中国新药杂志年第卷第期组合或互补后产生新结构的化合物现着重介绍种类型的结构性质作用机尽管微生物药物的结构多样但形成这些产物的主要生化反应机制却基本相同它们通常是由非常简制及生物合成途径的改造研究情况主要由酮基合成酶单的化学物质如小分子梭酸或某些氨基酸作为合成起始单位和延伸单位由一系列基因编码的多酶体系酞基转移酶脱氢酶参与的生物化学反应而形成的参与的多酶体系是由多个结构明显分开的功能区域所组成烯醇还原酶酮基还原酶研究表明这和酞基载体蛋白类小分子生物合成的基因通常是特征性地成簇分布于微生物染色体的某一区域而构成一个基因簇这为等功能域组成和是链延伸反应的最小由选择一个延伸单元基因的克隆和操作提供了方便同时由于参与次级代谢生物合成酶系对底物的特异性专一性要求不是很严格对结构相类似的底物均可识别这一特点为不同基因组合产生新的化合物创造了条件通常是乙酸或丙酸连接到链上催化缩合反应属于吸住链并接收从来的延因此有针伸单元以备下一步缩合反应素利福霉素和阿维菌素〔”对性地对某些基因进行操作如替换阻断重组以及添加减少组件等均有可能改变其生物合成途径而的聚酮产物包括红霉素雷帕霉”以及较新研究的洛伐产生新的代谢旁路继而形成新的化合物他汀’‘〕和埃波霉素〔”〕红霉素个蛋白红霉素是产物的典型也是具有模块式结构由微生物次级代谢产物生物合成是由多酶体系参与的这些多酶体系中的各个酶系按照一定的组织结构协调起作用目前研究最透彻的它的组成分别由聚酮类化合物是由细菌真菌放基因编码每个蛋白由个延个模线菌或植物产生的一大类天然产物具有多种多样的结构但其生物合成有着共同的机制均由多酶体川目前系催化据国内外最新研究报道〔所发现的表名伸模块组成加上一个起始模块这样一共有—称块图和,〕一每个延伸模块至少含有大体上可归纳为个基本功能域某些模块还包含种类型基本区别见表种类型存在形式模块形式存在每一模块含独特的非重复使用的催化功能域和〔等功能域有模块有的区别功能域模块主要功能和功能域而模块只有最小不含任何还原性功能域模块开催化合成大环内醋聚烯及聚醚类化合物如红霉素糖昔脱氧红霉内酷由开始该域称为荷载域含重复使用单位的多酶复合体至少包含价酮酞基硫由和醋合成酶催化芳香族聚酮化合物的生物合成如四环素使链的延伸从丙酞。始伸一连续加入个丙酸延伸单元使链延功组成白皿和酞基载体蛋的情况下直接催在不需要化泛酞辅酶间的缩合主要负责单环或双环芳香类聚酮化合物的生物合成如延伸完成的长链由硫酷酶可重复使用的同源双亚基蛋白属于查尔酮能域催化环化成红霉素的前体脱氧红霉内醋整个生物合成过合成酶类叮程见图日结构式图红霉素的型模块式结构及催化的生物合成途径一© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
、飞、中国新药杂志年第卷第期在整个功能中一个结构域对应着它独特的的改造取得了表红一定成果红霉素功能域组合生物合成改造情国内外研究者对红霉素改造点况见表改造方案介功能域组合生物合成改造情况结果及意义的功能西罗莫司改造者基因中的个欣切位点议酶切后将中间部分去掉以灭活得到得到位酮基的新化合物图个含有朴的的棋块将红祥家的模块的将红毒家棋块的的替换为来自双键的化合物图若中的模块的刃替换为来自于西罗莫产件缺少一个甲基的新化合物图合成途径的第步设计红称家合成途径中第步缩台步骤被阻断的突变子然后通过外加不问的人卜合成的小分子化合物,结果得到了不同的聚酮化合物图、。。日,。。、。。,从“丫。。下。体空一返几艾生卜岁日产厂图。刁心一。汀卯心红霉素的反失矛舌一物片。罗罗一恶礴事一。一才一一丈一了图一的稗换为西罗莫司的一﹀产的化合物晶图红霉素从厂拼的人孤日替换为西罗莫司。的产件的化合物。·人自大〔日一一澎肖·一万口丫艾砂’,岁显丁日朋一一图其他较新的化合物最近型组合生物合成聚酮类封协红搏素,夕日伙一一利用不同前体产生的化合物进人期临床其他较新的型组合生物年国外许多公司已经利用组合合成聚酮类化合物情况见表成的基因簇见图图洛伐他汀生物合生物合成技术对一些天然化合物进行改造从而埃波霉素分子结构及其得到一些非天然活性化合物术产业公司美国加州高新技的埃波霉素已的生物合成途径见图格尔德霉素的基因簇见生物技术公司一一© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
