(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110215521 A(43)申请公布日 2019.09.10
(21)申请号 201910533028.4(22)申请日 2019.06.19
(71)申请人 江苏长泰药业有限公司
地址 225300 江苏省泰州市中国医药城南
坝塘路1号(72)发明人 蒋志君 曹青日 张茂风 (74)专利代理机构 北京信诺创成知识产权代理
有限公司 11728
代理人 陈悦军(51)Int.Cl.
A61K 47/32(2006.01)A61K 47/44(2017.01)A61K 31/137(2006.01)
权利要求书1页 说明书15页
(54)发明名称
抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的组合物及其应用(57)摘要
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种组合物，其有效成分包含丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分，其中按组合物的总重量计，丙烯酸树脂共聚物的含量为8-50％，油溶性成分的含量为4-50％。本发明还涉及所述的组合物，抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的应用。本发明还提供了一种含盐酸伪麻黄碱的组合物，其有效成分包含盐酸伪麻黄碱、丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分。本发明所制备的组合物，能够降低盐酸伪麻黄碱在极性溶剂和非极性溶剂，尤其是水、盐酸、甲醇和正己烷中的提取率，以达到全面防提取的效果。
CN 110215521 ACN 110215521 A
权 利 要 求 书
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1.一种组合物，其有效成分包含丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分，其中按组合物的总重量计，丙烯酸树脂共聚物的含量为8～50％，优选20～40％，油溶性成分的含量为4～50％，优选18～35％；优选地，所述丙烯酸树脂共聚物为Eudragit E100、Eudragit E100盐、Eudragit EPO和Eudragit E12.5中的一种或几种，所述油溶性成分为脂肪酸甘油酯、蓖麻油、氢化蓖麻油、玉米油、菜籽油、橄榄油、花生油和菜籽油中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的组合物抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的应用。3.一种含盐酸伪麻黄碱的组合物，其有效成分包含盐酸伪麻黄碱、丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分；优选地，以组合物的总重量计，盐酸伪麻黄碱的含量为4.5～25％，丙烯酸树脂共聚物的含量为8～50％，油溶性成分的含量为4～50％。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中以组合物的总重量计，丙烯酸树脂共聚物的含量为20～40％，油溶性成分的含量为18％～35％。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中有效成分还包含配伍药物，所述配伍药物选自对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、萘普生钠、布洛芬、西替利嗪、盐酸非索非那定；优选地，以组合物的总重量计，配伍药物的含量为1～60％。
6.根据权利要求3至5任一项所述的组合物，其中所述丙烯酸树脂共聚物为Eudragit E100、Eudragit E100盐、Eudragit EPO和Eudragit E12.5中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述Eudragit E100盐是Eudragit E100的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐。
8.根据权利要求3至5任一项所述的组合物，其中所述油溶性成分为脂肪酸甘油酯、蓖麻油、氢化蓖麻油、玉米油、菜籽油、橄榄油、花生油和菜籽油中的一种或几种，优选菜籽油或蓖麻油。
9.根据权利要求3至5任一项所述的组合物，其为片剂、薄膜衣片、速释剂、缓释剂、硬胶囊、软胶囊、微丸剂、颗粒剂、滴丸剂、粉剂或冲剂；
优选地，所述组合物包含其他辅料或包衣材料；其中，所述辅料选自控释材料、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂；所述包衣材料为欧巴代。
10.根据权利要求3至5任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在正己烷中盐酸伪麻黄碱的提取率在0.2％～38.8％之间。
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CN 110215521 A
说 明 书
抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的组合物及其应用
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技术领域
[0001]本发明属于医药化学领域，涉及抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱组合物。背景技术
[0002]现有报道的防止提取盐酸伪麻黄碱的组合物，只能防止其在水和有机极性溶剂比如甲醇中的提取，但对非极性溶剂比如正己烷就失去作用。正己烷是一种典型的用于盐酸伪麻黄碱提取的溶剂，在美国用于一种叫“One Pot”的提取方法，提取的量虽少但纯度高。因此，急需要一种可以阻碍盐酸伪麻黄碱在极性溶剂和非极性溶剂(比如正己烷)中的提取，从而全面防止制取冰毒。发明内容
