胃肠病学２０１０年第１５卷第４期－２４９・ＡＩｋＢ蛋白介导的ＤＮＡ氧化脱甲基化作用的研究进展许平上海交通大学医学院附属仁济医院陈胜良宰上海市消化疾病研究所（２００００１ｌ摘要环境和细胞内各种因素所引起的ＤＮＡ碱基甲基化改变可导致ＤＮＡ损伤。ＤＮＡ损伤修复对维持基因组功能的完整性非常重要，如未及时修复可能导致遗传信息功能的改变，并引起相关疾病，如癌症、发育缺陷等。最近发现ＡＩｋＢ蛋自家族利用单核非血红素Ｆｅ“以及０【．酮戊二酸作为辅助因子和协同底物可直接祛除部分ＤＮＡ碱基甲基化损伤。因此。对ＡＩｋＢ功能的深入研究有助于了解ＤＮＡ损伤修复机制以及研发新型抗肿瘤药物。关键词ＡｌｋＢ；ＤＮＡ甲基化；ＤＮＡ修复；抗肿瘤药，烷基化ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＳｔｕｄｙ０１１ＯｘｉｄａｔｉｖｅＤｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＤＮＡＲｅｐａｉｒＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＡｌｋＢＰｒｏｔｅｉｎｓＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓ毋ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅ击ｃｉｎｅＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅＸＵＰｉｎｇ，ＣＨＥＮＤｉｓｅａｓｅ，鼬ｅ，捌沥碍ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，鼽锄咖ｉｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＳｋ愕枫（２００００１）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＣＨＥＮＳｈｅｎｇｌｉａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｓｌｍｄ＠１６３．ｃｏｒｎＡｂｓｔｒａｃｔＤＮＡｅｓｌ＂ｌｂｅｄａｍａｇｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｉｎｔｒａｃｅｎｕｌａｒａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｇｅｎｔｓｖｉａｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｂａｓｅｐａｉｒｓ．ｎｏｔＲｅｐａｉｒｏｆＤＮＡｄａｍａｇｅｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｇｒｉｔｙｏｆｇｅｎｏｍｉｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｆｃａｕｓｅｒｅｐａｉｒｅｄｐｒｏｍｐｔｌｙ，ｉｔｍａｙｇｅｎｅｔｉｃｃｈａｎｇｅｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈｃａｎａｓｃａｎｃｅｒａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｅｆｅｃｔｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ．ｉｔｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｈａｔｐａｒｔｏｆｔｈｅＤＮＡｂａｓｅｐａｉｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｎｕｅｌｅａｒｎｏｎ．ｈｅｍｅｏｎｂｅｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｍｏｖｅｄｂｙａｆａｍｉｌｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｃａｌｌｅｄＡｌｋＢｐｒｏｔｅｉｎｓｗｉｔｈｔｈｅｉｒｏｎ（１Ｉ１ａｎｄ旺一ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ∞ｃｏｌａｃｔｏｒａｎｄｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｎｔｅｎｓｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＡＩｋＢｍａｙｈｅｌｐｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｒｅｐａｉｒｄｒｕｇｓ．ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＤＮＡｄａｍａｇｅａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗａｎｔｉｅａｎｃｅｒＫｅｙｗｏｒｄｓＡＩｋＢ；ＤＮＡＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ；ＤＮＡＲｅｐａｉｒ；，ＡｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃＡｇｅｎｔｓ，Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ一、ＤＮＡ甲基化概况及其机制ＤＮＡ甲基化系指生物体ＤＮＡ受到各种内源性和外源性因子的作用，以Ｓ．腺苷蛋氨酸（ＳＡＭ）为甲基供体，由ＤＮＡ甲基转移酶催化，将甲基转移至碱基特定结构上的过程。ＤＮＡ甲基化是生物体ＤＮＡ常见的一种修饰方式。广泛存在于原核生物和真核生物中。甲基化修饰有多个位点，如腺嘌呤Ｎ－６位Ｉｌｌ、胞嘧啶Ｎ－４位、胞嘧啶Ｃ．５位。哺乳动物中９０％的ＤＮＡ甲基化修饰是由胞嘧啶Ｃ．５位甲基转移酶识别ＤＮＡ的５’．ＣＧ．３’序列（ＣｐＧ）。并将ＳＡＭ的甲基转移至胞嘧啶Ｃ．５位上。ＤＮＡ甲基化后其核苷酸排列顺序并未发生改变，但空间结构发生改变，从而使基因表达受到不同程度的影响。ＤＮＡ甲基化影响基因表达的主要机制为：①基因甲基化改变其构型后。直接影响ＤＮＡ启动子识别位点与特异性转录因子的结合，导致基因不能转录１２１；②基因５’端调控序列甲基化后与核内甲基化ＣＧ序列结合蛋白结合。形成转录阻遏物，间接阻止转录复合物的形成，从而导致基因沉默；③ＤＮＡ甲基化还可通过影响核小体的位置或与其染色体蛋白子ＭｅＣＰ２的Ｃ端转录抑制区域ＴＲＤ与Ｓｉｎ３Ａ结合．使基因转录失活１３１。由此可见，ＤＮＡ碱基的甲基化修饰可引起基因异常表达，如不能及时修复，很可能导致细胞毒作用以及遗传物质突变并引起相关疾病，如肿瘤、神经系统疾病或发育缺陷。研究发现上述疾病发生、发展过程中存在广泛的甲基化不平衡状况，其中包括基因组总体甲基化水平降低和某些基因启动区域（ＣｐＧ序列）发生高甲基化。前者导致染色体不稳定．激活原来保持沉默状态的基因；后者常发生于细胞周期调控基因、ＤＮＡ修复基因、细胞凋亡基因等ＣｐＧ岛高甲基化，使转录沉默，两者共同促进了肿瘤细胞的形成。目前尚不明确基因组广泛低甲基化和局部区域ＣｐＧ岛高甲基化是同一机制的两个方面抑或是两种不同的机制１４１。异常ＤＮＡ甲基化可通过碱基切除修复以及ＤＮＡ去甲基化酶或ＡＩｋＢ蛋白介导的氧化脱甲基化的形式进行修复。近年研究证实ＡＩｋＢ是单核非血红素附和Ｏｔ．酮戊二酸依赖的双加氧酶．能修复ＤＮＡ碱基异常甲基化，已引起各国学者的重视四。本文就哺乳动物中ＡＩｋＢ蛋白介导的ＤＮＡ氧化脱甲基化作用及其机制作一综述。二、ＡＩｋＢ概述１９８３年Ｋａｔａｏｋａ等１６１发现大肠杆菌变异株对烷化剂甲磺酸甲酯非常敏感，并将其命名为ＡＩｋＢ。