’书中国新药杂志组合生物合成的生物合成基因图年第巧卷第期表名洛伐他汀埃波霉素格尔德霉素型聚酮类化合物产生菌土曲霉口称〕一生物活性基因分子大小降胆固醇药物促微管聚合活性抗肿瘤抗艾滋病抗生素一粘细菌纤维素堆囊菌吸水链霉菌,‘一一‘图埃波霉素分子结构及其的生物合成途径合成芳香族的化合物如蕙环类及四环类化合物大部分型基因由编码最小单位的个阅读框架组成它们是定因子和链长决此在生物合成芳香族化合物过程中它们重复被使用因此称为迭代型外还有的参与这些结果表明不同来源的功能域并没有底物专一性而根据克隆的不同基因最终得到的产物与预计的没有什么不同说明这些功能域在不同的芳香化酶环化酶。属于的聚酮化合物有放线紫红素四并菌素和富中“伦菌素等其基因簇结构如图都能发挥相应的酶催化活性为组合生物合成的进一步发展奠定了基础利用该技术可以得到许多非天然具有活性的化合物该技术的深入应用将依赖于抗生素生物合成基因簇结构与功能的阐明汀也称迭代或芳香类主要© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
哭犯书《中国新药杂志〕年第卷第期它们的生物合成途径乙酞中将起始单元从以自发地环化形成中间产物但在作用下第转移到上负责将酞基硫醋与位碳酮基被还原并形成下形成第一环在芳香酶参与上的硫醋缩合还原放线紫红素骨架上的一个环化初生的骨架个芳香环然后由环化酶催化形成第研究发现特定的拨基基因簇也编码,个环再经后修饰形成放线紫红素对链长短不起作用研究证明长度基因簇编码至少个和比双功能的甲主要决定碳链长度进一步基转移酶基因基因负责四环素合基因簇也具有中个残基和一起决定碳链的成的最后一次环化有的放线紫红素径见图编码的蛋白负责四环素合成中的第次环化型的机制不似型了解得那么透彻型更少放线紫红素生物合成途型产物在结构的多样性上比研究发现许多芳香族聚酮化合物生物合成一基因簇中均位漾基的还原含有酮基还原酶基因不论碳链长短二上竺歹竺二。气一六一。基因均催化聚酮体说明但也有被还原。型酮基还原酶催化位点有区域特异性个例外在酮体和酮体中位碳基占舀其他属于定了基础型产物最近几年国外研究者发现了其他几种微生物药物的生物合成酶基因簇也二凡又久岁一型为进一步对其进行组合生物合成奠简介见表衰和图其他几种生物合成基因型产物产生菌伯一今名称生物活性基因分子大小图放线紫红素生物合成途径多柔比星几卜血抗肿油芳香族化合物基因组合生物合成产物阿克拉家引抗肿启图的原则是单个基因的组合以放线紫红素为例其生物合成途径是以乙酞为延长单位经为起始最小单位个丙二酞灰紫红菌索日比降血压图肋海洋链祥菌如即勿用爪边‘“”抗生索前药八以爪合成碳链它可生物合成如的典型为查尔酮合成酶属于与脂肪酸及其他的脱梭醇醛缩合型或一样催和其他类是一种可重复使用的同源双亚基蛋的情况下直接催化泛酞辅酶间化丙二酸单酞辅酶白在不需要最大的差别在于直接用游离的丙二酸单酞辅酶的缩合主要负责单环或双环芳香类聚酮化合物的作为底物而无论是型都需要通过一© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
些丝丛塑些些些些丝些塑些型鱼立生丝卫旦丝酞基转移酶的单酞辅酶相同残基将丙二酸上另外从酶的和兰鳖签兰些】望些兰堑药金鱼些乳丝到多样性化合物产生越来越多的非天然天然药物将或其衍生物转移到会应用到治疗领域同时也可缓解目前抗生素耐药性问题氨基酸序列来看与其他的都不分步脱梭以香豆酞基辅酶为起始单元用作者简介」顾觉奋〔一女教授从事微生物制药子的丙二酸单酞辅酶作底物连续完成的教学与研究联系电话参醇醛缩合所生成的四酮经环化产生抽配基查尔酮。