[0003]本发明提供了一种组合物，其有效成分包含丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分，其中按组合物的总重量计，丙烯酸树脂共聚物的含量为 8～50％，优选20～40％，油溶性成分的含量为4～50％，优选18～35％。这种组合物的作用在于与盐酸伪麻黄碱混合后，抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱。
[0004]本发明还提供了所述的组合物，抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的应用。[0005]本发明还提供了一种组合物，可以阻碍盐酸伪麻黄碱在极性溶剂和非极性溶剂，尤其是水、盐酸、甲醇和正己烷中的提取纯化，进而防止冰毒的制取。[0006]具体而言，本发明提供了一种含盐酸伪麻黄碱的组合物，其有效成分包含盐酸伪麻黄碱、丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分；优选地，以组合物的总重量计，盐酸伪麻黄碱的含量为4.5～25％，丙烯酸树脂共聚物的含量为8～50％，油溶性成分的含量为4～50％。[0007]优选地，其中以组合物的总重量计，丙烯酸树脂共聚物的含量为 20～40％，油溶性成分的含量为18％～35％。
[0008]所述含盐酸伪麻黄碱的组合物，其中有效成分还包含配伍药物，所述配伍药物选自对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、萘普生钠、布洛芬、西替利嗪、盐酸非索非那定；优选地，以组合物的总重量计，配伍药物的含量为1～60％。[0009]其中所述丙烯酸树脂共聚物为Eudragit E100、Eudragit E100盐、 Eudragit EPO和Eudragit E12.5中的一种或几种。[0010]Eudragit，中文名尤特奇，是辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲丙烯酸酯共聚物，通称为丙烯酸树脂。尤特奇广泛用于胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶粘材料，为制剂领域的重要辅料。尤特奇系列产品均由几种单体聚合而成，根据聚合物的溶解特性，可分为2类：(1)pH依赖型，包括Eudragit L、S、FS和E系列聚合物，因带有酸性或碱性基团溶于不同pH值消化液中，可用于保护和隔离包衣或在胃肠道不同部位释放药物；(2)pH非依赖型，包括Eudragit RL、RS及NE、NM系列，在消化液中不溶，但能溶胀，具有一定的渗透性，可用于缓控释制剂。[0011]Eudragit E100，甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯
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CN 110215521 A
说 明 书
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(1:2:1)共聚物，溶于pH<5的酸性水溶液，颗粒。[0012]Eudragit EPO，粉末(可配成水分散体)，其组成成分及比例与E100 相同，Eudragit EPO是Eudragit E100的微粉化产物。[0013]Eudragit E12.5，其组成成分及比例与E100相同，是采用有机溶剂溶解的含Eudragit E100含量为12.5％的产品。[0014]其中所述Eudragit E100盐可以是Eudragit E100的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或苹果酸盐。
[0015]其中所述油溶性成分为脂肪酸甘油酯、蓖麻油、氢化蓖麻油、玉米油、菜籽油、橄榄油、花生油和菜籽油中的一种或几种，优选菜籽油或蓖麻油。[0016]所述的组合物，其还可以包含其他辅料，比如控释材料、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或包衣材料。所述包衣材料优选为欧巴代。[0017]所述的组合物，可以为片剂、薄膜衣片、速释剂、缓释剂、硬胶囊、软胶囊、微丸剂、颗粒剂、滴丸剂、粉剂或冲剂。
[0018]本发明的组合物可以通过常用的湿法制粒、干法制粒或干混法制备。[0019]本发明提供的组合物，由丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分组成。本发明还涉及所述的组合物，抑制从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱的应用，即本发明的组合物，能够降低盐酸伪麻黄碱在极性溶剂和非极性溶剂，尤其是水、盐酸、甲醇和正己烷中的提取率(所述组合物在正己烷中盐酸伪麻黄碱的提取率在0.2％～38.8％之间)，全面有效防止从溶剂中提取盐酸伪麻黄碱，进而防止制取冰毒。具体实施方式
[0020]为了更好的理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。[0021]本文中所述“％”，如无特别说明，都表示重量百分比。[0022]实施例中的主要材料：
[0023]
物料 Eudragit E100 Eudragit EPO Eudragit E12.5 盐酸 富马酸 酒石酸 蓖麻油 硬脂酸
单硬脂酸甘油酯 [0024]实施例1
[0025]本发明组合物1的制备[0026]表1本发明的组合物1
规格 药用级，E100 药用级，EPO 药用级，E12.5 药用级 药用级 药用级 药用级 药用级 药用级 来源
BASF BASF BASF 南京化试 湖南尔康 湖南尔康 江西阿尔法 湖南华日 湖南尔康
