脑缺血耐受机制的研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com ６３４　安徽医学２００８年第２９卷第５期　・综　述・　脑缺血耐受机制的研究进展　王昌林综述朱幼玲审校　预先给动物轻微、短时而不至于引起神经元死亡的脑缺血　刺激，可提高脑组织对后续较严重缺血（损伤性缺血）的耐受能　力，此现象称为脑缺血耐受（ｂｒａｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ＢＩＴ）。预　先给予的脑缺血刺激称为脑缺血预处理（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　兔的基底节区和海马区增加明显，大脑皮质区也有所增加，证　实３一硝基丙酸诱导产生的缺血耐受与ＥＰＯ的表达增加有关，　得出相同的结论，即促红细胞生成素是一种神经保护因子，对　局灶性和全脑梗死均有保护作用　Ｊ。促红细胞生成素保护作　用的机制可能与减少一氧化氮介导的氧自由基的形成、减轻兴　奋性氨基酸的毒性作用、抑制神经元凋亡、抗炎，促进血管形成　ｒｅｃｏｎｄｉｃｔｉｏｎｉｎｇ，ＣＩＰ）。１９９０年日本学者首次在蒙古沙鼠前脑缺　血模型中观察到此现象…。这一现象的发现为研究动物机体　内源性抗缺血缺氧损害的保护机制提供了新的思路，因此倍受　关注。近年来众多学者建立了很多动物模型，从不同角度对此　现象进行了较为深入的研究，并取得了一定的进展。本文就近　年来有关脑缺血耐受相关机制的研究进展作如下综述。　一等有关。Ｂｅｍａｕｄｉｎ＿４　研究了低氧诱导脑缺血耐受及其机制，发　现大鼠急性缺氧后０．５小时，鼠脑即有脑源性促红细胞生成素　的表达，并对随后发生的脑缺血产生耐受性。Ｒｕｓｃｈｅｒ等　在　细胞水平也证明了促红细胞生成素在脑缺血耐受中的作用，并　发现ＥＰＯ诱导的保护作用可以被可溶性促红细胞生成素受体　抗体或促红细胞生成素抗体阻断，并且和星形胶质细胞的激活　密切相关。因此，有理由认为，促红细胞生成素可能是脑缺血　耐受的一种内源性介质。　二、细胞信号传导通路　、脑源性促红细胞生成素的作用　促红细胞生成素（ＥＰＯ）作为一种造血因子，主要来源于胎　儿的肝脏和成年人的肾脏，能够刺激骨髓中红系祖细胞的增殖　与分化，是合成红细胞的主要刺激因子。Ｎａｇａｉ等研究表明，原　代培养的神经元和星形胶质细胞都可以生成促红细胞生成素，　当培养环境处于低氧浓度时，神经元和星形胶质细胞ＥＰＯｍＲ—　ＮＡ的聚集超过２０倍至１００倍，并且促红细胞生成素的生成也　近年来以受体激活为起点、胞内信号转导通路为主线，构　成预处理保护机制研究的重点。目前对丝裂素活化蛋白激酶　同时增加。Ａｍｙ等　研究表明外源性促红细胞生成素对体外　培养神经元缺氧具有保护作用。国内学者也用２０　ｍｇ￣（ｋｇ・ｄ）　的３一硝基丙酸预处理兔的模型，结果发现促红细胞生成素在　家族（ＭＡＰＫ）成员之一的Ｃ—ｊｕｎ氨基末端激酶通路的研究提　示其在脑缺血性神经元凋亡中发挥重要作用　．７＿，ＭＡＰＫ是一　丝／苏氨酸蛋白激酶家族，由ＥＲＫ、Ｃ—ｊｕｎ和ｐ３８组成，每一成　作者单位：２３００６１　合肥市第一人民医院（安徽医科大学第三附属医院）神经内科　的需要，设计出的多个实验，涉及免疫学各方面的理论，并将实　性，营造活泼轻松的学习氛围，以成功实现教学相长，为学生今　验与临床相联系。如抗原抗体结合出现的凝集现象，我们让学　后的临床实践和医学研究打下了良好的免疫学基础。　生自己指尖采血，完成血型鉴定；检测Ｔ细胞表面抗原的Ｅ花结　实验中，学生同样是自己独立完成抽血、离心、染色和镜检等多　个步骤的操作。因为每个学生做的是自己的样本，所以都表现　１金伯泉，朱出了极高的兴趣性，他们往往积极地多途径地查阅资料，以求更　灯向同学展示临床相关疾病和免疫学进展，这样学生的知识也　参考文献　勇，张新海．硕士研究生《医学免疫学》教学初　探．中国免疫学杂志，２０００，１６（８）：４５２～４５３　学杂志，２００２，２２（２）：７３～７８　深入地了解相关的知识。在进行实验操作的同时，我ｔ＂ｒ￣Ｎ用幻　２陈慰峰．免疫学在生命科学和医学发展中的作用．上海免疫　更加立体化。而在理论课的教学中，可适当用多媒体动画演示　３杨静，毛立群，牛秀珑．医学免疫学教学法初探．