北方药学２０１５年第１２卷第７期　１．４自由基与氧化应激作用：自由基的致病机制是在自由基诱导　加强ＤＡ神经元的活性，可单独应用于患者的早期治疗，与左旋　神经系统中的不饱和脂肪酸氧化合成脂质型过氧化物（ＬＰ０），　多巴合并使用时产生的毒副作用比上一代明显降低。该类药物　在此过程中自由基数量的异常改变会引起ＬＰＯ的变化，导致其　有较为广阔的发展前景。　对ＤＡ神经元细胞合成蛋白过程中过度氧化，结果致使神经元　２．３抗胆碱制剂：此类药物被采用治疗早期ＰＤ患者出现的肌肉　细胞凋亡。另外，神经系统中存在的大量过渡金属离子代谢异　震颤、反射障碍等临床症状。其作用机制是提高了多巴胺受体　常，造成ＤＡ自由基不可逆合成过度，从而导致神经元的变性凋　与乙酰胆碱（Ａｃｈ）间的功能协调能力，进一步保持二者间的稳　亡，是形成ＰＤ发病的主要机制之一。具体来说，当铁离子与　旨　态。采用该类药物的同时伴有口干、视觉和记忆能力下降、易产　质过氧化物的含量异常增高时，蛋白和谷胱甘肽的含量随之降　生惊悸等反应。该类药物价格较低廉，一般以丙环定（开马君）　低，ＤＡ代谢出更多自由基，造成氧化应激与ＤＡ线粒体合成复　和苯扎托品等为代表药物。　合物过程中的不可逆阻滞，造成大脑中的ＤＡ神经元合成代谢２．４谷氨酸受体拮抗剂：此类药物的作用机制主要是改善了神经　紊乱直至死亡。　系统中黑体ＤＡ神经元中谷氨酸受体活性，从而抑制ＰＤ的临　１．５免疫异常：ＰＤ作为一种神经退行性疾病，具体表现为纹状体床症状，但作为选择性ＮＭＤＡ受体拮抗剂临床应用效果不位　。　中ＤＡ含量的减少，ＤＡ的含量降低必然会引发机体免疫球蛋白　一般以金刚烷胺、美金刚和ＭＫ８０１为代表药物。金刚烷胺对肌　复合物、细胞因子和ｃ一反应蛋白等多项指标免疫功能上的异　肉强直和少动有效果，可辅助左旋多巴用药，每天剂量＜０．２ｍｇ，　常。所以人们认为当机体出现免疫学上的异常，尤其是体液免　该药物的副作用为踝部水肿和网状青斑。　疫异常也会成为ＰＤ发病机制中的影响因素。近年来人们做了　２．５儿茶酚一Ｏ一甲基转移酶（ｃ０ＭＴ）抑制剂：该类药的治疗机　许多实验支持这一观点，人们通过提取ＰＤ血液和脑脊液（ＣＳＦ）　制为单胺氧化酶（ＭＡＯ）在神经细胞内抑制ＤＡ，ＣＯＭＴ主要在神　并将其在大鼠中脑上培养，随后观察发现ＤＡ神经细胞的生理　经细胞外抑制ＤＡ，所以能够采取单独给药。ＣＯＭＴ抑制剂与左　活动无法正常进行。实验表明，分别用牛中脑组织匀浆、ＤＡ细　旋多巴合并给药时，可增加患者神经系统中ＤＡ含量，达到促进　胞株对豚鼠进行培养，二者的实验对象出现了ＰＤ的典型症状。ＰＤ治疗效果的目的。目前用的有托卡朋（Ｔｏｌｃａｐｏｎｅ，又称Ｔａｓ一　通过分析研究，大量免疫球蛋白Ｇ积聚在实验对象的中脑黑质　ｍａｒ苔丝美）和恩他卡朋（Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）［１ｓｌ。苔丝美可有效延长左　中，认为酪氨酸羟化酶的失活导致了ＤＡ神经元凋亡ｌｌｌ１。通过研　旋多巴血浆半衰期，可提高其生物利用度并改善临床症状，但不　究分析ＰＤ与体内的细胞因子也有关联，如上皮细胞生长因子　良反应为严重的肝功能衰竭。恩他卡朋也可作为左旋多巴的辅　（ＥＧＦ）、转移生长因子—　（ＴＧ卜　）、白细胞介素—６（ＩＩ－＿＿＿６）等。　助药物，也可以有效改善患者的临床症状，服用后患者也会伴有　１．６其他机制：细胞凋亡也会影响ＰＤ发病机制。人们发现诱导　不良反应。　黑质神经元的致死因子很多，例如过渡金属离子、细胞色素Ｃ、　２．６单胺氧化酶抑制剂：存在神经系统中的单胺氧化酶受体以　５７ＫＤ的双功能黄素蛋白等。当然神经系统老化与ＰＤ发病也存　ＭＡＯ—Ａ型和ＭＡＯ—Ｂ型为主，此类药物的作用机制为当此类药　在一定的联系，Ｔａｍａｓ等ｌ】２１研究幼年和老年这两个年龄段大鼠　物进入机体后，会抑制单胺氧化酶受体在代谢过程中自由基的　ＤＡ能神经元缺失情况，发现并无显著差异，但是老年ＰＤ大鼠　产生，同时防止氧化应激的发生，提高了黑质神经元的活性。另　比幼年大鼠更容易出现行为异常。　外上文提到的ＭＰＴＰ是由ＭＡＯ—Ｂ氧化为有毒的ＭＰＰ　，因此使　２　ＰＤ的治疗药物　用该药物抑制ＭＡＯ—Ｂ的活性，就能有效抑制ＭＴＰＴ类毒素。该　现阶段临床治疗药物主要作用于ＰＤ发病机制，现将ＰＤ治　类药物以司来吉兰代表其商品名：Ｅｌｄｅｐｒｙｌ或（Ｄｅｐｒｅｎｙ１）是一种　疗药物治疗机制与使用情况进行综述。　选择性ＭＡＯ～Ｂ抑制剂。此药物在使用时需低于１０ｍｇ／次较易透　２．１左旋多巴：根据ＰＤ的治疗原则，多巴胺的毒性作用已经在　过血脑屏障，当作为左旋多巴的辅助药物时可提高ＰＤ患者的　实验中得到了证明，所以左旋多巴仍然是目前最有效的ＰＤ治　运动能力２０％～３０％。近期开发的雷沙吉￣＿（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）疗效优于　疗药物。由于无法将多巴胺制剂直接通过体内血脑屏障，所以　司来吉兰，提高了ＤＡ受体活性【１９１。　