随后Ｌｅｅ等用采用序质相互作用改变染色体结构，从而抑制转录；④转录抑制因ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－７１２５．２０１０．０４．０１６・本文通讯作者，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｓｌｍｄ＠１６３．ｃｏｍ万方数据・２５０・列对比分析证实ＡＩｋＢ为单核非血红素Ｆｅ：＋和ｄ．酮戊二酸依赖的双加氧酶超家族成员，其以金属离子为辅基。激活双氧分子催化氧化与稳定杂环上氮原子相接触的甲基团，使之构象发生变化，从『ｆｉｉ通过释放甲醛的形式移除甲基团。目前发现这种修复机制在低等生物细菌到高等哺乳动物中均是保守的。三、ＡＩｋＢ的同系物目前研究表明人类基因组中ＡＩｋＢ家族至少存在８种同系物．分别为ＡＢＨＩ～８ｆ８ｌ。第一种同系物ＡＢＨｌ中５２％的结构与大肠杆菌ＡＩｋＢ序列相似，２３％完全相同１９１。Ａａｓ等ｌｌｏｌ在尿嘧啶ＤＮＡ糖基酶基因上游（１２ｑ２４．１）鉴定出一种ＡＩｋＢ样编码序列．并命名为ｈＡＢＨ２，该基冈含５３００个碱基对和４个外显子。同时该研究鉴定出ＡＩｋＢ的另一种同系物ｈＡＢＨ３，基冈定位于染色体ｌｌｑｌｌ，含３９４００个碱基对和１０个外显子。随后Ｌｅｅ等用的研究陆续克隆出其余５种同系物ＡＢＨ４—８。最近有研究ｗ．１：＇ｒｉ／Ｅ实人类肥胖敏感基因（ｂ＇ＴＯ）具有与ＡｌｋＢ蛋白相似的序列，体外存在Ｆｅ“、分子氧、ｄ．酮戊二酸时。其能修复８８．ＤＮＡ上３．甲基胸腺嘧啶（３－ｍｅＴ）以及ｓ８．ＲＮＡ上的３．甲基尿嘧啶（３．ｍｅＵ），由此推测ＦＴＯ是ＡＩｋＢ的第９种同系物，但需进一步研究证实。四、ＡＩｋＢ的组织分布、细胞定位Ｌｅｅ等吲的研究采用ＲＮＡ印迹法检测人类组织中ＡＩｋＢｍＲＮＡ表达，结果显示ＡＢＨ２在睾丸、骨骼肌、肝脏、前列腺、卵巢、心脏中的表达较高。外周血、结肠、胸腺、脾脏、胰腺、肾脏中的含量相对较低．而在肺、脑组织、胎盘中的含量很低；ＡＢＨ３在睾丸、骨骼肌、前列腺、心脏、胰腺中高表达，其他组织中含量相对较少。与Ｄｕｎｃａｎ等１１３Ｊ的研究结果相似。为进一步明确人类细胞巾ｈＡＢＨ２和ｈＡＢＨ３的亚细胞定位，Ａａｓ等ｌＩＯｉ利用Ｈｅｌａ细胞行瞬时转染实验，结果表明ｈＡＢＨ２和ｈＡＢＨ３属于核内酶。除Ｓ期外。ｈＡＢＨ２在核质中均匀分布，部分聚集于核仁；Ｓ期时，ｈＡＢＨ２重新分布于复制又处，并能修复这些复制叉ｓｓ．ＤＮＡ区域内产生的内源性损伤。而同的亚细胞定位说明其具有不同的生物学功能。五、ＡＩｋＢ氧化脱甲基化的作用机制多数单核非血红素Ｆｅ２＋和旺．酮戊二酸依赖的双加氧酶ｎｍ紫万方数据ＣｈｉｎＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，Ｖ０１．１５。Ｎｏ．４Ｏ－Ｏ键．从而构成高价ＦｅＪｒ＝Ｏ中间产物。ＡＩｋＢ蛋白正是通过ＦｅＪＶ＝Ｏ中问产物的机制，使各种底物的Ｃ．Ｈ根据不同的蛋白功能发生羧基化。但这种羧基化的中间产物不稳定，可在水中分解得到最终修复产物。六、ＡｌｋＢ的底物、功能和生理意义虽然ＡＢＨＩ与ＡＩｋＢ的同源性很高．但多数研究并未发现其具有氧化脱甲基化功能。最近研究旧表明ＡＢＨｌ是功能性线粒体ＡＩｋＢ同系物．能对单链ＤＮＡ和ＲＮＡ的３．甲基胞嘧啶（３－ｍｅＣ）脱甲基。ＡＢＨ４、ＡＢＨ６、ＡＢＨ７均未发现对ＡｌｋＢ底物具有修复功能。可能与蛋白不恰当折叠导致活性消失有关；而ＡＢＨ５、ＡＢＨ８由于不能产生可溶性蛋白以致无法纯化，因此很难评估其生物活性同。目前对ＡＢＨ２和ＡＢＨ３具有氧化脱甲基化功能已形成初步共识。ＡＢＨ２对双链ＤＮＡ底物的作用效率明显高于８ｓ．ＤＮＡ：ＡＢＨ３主要倾向于单链ＤＮＡ，并能对ＲＮＡ底物脱甲基化。目前发现的哺乳动物ＡｌｋＢ蛋白的特异性底物包括１．甲基腺瞟呤（－ｌｔｌｅＡ）、３．ｍｅＣ、２－甲基鸟嘌呤（１－ｍｅＧ）、３－ｍｅｔ、１－Ｎ６－亚乙烯基腺嘌呤和３．Ｎ４．亚乙烯基胞嘧啶，更多新的底物有待进一步研究发现证实。