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CN 110215521 A[0027]
说 明 书
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[0028]
批次量是2000单位的制剂
[0030]制备步骤：
[0031]1)将盐酸伪麻黄碱180g、丙烯酸树脂E100富马酸盐285g、丙烯酸树脂E100 100g、羟丙甲基纤维素K100 150g、微晶纤维素PH102 110g 进行湿法制粒，干燥，粉碎整粒成粒径2.0mm的颗粒，加入单硬脂酸甘油酯360g、二氧化硅8g和硬脂酸镁6g，混合；[0032]2)压片。[0033]实施例2
[0034]本发明组合物2的制备[0035]表2本发明的组合物2
[0029]
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CN 110215521 A[0036]
说 明 书
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[0037]
批次量是2000单位的制剂
[0039]制备步骤：
[0040]1)将盐酸伪麻黄碱60g、对乙酰氨基酚650g、氢溴酸右美沙芬30g、盐酸苯海拉明50g、丙烯酸树脂E100富马酸盐100g、羟丙甲基纤维素 16g、微晶纤维素PH102 230g进行湿法制粒，干燥，粉碎整粒成粒径2.0mm 的颗粒，加入单硬脂酸甘油酯60g、交联聚维酮30g、二氧化硅12g和硬脂酸8g，混合；[0041]2)压片。[0042]实施例3
[0043]本发明组合物3的制备[0044]表3本发明的组合物3
[0038]
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CN 110215521 A[0045]
说 明 书
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批次量是2000单位的制剂
[0047]制备步骤：
[0048]1)将盐酸伪麻黄碱240g、萘普生钠400g、丙烯酸树脂E100盐酸盐 385g、微晶纤维素PH101 200g、交联聚维酮50g干混，然后用30g聚维酮K30配成100g的30％的水溶液进行湿法制粒，干燥，粉碎整粒成粒径 2.0mm的颗粒，加入氢化蓖麻油240g、交联聚维酮50g、二氧化硅8g和硬脂酸镁6g，混合；[0049]2)压片。[0050]实施例4
[0051]本发明组合物4的制备[0052]表4本发明的组合物4
[0046]
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CN 110215521 A[0053]
说 明 书
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批次量是2000单位的制剂
[0055]制备步骤：
[0056]1)将盐酸伪麻黄碱150g、布洛芬1000g、丙烯酸树脂E100富马酸盐300g、羧甲基纤维素钠100g、羟丙基纤维素50g、进行湿法制粒，干燥，粉碎整粒成粒径2.0mm的颗粒，加入蓖麻油150g、硅化微晶纤维素500g、二氧化硅15g和硬脂酸镁10g，混合；[0057]2)压片。[0058]实施例5
[0059]本发明组合物5的制备[0060]表5本发明的组合物5
[0054]
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CN 110215521 A[0061]
说 明 书
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[0062]
批次量是2000单位的制剂
[0063]制备步骤：
[0064]1)将盐酸伪麻黄碱600g、西替利嗪25g、丙烯酸树脂E100盐酸盐600g、无水乳糖250g进行湿法制粒，干燥，粉碎整粒成粒径2.0mm的颗粒，加入玉米油150g、硅化微晶纤维素500g、氢化蓖麻油450g、二氧化硅15g和硬脂酸镁10g，混合；[0065]2)压片。[0066]实施例6
[0067]本发明组合物6的制备[0068]表6本发明的组合物6
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CN 110215521 A[0069]
说 明 书
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批次量是2000单位的制剂
[0071]制备步骤：
[0072]1)将菜籽油150g、β-环糊精150g和微晶纤维素600g混合，[0073]2)将盐酸伪麻黄碱600g、盐酸非索非那定300g、丙烯酸树脂E100 750g、单硬脂酸甘油酯300g、羟丙基纤维素K100 300g、滑石粉25g加入1)进行混合，再加入硬脂酸镁10g混合；
[0074]3)压片。[0075]实施例7
[0076]本发明实施例1的组合物和新康泰克在四种溶剂中的提取结果[0077]水、0.1N HCl和甲醇中的提取方法：
[0078]1)将实施例1中片剂或新康泰克研成粉末；[0079]2)准确称量样品粉末于烧杯中，添加溶剂如下表7和表8(溶剂分别为水、甲醇和0.1N HCl)，室温磁力搅拌4h，待样品分散均匀后，使用双层无纺布为过滤介质，减压抽滤(-[0070]
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CN 110215521 A
说 明 书
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0.9MPa)，得到乳白色滤饼和橙色滤液，弃去滤饼，旋转蒸发除去滤液中溶剂，得到橙色提取物。取部分提取样品制样分析，HPLC检测盐酸伪麻黄碱(PSE)提取率。[0080]正己烷中的提取方法：