山西医科大　实验内容，边理论，边实践，互相穿插，强调知识问的内在联系，　学生则更易理解和记忆。　学学报：基础医学教育版，２００４，６（６）：５７１～５７２　４谭海珠，杨棉华．ＰＢＬ教学模式在医学教育中的应用．医学教　育，２００５，（５）：４８～５０　作为高校的教师，几年来，我们适应高校素质教育和培养高　堂教学模式，以提高教学质量，并加强对学生在知识、能力和素　质三方面的培养，了解学生的需求，充分调动学生的学习积极　质量人才的要求，在医学免疫学教学中，注重加强改革传统的课　５裴竹英．多媒体技术在现代教学中的积极作用．山西医科大　学学报，２００３，５：８２　（２００７－０３—１５收稿　２００７－０６—１８修回）　维普资讯 http://www.cqvip.com 安徽医学２００８年第２９卷第５期　６３５　员都各自形成独立的信号通路及网络，介导胞外信号引起核反　应信息传递的汇聚功能。ＪＮＫ激活通过对转录因子Ｃ—Ｊｕｎ／　ＡＰ２１、ＡＴＦ２２、Ｅｌｋ２１等磷酸化促进基因的表达及新蛋白质的合　成，新生蛋白质可能作用于细胞凋亡途径的某一环节而促进细　胞凋亡。国内学者研究发现５　ｍｉｎ脑缺血使对缺血敏感的海马　ＣＡ１区凋亡神经元增加、ｐＪＮＫ表达水平增加。ＩＰ可明显减少　海马ＣＡ１区凋亡神经元数目，有明确的脑保护效应，与国外文　献报道在脑缺血预处理Ｓｐｒａｇｕｅ—Ｄａｗｈｅｙ鼠海马区ＥＲＫ１／２磷　现神经元的缺血耐受不仅依赖自身ＨＳＰｓ的表达，还能被邻近　的神经胶质细胞表达的ＨＳＰｓ所补充。Ｃｈｉｕｅｈ等　通过实验　推测上述现象的可能机制是短暂缺血后的神经细胞通过ｃＧＭＰ　信号转导途径诱导胞质内的ＨＳＰ７０、Ｔｒｘｌ和Ｂｃｌ一２的表达，其　中ＨＳＰ７０在脑缺血耐受诱导阶段起着重要作用。　五、核因子ＫＢ及Ｂｃｌ一２表达　核转录因子（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）是一种多向性转录　调节蛋白，一方面可参与炎性反应的调节，另一方面与许多细　酸化持续存在至少３天的结果一致　。脑缺血诱发神经元表　胞保护性基因表达的调控有关。Ｒｏｓｅｎｚｗｉｇ等　在鼠类实验中　达多种即早基因。作为ＪＮＫ通路直接底物之一的转录因子　ｃ２ｊｕｎ能被脑缺血、低氧及多种化学物质激活而在神经组织特　异性地表达Ｊｕｎ蛋白，进一步发挥其调控效应　。ＪＮＫ通路激　活参与沙土鼠海马ＣＡ１区缺血性神经元的凋亡，缺血预处理可　通过抑制ＣＡ１区ＪＮＫ磷酸化、减少Ｊｕｎ蛋白表达而保护海马细　胞和功能。抑制ＪＮＫ通路激活可发挥预处理相似的保护作用。　三、ＴＮＦ一仅和ｉＮＯＳ的表达　脑缺血缺氧后，脑组织内ＴＮＦ一仅和ｉＮＯＳ表达上调　，产　生了大量具有神经毒性的ＮＯ、过氧化亚硝酸盐（ＯＮＯＯ一）及其　自由基，损伤细胞膜和线粒体呼吸酶，导致神经元死亡及脑组　织损伤。ＴＮＦ一仅是一种主要的免疫调节剂和促炎细胞因子，　参与了与细胞损伤有关的ｉＮＯＳ的诱导表达。体内ＮＯ的含量　及生物学作用完全依赖于ＮＯＳ的活性。ｉＮＯＳ也是一重要的炎　症介质，多在免疫应答和神经损伤后才表达。越来越多的证据　表明，ｉＮＯＳ参加了脑缺血损伤，利用选择性ｉＮＯＳ抑制剂如氨基　胍可减少脑缺血模型动物的神经病理生理症状。ｐ３８丝裂原活　化蛋白激酶的命名缘于其克隆编码是由３６０个氨基酸组成的　３８ＫＤ的蛋白，是ＭＡＰＫ家族的重要成员。其主要作用是参与　胞内信号传递，介导炎症反应、应激活凋亡。最近研究表明，给　予ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂可减少脑组织内ＴＮＦ—　和ｉＮＯＳ表达，从　而减少脑梗死体积　。这些也在一定程度上说明炎症免疫反　应参与了脑梗死所致的脑组织损伤，而ＴＮＦ一仅和ｉＮＯＳ是启动　脑梗死后炎症免疫反应的重要介质。因此，我们有理由推测缺　血预处理通过抑制脑组织ＴＮＦ一仅和ｉＮＯＳ的表达，减轻脑梗死　后的炎症免疫损伤，最终诱导脑缺血耐受。　四、热休克蛋白的作用　Ｂｌａｎｃｏｍ等　认为脑缺血耐受的神经保护分子机制可能　包含两个阶段：第一个阶段是神经元内固有的细胞信号转导机　制，首先进行蛋白翻译后修饰与新蛋白表达准备阶段，第二个　阶段是应激反应和应激蛋白的激活，其中热休克蛋白７０　（ＨＳＰ７０）在脑缺血耐受中起重要作用。