考文献该化合物是花青昔类色素的和植物黄酮前体基因最早是从欧芹〕即中克隆出来的这一类仅分布于高等植物的实际上是一庞大的家族该家族不仅包括来源于被子植物和裸子植物的相关的还有与仁〕二苯乙烯合成酶相同而这类酶的氨基酸序列有￡且合成相同的四酮产物然而所释放的四酮在环艺化时发生了脱梭反应从而生成了与查尔酮不同的二苯乙烯”〕结论与展望乙类质而言均是由型尽管存在结构和机制上的差异从本功能域型或蛋白亚基或催化泛酞辅酶间的脱按缩合反应以形成」一键基于天然产物的独特化学结构和良好生物活性研究它们的生物合成机制为合理化遗传修饰生物合成途径获得结构类似物提供遗传和生物化学的基础实现了利用现代生物学和化学的技术手段在微生物体内进行药物开发的目的邵荣光王以光微生物组合生物合成药物的研究进展与趋势〕天津药学朱宝泉胡海峰微生物药物研究中新技术和新方法的应用〕中国天然药物目前基因工程技术的发展水平在单基因操作已经比较成熟在多基因操作层次上虽然技术难度张致平微生物药物学北京化学业出版社相对较大但近年来在此研究领域已积累了较好的刘文唐功利以生物合成为基础的代谢工程和组合生物合研究基础许多次级代谢产物生物合成基因簇已得到克隆基因结构与功能已得到阐明并且发展了一系列大容量载体和合适的宿主表达系统成〔】中国生物工程杂志顾觉奋微生物药品研发动态息〕北京化学工业出版社—新技术新产品及市场信一组合生物合成已形成国际药物领域研究的热点和一个重要发展方向我国也有一定工作基础开展这方面的研【〕究将有利于加深对次级代谢生物合成机制的研究与应用促进生物技术在新药研制中的作用对我国新药研发有重要意义并将推动新药研究中高通量筛选技术与方法的建立与完善筛选出有价值的新药〕孙宇晖邓子新国外医药抗生素分册生物合成基因簇的研究进展〔’网苏建亚沈晋良阿维菌素的生物合成与途径工程技术通报生物一该研究将有助于开拓和促进我国高新技术在新药研发中的应用对创制具有我国自主知识产权的新药将会有积极推动作用高蓝李浩明洛伐他汀生物合成及其相关基因研究进展〔药物生物技术徐志南郑建明新型天然抗肿瘤药物埃坡霉素研究进展仁中国药学杂志一综上所述可以预见随着蛋白质工程的发展改变酶的专一性可以获得更多的候选药物如果更多种类的合成酶被发现和利用的话将有更多的结构山广志李卓荣格尔德霉素衍生物研究进展【国外医药抗生素分册一仁」一一© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中国新药杂志年第巧卷第期翻材女脚肠〔〕七洲【〕元鱿记毗一汗决晓,氰“均一,〕谢修志陈兆平王小普非洲菊查尔酮合酶基因的克隆序列分析及在大肠杆菌中的表达【〕热带亚热带植物学报〔只卜「仁。切刃月编辑杨青接受日期一一,系统生物学谭初兵杜冠华中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所北京摘要〔系统生物学是研究生物系统中所有组成成分以及特定条件下这些组分间相互关系的学科—药物研发的新动力它以干涉生物活动过程及人工模拟为主要手段以生物信息为墓础是近年提出的新研究领域其主要特点是对已有生命科学认识的系统整合系统生物学的理论与方法以及相关的研究结果将为新药研发以及中医药研究提供新的视角与手段成为药物研究的新动力关镶词系统生物学新药发现新药研发中医药文献标识码文章编号一一一中图分类号一「叮叮花〕仃系统生物学是生命科学领域中的新兴学科它将各种生理病理现象融入其生物模型中有可能成为药物发现的技术平台特性是整体大于部分之和对“构成元件的描述并不能真正预测整体的行为特点和规律系统生物学近年来分子生物学技术可更好解读生命科学研究中所积累的海量信息深入对复杂生物系统及其动态变化的了解整合各种的飞速发展极大促进了从分子水平对生物系统的深人了解也积累了丰富的有关生命系统各种构研究手段及各层次生物信息因此近年来倍受关注’〕成元件的信息尤其是单个基因和蛋白质的结构和功能信息现就系统生物学的发展及其在药物研究中但生物体是一个复杂的开放系统其的应用与前景作简要综述© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
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