Ｒｉｎｇｖｏｌｌ等Ｉ”Ｉ采用基因打靶技术敲除小鼠ｍＡＢＨ２基因，结果显示小鼠均发育正常。无明显表型异常．并能够生育；但其胚胎成纤维细胞暴露于甲磺酸甲酯后，无法修复１．ｍｅＡ。ｍＡＢＨ３基冈敲除小鼠亦可健康存活至成年，且不能区分野生型和杂合子的表型，ＤＮＡ修复亦未发现明显缺陷，无ｌ－ｍｅＡ累积。ｍＡＢＨ２和ｍＡＢＨ３基因均敲除的小鼠相互交配产生的子代仍可健康存活至成年，且无任何明显的表型异常。ＡＩｋＢ蛋白能对碱基异常甲基化修饰进行修复，但目前对其生理意义知之甚少，需进一步研究。七、总结和展望肿瘤的发生、发展是一个涉及多基因、多阶段异常累积的复杂过程。随着研究的不断深入，ＤＮＡ甲基化表观遗传学修饰方式在肿瘤发生、发展过程中的作用越来越受到关注。ＤＮＡ异常甲基化通过影响基因转录、促基因突变、增加染色体结构的不稳定性等多种方式促进肿瘤的发生、发展。体外实验旧表明应用去甲基化药物后，肿瘤细胞的抑癌基因均重新表达。Ｉ临床应用５．氮．２’．脱氧胞苷（５－ａ９８．ＣｄＲ）通过使失活的ｐ１５、ｐ１６、ＶＨＬ和维甲酸受体基因重新恢复表达而治疗白血病１１８Ｉ。然而这种去甲基化荆缺乏特异性靶点，在修复异常甲基化的同时也会引发正常基因调控机制的紊乱，导致正常基因突变的概率增加，因此肿瘤长期幸存者在治疗过程中很可能会引起再发肿瘤。而ＡＩｋＢ蛋白对ＤＮＡ碱基异常甲基化修饰具有氧化脱甲基化的修复作用，对其行深入研究可为肿瘤的早期诊断、治疗和预后提供新的思路。目前ＡＩｋＢ蛋白的核酸修复功能已得到证实．未来需明确ＡＢＨ２和ＡＢＨ３氧化脱甲基化功能的生物学意义；通过构建ＡＩｋＢ靶向基因敲除动物模型研究并开发新型的抗肿瘤药物．探讨抗肿瘤药物耐药的机制，为肿瘤的预防、早期诊断、早期治疗以及预后判断提供新的思路。ｈＡＢＨ３在多数细胞中主要位于核仁外。由此可见，ＡＩｋＢ不超家族成员能藕联底物。使ａ．酮戊二酸转变为琥珀酸盐和Ｃ０２。在氧饱和的水中加入含铁的ＡｉｋＢ蛋白，于５９５外光谱波段可见显色中心，该峰值是由Ｆｅｏ的ＯＨ－Ｔｒｐ配体金属离子跃迁所致。发生羟基化作用的Ｔｒｐ侧链经鉴定为Ｔｒｐ］７８．说明ＡｌｋＢ可形成氧化中间产物。上述功能与其他单核非血红素Ｆｅ２＋和ａ．酮戊二酸依赖的双加氧酶超家族成员相同。Ｍｉｓｈｉｎａ等１１４ｌ的研究提出以Ｆｅ“＝Ｏ中间产物作为反应氧化剂来阐明这种酶的氧化脱甲基化作用机制。第一步为活性位点Ｆｅ“与Ｏ，反应产生超氧阴离子结合Ｆｅ－，随后亲核的超氧化物作为中介作用于铁结合的ａ．酮戊二酸的ｑ．酮碳位点。这种桥连中介对预定的ｄ．酮戊二酸进行脱羧，并切割胃肠病学２０１０年第１５卷第４期参考文献ＡｈｍａｄＬＲａｏＤＮ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｏｎｓｅｒｖｅｄｍｏｔｉｆｓｉｎＥｃｏＰｌ５ＩＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．ＪＭｏＩＢｉｏｌ。１９９６，２５９（２）：２２９—２Ｊ４０．２ＲｏｂｅｒｔｓｏｎＫＤ，ＪｏｎｅｓＰＡ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１（３）：４６１—４６７．３ＫａｌｕｄｏｖＮＫ．Ｗｏｌ自ｆｅＡＰ．ＭｅＣＰ２ｄｒｉｖｅｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ讥ｖｉｔｒｏ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｍｅｔｈｙｌａｔｅｄＤＮＡ．ａｃｔｉｏｎａｔａｄｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃｏｎｔａｃｔｓｗｉｔｈｔｈｅｂａｓａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｍａｃｈｉｎｅｒｙ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０００，２８（９）：１９２１—１９２８．