使用左旋多巴通过血脑屏障提高ＤＡ含量并且发挥替代治疗作　２．７腺苷酸Ａ　阻滞剂：此类药物的作用机制是利用腺苷酸Ａ　用ｌ１１１。但是左旋多巴的应用带来的不良反应引起了很高的关注。　受体在神经系统中较强的活性，能够抑制ＤＡ神经元功能。腺苷　具体来说，由于药物需要透过血脑屏障在神经系统发挥作用，当　酸Ａ　阻滞剂能够补偿ＤＡ细胞功能从而改善ＰＤ患者肌肉僵　其转化为ＤＡ的同时会引起很多外周性和中枢性副作用。外周　直、运动能力下降等临床症状。研究表明，摄取腺苷酸Ａ　阻滞　性近期反应为消化系统和心血管系统功能紊乱，中枢性长期反　剂（如咖啡因）有利于ＰＤ的预防［２Ｏｌ。现在这类药物主要有ＳＣＨ一　应多为运动障碍、开关现象、神经系统异常。目前为了减少左旋　５８２６１、ＫＷ一６００２、ＫＦ一１７８３７，其中ＫＷ一６００２是目前效果最强的　多巴单独给药引起的副作用，一般采用多巴胺脱羧酶抑制剂（如　选择性腺苷酸Ａ　阻滞剂。当与左旋多巴或ＤＡＤＲ合用时，可以　苄丝肼等）与其合并成复方制剂进行临床治疗。复方制剂一般　起到辅助抗帕金森的作用长期给药不会增加异动症。　为美多巴（Ｍａｄｏｐａｒ）、帕金宁（Ｓｉｎｅｍｅｔ）等＿１４１。　２．８神经营养因子（Ｎｅｕｍｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＮＴＦｓ）：ＤＡ神经细胞的　２．２多巴胺受体激动剂（ＤＡＲＡ）：此药物以纹状体突触后ＤＡ受　损伤和凋亡导致ＤＡ受体在纹状体中浓度降低诱发ＰＤ形成。　体为作用靶点，代谢特点是不会产生自由基和促进氧化应激的　神经营养因子（ＮＴＦｓ）作用机制是保护ＤＡ细胞，保持其稳定活　发生，代谢特点决定了该药具有较轻的毒副作用，可以针对ＰＤ　性，从而预防和改善ＰＤ的发生和发展。现在该类药物主要以脑　症状较轻患者单独给药，也可以与复方左旋多巴合用，进一步加　源性神经营养因子和胶质细胞神经营养因子为代表性药物。脑　强整体治疗效果，减轻ＰＤ患者的临床症状Ｉ１５Ｉ。第一代ＤＡ受体　源性神经营养因子的主要功能是提高ＤＡ神经细胞中蛋白活　激动剂代表性药物有溴隐亭（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、培高利特（ｐｅｒ一性，胶质细胞神经营养因子主要以保护ＤＡ受体为目的ｌ２　ｌｌ。目前　ｇｏｌｉｄｅ）、麦角乙脲（１ｉｓｕｒｉｄｅ）等，它们与左旋多巴合用并没有达到　ＮＴＦｓ类药物的使用瓶颈是怎样解决口服给药时药物有效通过　预定治疗效果，出现了较重的毒副作用，现已使用较少。近期以　ＢＢＢ进入神经系统并发挥药理作用从而提高生物利用度的问　卡麦角林（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、他利克索（ｔａ１一　题。现在开发的一系列ＮＴＦｓ类新药正在尝试解决这个问题。　ｉｐｅｘｏＩｅ）和罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）等为代表的新型选择性ＤＡ受体　２．９基因治疗：随着分子生物技术的不断创新，人们以科学技术　激动剂逐渐替代该类第一代药物的使用ｌｌ６１。新型ＤＡ药物能够　为载体，通过基因治疗手段改善ＰＤ患者的临床症状。具体来　北方药学２０１５年第１２卷第７期　１０３　说，现在可以通过转基因治疗、反义ＲＮＡ和反基因技术的治疗　ｑｕｅｎｔ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｒａｔ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ．Ｇｌｉａ．２００８，５６（８）：　手段治疗ＰＤ患者的致病基因，提高纹状体中ＤＡ受体活性，实　８２１－８３５．　现治疗目的阎。ＤＡ神经元的损伤和凋亡的原因有很多，在ＤＡ　［１　ｌｌＬｅ　ＷＤ，ＣｏｌｏｍＬＶ，Ｘｉｅ　ＷＪ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｂｅｔａ—　合成的过程中基因的表达控制各类酶的活性。所以通过治疗　ａｍｙ—ｌｏｉｄ　１—４０　ｉｎ　ＭＥＳ　２３．５　ｈｙｂｒｉｄ　ｃｌｏｎｅ：ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ＤＡ合成中控制辅酶的基因是ＰＤ基因治疗的一种途径。当然还　ａｎｄ　ＮＭＤＡ—ｇａｔｅｄ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　有通过植入神经营养因子基因和Ｂ细胞淋巴瘤基因改善ＤＡ合　Ｒｅｓ，２００６，６８６（１）：４９—６０．　成条件，保护ＤＡ受体细胞。　【１２】Ｔａｍａｓ　Ａ，ＬｕｂｉｃｓＡ，Ｓｚｌａｏｎｔａｙ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａｇｅ　ａｎｄ　ｇｅｎｄｅｒ　ｄｉｆｆｅｒ－　２．