[0081]1)将实施例1中片剂或新康泰克研成粉末；[0082]2)准确称量样品粉末于碘量瓶中，滴加约7ml的50％氢氧化钠溶液后，添加正己烷的量如表7和表8，室温磁力搅拌4h，待样品分散均匀后，使用双层无纺布为过滤介质，减压抽滤(-0.9MPa)，得到橙色滤饼和澄清透明的滤液，弃去滤饼，旋转蒸发除去滤液中溶剂，得到乳白色提取物。取部分提取样品制样分析，HPLC检测盐酸伪麻黄碱提取率。[0083]PSE提取率的计算采取外标法进行，计算公式如下：
[0084][0085][0086][0087][0088][0089][0090]
提取物中
Aspl 样品溶液中盐酸伪麻黄碱的峰面积
Astd 标准溶液中盐酸伪麻黄碱的平均峰面积Cstd 标准溶液中盐酸伪麻黄碱的浓度(mg/ml)Csolid spl 样品溶液中盐酸伪麻黄碱浓度(mg/ml，按称量盐酸伪麻黄碱质量计算)表7实施例1的组合物在四种溶剂中的提取结果
[0091]
表8新康泰克在四种溶剂中的提取结果
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CN 110215521 A[0092]
说 明 书
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由以上结果可以看出，在水、0.1N HCl、甲醇和正己烷中，本发明的实施例1的组合
物较对照药新康泰克，均显著降低了PSE的提取率，具有较好的防提取效果。[0094]实施例8
[0095]本发明实施例2的组合物在四种溶剂中的提取结果[0096]水、0.1N HCl和甲醇中的提取方法：[0097]1)将实施例2中片剂研成粉末；[0098]2)准确称量样品粉末于烧杯中，添加溶剂如下表9(溶剂分别为水、甲醇和0.1N HCl)，室温磁力搅拌3h，待样品分散均匀后，使用双层无纺布为过滤介质，减压抽滤(-0.9MPa)，得到乳白色滤饼和橙色滤液，弃去滤饼，旋转蒸发除去滤液中溶剂，得到橙色提取物。取部分提取样品制样分析，HPLC检测盐酸伪麻黄碱提取率。[0099]正己烷中的提取方法：
[0100]1)将实施例2中片剂研成粉末；[0101]2)准确称量样品粉末于碘量瓶中，滴加约7ml的50％氢氧化钠溶液后，添加正己烷的量如表9，室温磁力搅拌3h，待样品分散均匀后，使用双层无纺布为过滤介质，减压抽滤(-0.9MPa)，得到橙色滤饼和澄清透明的滤液，弃去滤饼，旋转蒸发除去滤液中溶剂，得到乳白色提取物。取部分提取样品制样分析，HPLC检测盐酸伪麻黄碱提取率。[0102]PSE提取率的计算采取外标法进行，计算公式如下：
[0103][0104][0105][0106][0107][0108]
[0093]
提取物中
Aspl 样品溶液中盐酸伪麻黄碱的峰面积
Astd 标准溶液中盐酸伪麻黄碱的平均峰面积Cstd 标准溶液中盐酸伪麻黄碱的浓度(mg/ml)Csolid spl 样品溶液中盐酸伪麻黄碱浓度(mg/ml，按称量盐酸伪麻黄碱质量计算)表9实施例2的组合物在四种溶剂中的提取结果
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CN 110215521 A[0109]
说 明 书
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[0110]
由以上结果可以看出，在水、0.1N HCl、甲醇和正己烷中，本发明的实施例2组合物
的提取率均在7％以下，显著抑制了盐酸伪麻黄碱在各种溶剂中的提取。[0112]实施例9
[0113]阴性参照处方和本发明的其他组合物处方A-H[0114]表10阴性参照处方和本发明的组合物处方A-H
[0111]
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CN 110215521 A[0115]
说 明 书
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CN 110215521 A[0116]
说 明 书
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将阴性参照处方和本发明处方在正己烷中的提取率进行试验测定和比较，提取步
骤和PSE提取率的计算方法见实施例7。
[0118]表11阴性参照处方和本发明的组合物处方A-H在正己烷中的提取结果
[0117]
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CN 110215521 A[0119]
说 明 书
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根据本领域相关文献(CN103330702A)，认为提取率低于40％即具有初步的防提取
效果，而提取率低于20％则具有较好的防提取效果。由以上结果可以看出，阴性参照处方在正己烷中防提取效果很弱，PSE的提取率高于80％。而本发明的组合物A-H，其PSE在正己烷中的提取率范围在2.0～38.8％之间，对比阴性参照处方，显著降低了PSE在正己烷中提取率，降低的范围在61.2～98％(降低范围＝100％-PSE提取率)。其中，本发明的组合物C-H，实现了PSE在正己烷中更低的提取率，均低于26％。[0121]根据提取率结果，优选的油溶性成分为菜籽油或蓖麻油，油溶性成分在本发明组合物中的含量优选为，按组合物总重量计的18％～35％。
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[0120]
CN 110215521 A[0122][0123][0124][0125][0126]
说 明 书
15/15页
实施例10
本发明的组合物实施例1、2、处方A-H和对比处方在正己烷中的提取结果对比处方为专利文献CN 103330702 A的实施例4公开的处方。表12对比处方和本发明的组合物实施例1、2、处方A-H在正己烷中的提取结果
[0127]
从以上结果可以看出，丙烯酸树脂共聚物和油溶性成分含量不同的组合物，对于
PSE的提取率存在差异，本发明的组合物和对比处方相比，具有更低的PSE的提取率。
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