热休克蛋白（Ｈｅａｔ　Ｓｈｏｃｋ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＨＳＰｓ）是机体细胞在受到高温、缺血、缺氧、重金　属盐、病毒感染等病理刺激下产生的一组蛋白质，按分子量　不同可分为三个家族ＨＳＰ９０，ＨＳＰ７０和小分子量ＨＳＰ家族。　ＨＳＰ７０家族包括６８，７０，７２，７３，７５，７８ＫＤ的ＨＳＰ．，是一类最保　守、最重要的ＨＳＰｓ。很早就有人发现在脑缺血预处理过程能　增加ＨＳＰｓ的表达，而Ｂｒｏｗｎ　ＩＲ．等　也证实了在哺乳类动物脑　缺血预处理时突触丰富的区域ＨＳＰｓ的表达明显过度，而且发　发现：予脂多糖预处理的小鼠在随后的持续缺血过程中体内肿　瘤坏死因子一仅（ＴＮＦ一仅）明显下降而活性ＴＮＦ～Ｒ１（ｓ　ＴＮＦ—　Ｒ１）水平明显增加，后者能减少持续脑缺血时ＴＮＦ一仅介导的　脑损伤。国内学者田代实等¨钊建立大鼠血管闭塞的全脑缺血　耐受模型，将实验动物随机分为４组，用凝胶电泳迁移率改变　分析法检测ＮＦＫＢ的活性，免疫组化技术检测细胞问黏附分子　２ｌ（ＩＣＡＭ２１）和Ｂｃ１２２的表达。结果发现Ｉ／Ｒ中ＮＦ—ＫＢ被　激活，ＩＰ可抑制其激活，可逆转ＤＴＩ＇ＣＩＰ对Ｉ／Ｒ中ＮＦＫＢ的抑　制效应；ＩＰ＋Ｉ／Ｒ组与Ｉ／Ｒ组相比，神经元计数明显增高，　ＩＣＡＭ一１的表达降低，Ｂｃｌ一２的表达增加；给予ＤＴＦＣ处理后，　ＩＰ的神经保护作用明显减弱，ＩＰＤＴＩ＇Ｃ＋Ｉ／Ｒ组与Ｉ／Ｒ组　ＩＣＡＭ一１和Ｂｃｌ一２的表达无显著性差异。据此推测ＩＰ的神经　保护效应依赖于ＮＦＫＢ的激活，可能部分通过上调Ｂｃｌ一２的表　达，同时抑制Ｉ／Ｒ中ＮＦＫＢ的活性而减少ＩＣＡＭ一１的产生发挥　作用。郝玉曼等　预缺血１０ｍｉｎ后３　ｄ制作大脑中动脉缺血２　ｈ再灌注２２　ｈ模型发现，预缺血组梗死体积较单纯缺血再灌注　组明显缩小，神经元损伤也较轻，且缺血侧ＮＦ—ｘＢ表达水平也　明显低于后者。他们用相同的模型还发现，预缺血组ＴＮＦ—　ｏ￣ｍＲＮＡ表达明显低于单纯缺血再灌注组，提示预缺血可能阻　断了ＩｘＢ激酶的活化，通过减少ＩｘＢ磷酸化，进而抑制ＮＦ—ｘＢ　的激活，从而下调细胞因子、Ｍｎ—ＳＯＤ和ｉＮＯＳ等靶基因的转录　诱导脑缺血耐受。　六、代谢型谷氨酸受体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，　ｍＧｌｕＲｓ）　代谢型谷氨酸受体是脑内广泛存在的、与Ｇ蛋白偶联的膜　受体，根据氨基酸的序列相似性、信号转导机制及激动剂的选　择性不同，可将ｍＧｌｕＲｓ分为２组，并经研究证实，Ｉ、Ⅱ组均参　与脑缺血预处理的保护机制。国内学者将５１只永久凝闭椎动　脉的ｓＤ大鼠随机分为假手术组、ＣＩＰ组、仅一甲基一（４一四唑　基一苯）甘氨酸（ＭＴＰＧ）＋ＣＩＰ组、损伤性缺血组和ＭＴＰＧ＋ＣＩＰ　＋损伤性缺血组５组。结果发现ＮＯＳ的活性于３ｍｉｎ的ＣＩＰ后　再灌注６ｈ时开始升高，为（１５５．０±３３．５）ｎｋａｔ／ｇ，２４　ｈ达高峰，　（２０２．０　４－３７．２）ｎｋａｔ／ｇ，７２　ｈ降至假手术组水平，为（１２３．８　４－２７．　５）ｎｋａｔ／ｇ。应用ＭＴＰＧ后可见，ＮＯＳ的活性受到明显抑制，较单　纯ＣＩＰ组明显减低（Ｐ＜０．０５）。据此推测ＭＴＰＧ能阻断ＣＩＰ引　起的ＮＯＳ的表达增加，同时又能阻断ＣＩＰ抗后续损伤性缺血的　作用，提示一氧化氮途径参与脑缺血耐受诱导过程中ｍＧＬＵＲｓ　的作用“　。　维普资讯 http://www.cqvip.com ６３６　安徽医学２００８年第２９卷第５期　七、原癌基因　６　Ｃｈａｎｇ　Ｌ，Ｋａｒｉｎ　Ｍ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｃａｓ—　原癌基因是近年来生命科学的一项重大发现，目前对原癌　基因的研究已远远超出了肿瘤学的领域，已经发现脑缺血时伴　有的原癌基因异常表达，如ｃ—ｆｏｓ基因家族、ｊｕｎ基因家族等。　ｃａｄｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１０（１）：３７～４０　７　Ｗａｎｇ　ＹＱ，Ｌｉ　Ｊ，Ｃａｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＥＲＫ　ａｎｄ　ＪＮＫ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｉｎ　Ｇｅｒｂｉｌ．