１０其他治疗：研究分析，通过采用铁螯合剂和尼古丁可以减少　ｅｎｅｅｓｉｎ　ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ａｆｆｅｒ　６一ｈｙｄｒｏｘｖ—　脑内自由基，减缓氧化应激性，保护ＤＡ受体细胞［２３－２５］。辅酶Ｑ１０　ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｉｎ－ｄｕｃｅｄ　ｌｅｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｅｈａｖ　对ＤＡ神经细胞有积极的影响，能够改善细胞内蛋白合成能力　ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００５，１５８（２）：２２１—２２９．　阑。还有通过采用肌氨酸类、某些维生素及非典型抗精神病药　［１３］邢红霞，袁燕，刘胜，等．帕金森病大鼠模型学习记忆能力与　（３０氯氦平、奥氮平等）从而增强ＤＡ受体细胞的抗氧化性，也可　左旋多巴的关系［Ｊ］．中国组织工程研究，２０１４，１８（７）．　作为辅助治疗药物减轻左旋多巴类药物的不良反应　。　［１４］Ｓｏｒｂｅｒａ　ＬＡ，　Ｍａｒｔｉｎ　Ｌ．Ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｐａ．Ａｎｔ　ｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ　３结语　ｄｏｐａｍｉｎｅ　ｐｒｅｅｕｒｓｏｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ．２００７，２６（３）：２１９．　总之，ＰＤ的发病机制尚未完全阐明，根据研究资料提示，　［１５］任宝龙，张振帅，等．左旋多巴治疗帕金森病的副作用探讨［Ｊ］．　遗传因素为ＰＤ的发病根源，环境因素是诱导因素，氧化应激、　卫生职业教育，２０１５，３３（７）．　免疫异常是发病表现，黑质ＤＡ能细胞死亡是最终影响。经过　【１６］杨秀峰普拉克索联合左旋多巴治疗帕金森病的疗效观察ｆＪ１．　不断努力，ＰＤ的研究和治疗有了长足进展，治疗ＰＤ应当遵从　中国医药指南，２０１２（１３）．　尽早治疗、逐渐加量、独立用药和联合用药的临床治疗原则。　［１７］Ｋｏｊｉ　Ｙａｓｈｉｒｏ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ　Ｄ．Ｐｈｉｌｐｏｔ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＭＤＡ　ｒｅ－　现在左旋多巴仍为一线治疗ＰＤ的临床药物，上文提到的各类　ｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ＬＴＤ，　Ｐ，ａｎｄ　辅助药物帮助其增强效果、减少用量及副作用。但ＰＤ无法根　ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２ｏ０８（７）．　治的客观现实仍然存在，随着对新剂型的突破、新药开发的进　『１８１赵晓萍，徐涛，张微微，等．帕金森病遗传易感性与儿茶酚胺　展、新的给药系统的研究，ＰＤ治疗药物仍具有良好前景和发　氧位甲基转移酶和多巴胺Ｂ羟化酶基因多态协同作用的关系　展方向。　［Ｊ］．中国临床康复，２００５，９（９）．　参考文献　［１９］Ｈｕｉ　Ｌｉ，Ｙｕｎｌｏｎｇ　Ｔａｎ，Ｚｈｉｒｅｎ　Ｗａｎｇ，Ｆｕｄｅ　Ｙａｎｇ，Ｌｉｎｇｊｕｎ　Ｚｕｏ，　［１】ＶＩＬＥＳ　Ｊ　Ｈ．Ｍｅｔａｌ　ｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｉｆｂｅｒ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｄｅ—　Ｘｉｎｇｇｕａｎｇ　Ｌｕｏ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔａｒｄｉｖｅ　ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ　ａｎｄ　ｐｏｌｙ－　ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｏｐｐｅｒ，ｚｉｎｃ　ａｎｄ　ｉｒｏｎ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ，Ｐａｒｋｉｎ－　ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｉｎ　ＣＯＭＴ　ａｎｄ　ＭＡＯＡ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｉ－　ｓｏｎ＇ｓ　ａｎｄ　ｐｒｉｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　ａｔｔｉｃ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１３（４）．　