４陈萦咂．肿瘤发生中的表观遗传修饰改变．见：房静远主编．表观遗传修饰与肿瘤．上海：上海科技出版社，２００３．１１６．１９１．５ＴｒｅｗｉｅｋＳＣ。ＨｅｎｓｈａｗＴＦ，ＨａｕｓｉｎｇｅｒＲＰ，ｅｔａ１．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｂｙＥｓｃｈｅｔｉｃｈｉａｃｏｌｉＡＩｋＢｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｖｅｒｔｓＤＮＡｂａｓｅｄａｍａｇｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１９（６９０３）：１７４－１７８．６ＫａｔａｏｋａＨ，ＹａｍａｍｏｔｏＹ，ＳｅｋｉｇｕｅｈｉＭ．Ａｎｅｗｇｅｎｅ（ａｌｋＢ）ｏｆＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ．ＪＢａｃｔｅｒｉｏｌ，１９８３，１５３（３）：１３０１．１３０７．７ｋＤＨ。ＪｉｎＳＧ，ＣａｉＳ，ｅｔａ１．ＲｅｐａｉｒｏｆｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｉｎＤＮＡａｎｄＲＮＡｂｙｍａｍｍａｌｉａｎＡｌｋＢｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００５，２８０（４７）：３９４４８・３９４５９．８ＫｕｒｏｗｓｋｉＭＡ。ＢｈａｇｗａｔＡＳ，ＰａｐａｊＧ，ｅｔａ１．ＰｈｙｌｏｇｅｎｏｍｉｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｆｉｖｅｎｅｗｈｕｍａｎｈｏｍｏｌｏｇｓｏｆｔｈｅＤＮＡｒｅｐａｉｒｅｎｚｙｍｅＡＩｋＢ．ＢＭＣＧｅｎｏｍｉｅｓ，２００３，４（１）：４８．９ＷｅｉＹＦ，ＣａｒｔｅｒＫＣ，ＷａｎｇＲＰ＇ｅｔａ１．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇａｎｄｆｕｎｅｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｈｕｍａｎｅＤＮＡｅｎｃｏｄｉｎｇａｎＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＡｌｋＢｈｏｍｏｌｏｇ，ａｐｒｏｔｅｉｎｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎＤＮＡａｌｋｙｌａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，１９９６，２４（５）：９３１—９３７．万方数据・２５１・ＡａｓＰＡ，ＯｔｔｅｒｌｅｉＭ，ＦａｌｎｅｓＰＯ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｏｘｉｄａｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓｒｅｐａｉｒａｌｋｙｌａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｉｎｂｏｔｈＲＮＡａｎｄＤＮＡ．Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２１（６９２５）：８５９—８６３．ＧｅｒｋｅｎＴ，ＧｉｒａｒｄＣＡ，ＴｕＩｌｇＹＣ，ｅｔａ１．１１ｌｅｏｂｅｓｉｔｙ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｒｏｇｅｎｅｅｎｃｏｄｅｓａ２－ｏｘｏｇｌｕｔａｍｔｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８（５８５５）：１４６９．