Ｃｈｉｎ　其中在众多原癌基因中与脑缺血有关的研究最多的就是ｃ—ｆ０ｓ　基因家族。其中在众多原癌基因中与脑缺血有关的研究中最　多的就是ｃ—ｌｏｓ基因家族。原癌基因ｃ—ｆｏｓ的表达具有双重　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，２２（３）：３３７～３４０　８　Ｃｈｏｉ　ＪＳ，Ｋｉｍ　ＨＹ，Ｃｈａ　ＪＨ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ—ｉｎ—　ｄｕｃｅｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＲＫ１／２　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　效应，它既参与神经细胞ＤＮＡ损伤与修复，包括细胞周期调　控、对受损神经细胞有保护作用，又介导和诱导细胞凋亡。而ｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４０９（３）：１８７～９１　９　Ｂ　Ｍｉａｏ，Ｘ．Ｈ　Ｙｉｎ，Ｄ．Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｒｅｃｏｎ—　—ｆ０ｓ表达发挥哪种效应，可能取决于细胞所处的内外环境、ｃ～　ｆ０ｓ表达的数量及未发现的决定因素。Ｋａｍｍｅ等在研究低温对　脑保护时发现，低温可影响ｃ—ｆｏｓ的表达，并能干扰脑缺血后　神经细胞凋亡。　八、ＤＮＡ修复蛋白　脑缺血再灌注诱导ＤＮＡ损伤并激发的ＤＮＡ修复活动，多　功能ＤＮＡ修复蛋白Ｋｕ７０／８６，可以连接到破裂的ＤＮＡ末端，　激发ＤＮＡ修复途径。研究　表明Ｋｕ７０／８６的表达时间及部　位与海马ＣＡ１区耐受一致，提高Ｋｕ７０／８６的表达可能在缺血　耐受中起重要作用，其具体机制尚在研究之中。　综上所述，脑缺血耐受实际上是外界刺激激活机体的内源　性保护过程，目前对其形成的具体机制还不完全清楚。Ｓｔｅｉｇｅｒ　Ⅲ等设想，如果能以化学预处理来发明安全的化学药物治疗和　预防缺血性脑血管病以及侵袭性脑手术前的处理会使研究脑　缺血耐受为新的脑保护药物的开发提供了理论依据　…。我们　有理由相信，随着分子生物学的不断发展和完善以及对细胞信　号转导的更深入研究，脑缺血耐受机制的阐明会给缺血性脑血　管病的预防和治疗提供了崭新思路。　参考文献　１　Ｋｉｔａｇａｗａ　Ｋ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ　Ｍ，Ｍａｓａｆｕｍｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒ—　ａｎｃｅ　ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ　ｆｏｕｎｄ　ｉｎ　ｔｉｌｅ　ｂｒａｉｎ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，１９９０，５２８（３）：　２１～２４　２　Ａｍｙ　Ｄ，Ｓｉｎｏｒ　Ｅ，Ｄａｖｉｄ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｃｕｌ—　ｔｕｒｅｄ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｎｅｕｒｏｎｓ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ａｓｔｒｏｇｌｉａ，ｆｒｏｍ　ｈｙｐｏｘｉａ　ａｎｄ　ＡＭ—　ＰＡ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｌｅｔｔ，２０００，２９０（３）：２１３～２１５　３　Ｃｈｕ　Ｋ，Ｌｅｅ　ＳＴ，Ｓｉｎｎ　Ｄ　ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｓ—　ｃｈｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｂｙ　ＧｌｕｔａｍａｔｅＴｒ＿ａｎｓｐｏｒｔｅｒ一１　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．　