２０１２。２５６（１９—２０）：２２７１—２２８４．　『２０］Ｊｏｓ６　Ａ　Ｇ　Ａｇｆｉｎｄｅｚ，Ｅｌｅｎａ　Ｇａｒｃｉａ—Ｍａｒｔｉｎ，Ｈｏｒｔｅｎｓｉａ　Ａｌｏｎｓｏ—　［２】ＺＨＥＮＧ　Ｗ，ＭＯＮＮＯＴ　Ａ　Ｄ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　ｉｒｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｐ－　Ｎａｖａｒｒｏ，Ｆｒｌｉｘ　Ｊａｖｉｅｒ　Ｊｉｍｒｎｅｚ—Ｊｉｍ６ｎｅｚ．Ａｎｔｉ—Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｅｒ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｂｙ　ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｄｅ－　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ【Ｊ】＿Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１２，１３３　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１３（７）．　（２）：１７７—１８８．　［２１】丁艳霞，刘洪梅，王红军，等．胶质细胞系源性神经营养因子　【３】Ｂｅｋｆｉｓ　Ｌ，Ｍａｔａ　ＩＦ，Ｚａｂｅｔｉａｎ　ＣＰ．Ｔｈｅ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　Ｄｉｓ－　保护帕金森模型大鼠黑质多巴胺能神经元机制的研究［Ｊ］．徐州　ｅａｓｅ．Ｇｅｒｉａｔｒ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　Ｎｅｕｒｏ１．２０１０．　医学院学报，２００６（１）．　［４］梁晨，杨新玲，彭颜晖，等．新疆维吾尔族帕金森病患者Ｐａｒｋｉｎ　【２２］Ａｄｒｉａｎ　Ｐ．Ｋｅｌｌｓ，Ｊｏｈｎ　Ｆｏｒｓａｙｅｔｈ，Ｋｒｙｓｔｏｆ　Ｓ．Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ．Ｇｌｉａｌ－　基因ＷＬ３８０多态性研究【Ｊ】．临床神经病学杂志，２０１１，２４（５）．　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｆｏｒ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：　［５】马敬红，邹海强，陈彪．ＤＪ２１基因与帕金森病［Ｊ］．基础医学与临　Ａｎｔｅｒｏｇｒａｄｅ　ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＡＶ２　ｖｅｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｔｅ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．　床，２００６，２６（１）：４６—５０．　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１１（２）．　．　【６］Ａｒｄｕｉｎｏ　ＤＭ，Ｅｓｔｅｖｅｓ　ＡＲ，Ｃａｒｄｏｓｏ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ　【２３］张庆云，杨慧，董晓东．铁在帕金森病发病机制中的作用［Ｊ】．医　ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　ｉｎｔｅｒｐｌａｙ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｃｅｌｌ　学研究与教育，２０１２，２９（４）：５５—５８．　ｄｅａｔｈ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｔｏ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍｉｓｔｙｒ　Ｉｎｔｅｒｎａ—　［２４］ＢＯＥＬＭＡＮＳ　Ｋ，ＨＯＩ　ＳＴ　Ｂ，ＨＡＣＫＩＵＳ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｉｎ　ｉｒｏｎ　ｔｉｏｎａｌ，２００９．　ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　［７］Ｄｉｅｄｔｉｃｈ　Ｍ，Ｍａｏ　Ｌ，Ｂｅｒｎｒｅｕｔｈｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ　ｐａｌｓｙ［Ｊ］．Ｍｏｖｅｍｅｎｔ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１２，２７（３）：４２１—４２７．　ｖｅｎｔｒａｌ　ｍｉｄｂｒａｉｎ　ｉｎ　ＭＰＴＰ－ｔｒｅａｔｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　Ｌ１　ｃａｍ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　『２５］张德智，赵青赞，任秀花，等．尼古丁对帕金森病大鼠多巴胺　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００８．　能神经元的保护作用【Ｊ１．郑州大学学报，２０１０，４５（６）：９０５—９０７．　［８】胡雅岑，徐倩，郭纪峰，等．ＭＰＴＰ诱导的帕金森病小鼠模型黑　［２６１ＧＡＯ　Ｊｕｎ－ｐｅｎｇ，ＺＨＯＵ　Ｚｉ—ｙｉ，ＸＩＡＮＧ　Ｊｕｎ，ＣＨＥＮ　Ｙｉ—ｐｉｎｇ，　质脑组织ＤＮＡ甲基化研究［Ｊ］．生物化学与生物物理进展，　ＣＡＩ　Ｄｉｎｇ－ｆａｎｇ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｕｓｉｎｇ　ｃｏｅｎｚｙｍｅ　ＱｌＯ　ａｎｄ　２０１５。４２（３）：２７７—２８５．　ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ　ｉｎ　１—．ｍｅｔｈｙｌ——４——ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ——ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｅｍｉ——　『９］Ｊｏｒｄａｎ　Ａ．Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｊｅｓｓｉｃａ　Ｉ．Ｌｕｎｄｉｎ，Ｋａｒｅｎ　Ｍ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ｔｅｒｒｉ—　ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，３０【９）：　Ｓｍｉｔｈ　—　Ｗｅｌｌｅｒ，Ｇａｒｙ　Ｍ．Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｐｈｉｌｌｉｐ　Ｄ．Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｗ．Ｔ．　１６２２－１６３２．　Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ，ＨａｒｖｅｙＣｈｅｃｋｏｗａｙ．Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　［２７］Ｖｅｒｏｎｉｃａ　Ｇｈｉｇｌｉｅｒｉ，Ｖｉｎｃｅｎｚａ　Ｂａｇｅｔｔａ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ　Ｐｅｎｄｏｌｉｎｏ，　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　Ｂａｒｂａｒａ　Ｐｉｃｃｏｎｉ。Ｐａｏｌｏ　Ｃａｌａｂｒｅｓｉ，Ａｎｎａ　Ｒｏｓａ　Ｃａｒｔａ．Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｒｉａｔａｌ　Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｄ．Ｍｅｄ．２０１０（３）．　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｌ—ＤＯＰＡ—Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ［Ｊ］．　【１０】Ｍａｌａｒｋｅｙ　ＥＢ，Ｎｉ　Ｙ，Ｐａｒｐｕｒａ　Ｖ．Ｃａ　ｅｎｔｙｒ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＴＲＰＣ１　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１２．　ｃｈａｎｎｅｌｓ　ｃｏｎｔｔｉｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｃａ　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｓｅ—　通讯作者