１４７２．ＪｉａＧ，ＹａｎｇＣＧ，ＹａｎｇＳ，ｅｔａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆ３－ｍｅｔｈｙｈｈｙｍｉｎｅａｎｄ３－ｍｅｔｈｙｌｕｒａｃｉｌｉｎｓｉｎｇｌｅ・ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡａｎｄＲＮＡｂｙｍｏｕｓｅａｎｄｈｕｍａｎＦｒｏ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００８，５８２（２３－２４）：３３１３－３３１９．ＤｕｎｃａｎＴ’ＴｒｃｗｉｃｋＳＣ．ＫｏｉｖｉｓｔｏＰ＇ｅｔａ１．ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆＤＮＡａｌｋｙｌａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｂｙｔｗｏｈｕｍａｎｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００１２，９９（２６）：１６６６０一１６６６５．ＭｉｓｈｉｎａＹ，ＨｅＣ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｄｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎＤＮＡｒｅｐａｉｒｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｎｏｎ—ｈｅｍｅｉｒｏｎＡＩｋＢｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＪＩｎｏｒｇＢｉｏｃｈｅｍ，２００６，１００（４）：６７０・６７８．ＷｅｓｔｂｙｅＭＰ，ＦｅｙｚｉＥ，ＡａｓＰＡ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎＡＩｋＢｈｏｍｏｌｏｇｌｉｓａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ３一ｍｅｔｈｙｌｅｙｔｏｓｉｎｅｉｎＤＮＡａｎｄＲＮＡ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００８，２８３（３６）：２５０４６—２５０５６．ＲｉｎｇｖｏｌｌＪ，ＮｏｒｄｓｔｒａｎｄＬＭ，ｗｅ，ｂｅＣＢ，ｅｔａ１．ＲｅｐａｉｒｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｒｅｖｅａｌｍＡＢＨ２ａｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｏｘｉｄａｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｆｏｒｒｅｐａｉｒｉｎｇＩｍｅＡａｎｄ３ｍｅＣｌｅｓｉｏｎｓｉｎＤＮＡ．ＥＭＢ０Ｊ，２００６，２５（１０）：２１８９－２１９８．杜红玲，戚豫，石永进，等．脱乙酰化酶抑制剂与去甲基化制剂联合诱导Ｕ２６６细胞凋亡和ｐ１６基因重新表达．癌症，２００２，２１（１０）：１０５７－１０６１．ＭｏｍｐａｄｅｒＲＬ，ＣＯｔ６Ｓ。ＥｌｉｏｐｏｕｌｏｓＮ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｏｓｅｓｃｈｅｄｕｌｅｏｆ５・Ａｚａ－２’－ｄｅｏｘｙｅｙｔｉｄｉｎｅ（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）ｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ。１９９７，１ｌＳｕｐｐｌｈＳｌ・Ｓ６．（２００９－０６－０１收稿；２００９．０６．１３修回）