Ｓｔｒｏｋｅ，２００７，３８（１）：１７７～８２　４　Ｂｅｒｎａｕｄｉｎ　Ｍ，Ｎｅｄｅｌｅｃ　ＡＳ，Ｄｉｖｏｕｘ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｒｍｏｂａｎｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｏ　ｆｏｃａｌ　ｐｅｒｍａｎｅｎｔ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ　ａｓｓｏｃｉ—　ａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆ　ａｃｔｏｒ　一１　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ，ｅｒｙｔｈｒｏ　ｐｏｉｅｔｉｎ　ａｎｄ　ＶＥＧＦ，ｉｎ　ｔｈｅ　ａ　ｄｕｈ　ｍｏｕｓｅ　ｂｒａｉｎ．Ｊ　Ｃｅｒｅｂ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ，２００２，２２（４）：３９３～　４０３　５　Ｒｕｓｃｈｅｒ　Ｋ，Ｆｒｅｙｅｒ　Ｄ，Ｋａｒｓｃｈ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ　ｉｓ　ａ　ｐａｒａｓｅｒｉｎｅ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｒｏｍ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｍｏｄｅ１．Ｊ　Ｎｅｕｍｓｅｉ，２００２，２２（２３）：１０２９１～１０３０１　ｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｏｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｏｗｎ——ｒｅｇ－－　ｕｌａｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＪＮＫ１／２　ｖｉａ　Ｎ——ｍｅｔｈｙｌ——Ｄ—‘ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅ－－　ｃｅｐ　ｔｏｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ａｋｔｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（　２３）：１６９３～１６９９　１０　Ｅｚｑｕｒ　ＭＥ，Ｖｚｌｄｅｚ　ＳＲ，Ｓｅｌｔｚｅｒ　ＡＭ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ　ａｆｔｅｒ　ａｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｒａｔｓ　Ｅｘｐｅｆｉ—　ｍｅｎｔＭ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，１９７，（２）：３９１～３９８　１１　Ｃｈｕｎ　Ｓｈｕ　Ｐｉａｏ，Ｈａｎ　ＰＬ，Ｋｉｍ　ＪＢ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐ３８　ＭＡＰＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＳＢ２０３５８０　ａｆｆｏｒｄｓ　ｂｒａｉｎ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａ　ｗｉｄｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ　ａｇａｉｎｓｔ　ｆｏｃａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｉｎｓｕｌｔ．Ｊ　Ｎｅｕ—　ｒｏｓｃｉ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，７３（４）５３７～５４４　１２　Ｃｈｉｕｅｈ　Ｃ，Ａｎｄｏｈ　Ｔ，Ｃｈｏｃｋ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆａｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ—　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ、Ａｎｎ　Ｎ　Ｙ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，２００５，１０４２：４０３１　～８　１３　Ｂｒｏｗｎ　ＩＲ、Ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ、Ａｎｎ　ＮＹ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，２００７，１１３～１４７～１５８　１４　Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ　ＨＬ，Ｍｉｎａｍｉ　Ｍ，Ｈｏｌｌｙ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ、Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ　ｐｒｅｃｏｎ—　ｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｈｅ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＴＮＦａｌｐｈａ　ａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ＴＮＦａｌｐｈａ　ｉｎ　ＬＰＳ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．　Ｊ　Ｃｅｒｅｂ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ，２００７，１１０７：１６６３～７４　ｌ５田代实，王光海．核因子ＫＢ在大鼠脑缺血耐受中的作用及　其对细胞问黏附分子一１和Ｂｃｌ一２表达的影响．中风与神　经疾病杂志２００４，０３：１５０～２１０　１６郝玉曼，罗祖明．核因子２ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）在大鼠局灶性脑　缺血耐受产生中的意义．脑与神经疾病杂志，２００３，１１：　２５７～２６０　１７冯荣芳；李文斌、一氧化氮参与脑缺血耐受过程中Ⅱ组代　谢型谷氨酸受体的作用．中国临床康复，２００５，：１０７～１０９　１８　Ｓｕｇａｗａｒａ　Ｔ，Ｎｏｓｈｉｔａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＤＮＡ　ｒｅｐａｉｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｕ７０　ａｆｔｅｒ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｓ　ｔｏ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｏ　ｇｌｏｂａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｓｔｒｏｋｅ，２００１；３２：２３８８　～９３　１９　Ｓｔｅｉｇｅｒ　ＨＪ，Ｈａｎｇｇｉ　Ｄ．Ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ，　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）、２００７；　１４９（１）：１～１０　（２００７—１２－０３收稿　２００８—０３—１５修回）