(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112110841 A(43)申请公布日 2020.12.22
(21)申请号 201910542378.7(22)申请日 2019.06.21
(71)申请人 重庆桑禾动物药业有限公司
地址 401519 重庆市万州区南沙路241号(72)发明人 王国勤 赵德 任敏 (51)Int.Cl.
C07C 401/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
一种分段定谱带合成维生素D3的方法(57)摘要
本发明涉及光反应领域，特别涉及分段定谱带合成维生素D3的方法。通过分段光照，实现了将7-去氢胆固醇转化为预维生素D3，然后将预维生素D3直接转化为维生素D3，减少反式维生素D3的产生。同时将光反应器的紫外灯固定在某一波长，并控制光反应的条件，使7-去氢胆固醇转化为预维生素D3的转化率提高至98％，并减少了杂质速甾醇和亮甾醇的产生。主要步骤仅包括溶解，光照，蒸馏，通过本发明将VD3的合成步骤变得更易操作，质量更易于控制，更易于工业化生产。
CN 112110841 ACN 112110841 A
权 利 要 求 书
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1.一种分段定谱带合成维生素D3的方法，其特征在于，包括下列步骤：（1）7-去氢胆固醇的溶解于配料釜中，加入极性—非极性混合溶剂，搅拌下加入7-去氢胆固醇，按质量比配制7-去氢胆固醇重量：混合溶剂重量=5～8:95，配制质量浓度为5～7.8%溶解液，加入抗氧剂，7-去氢胆固醇：抗氧剂重量比=50～100:1，搅拌升温至26～35℃，使其溶清；（2）一级定谱带光照
先将一级定谱带紫外灯通氮气20～30分钟，开启，并预热20～30分钟，然后将步骤（1）溶解液过滤，并经转子流量计与控温装置，通入一级定谱带紫外灯，控制物料流量为380～500L/hr，并控制物料进口温度为28～33℃，出口温度为15～20℃；（3）二级定谱带光照
先将二级定谱带紫外灯通氮气20～30分钟，开启，并预热20～30分钟，然后将步骤（2）预维生素D3光照液经转子流量计与控温装置，通入二级定谱带紫外灯，控制物料流量为160～200L/hr，并控制物料进口温度为30～35℃，出口温度为40～50℃；（4）蒸馏将步骤（3）维生素D3光照液转入蒸馏釜中，控温减压蒸馏，直至无液体流出，蒸毕，通入氮气，解除真空，得透明浅黄色维生素D3油。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（1）中的7-去氢胆固醇含量≥95%，检测方法为外标法（HPLC）。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（1）中的极性溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（1）中的非极性溶剂为正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷和异庚烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（1）中的极性—非极性混合溶剂质量比为1:3～6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（1）中的抗氧剂为2，6-叔丁基对甲基苯酚和2，6-叔丁基对甲氧基苯酚中的一种或两种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（2）中的一级定谱带光照灯为降膜式紫外灯，光源为8～15KW的LED灯，波长为280～320nm之间的其中一个波长。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（3）中的二级定谱带光照灯为升膜式紫外灯，光源为12～20KW的LED灯，波长为230～270nm之间的其中一个波长。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述步骤（4）中的减压蒸馏，温度为40～50℃，真空度为-0.095～-0.1MPa。
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说 明 书
一种分段定谱带合成维生素D3的方法
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技术领域
[0001]本发明涉及光反应领域，特别涉及分段定谱带合成维生素D3的方法。
背景技术
[0002]维生素D3（又称胆钙化醇）是一种具有抗佝偻活性的药物，其被广泛认为是一种重要的调节钙﹑磷代谢的物质。在维生素D3未发现之前，软骨病（又称佝偻病）是困扰人类健康的的重要疾病之一，后来人们渐渐发现，多晒太阳从一定程度上可治疗软骨病的作用，也预示人体内某种物质经过光照后能够转化成有效的抗软骨病的活性物质。20世纪30年代初，科学家Waddel和Windous确认了人体内抗软骨病的活性成分是7-DHC光照后生成的cholecalciferol，命名为维生素D3。
现目前，维生素D3的合成大多由7-去氢胆固醇经光照，除速甾醇，除7-去氢胆固醇，及热异构化步骤组成，整个过程的不足，一方面为7-去氢胆固醇开环率较低，只有30%左右，剩余70%的7-去氢胆固醇必须回收，再次进行光照，另一方面光照过程中生成的速甾醇含量较高，大约为10%左右，速甾醇为有毒物，必须除去，杂质产生的主要原因为光照时光源采用了高压汞灯，高压汞灯会产生大量的热量，且谱带较宽。同时热异构化的过程中，若控制条件不好，维生素D3极易发生构象反转，生成反式维生素D3，整个工艺操作复杂，收率不高，纯度和含量均偏低。
发明内容
[0003]本发明的目的是针对现目前工艺的不足，特利用紫外定波长技术，同时将高压汞灯改为LED单光源，采用分段光照手法，严格控制光照条件，优化光照溶剂，使整个维生素D3的合成步骤大幅缩短，产品的纯度提高至98%以上，产品的摩尔收率提高至93%以上。[0004]为了实现上述发明目的，按如下步骤进行：
（1）7-去氢胆固醇的溶解于配料釜中，加入极性—非极性混合溶剂，搅拌下加入7-去氢胆固醇，按质量比配制7-去氢胆固醇重量：混合溶剂重量=5～8:95，配制质量浓度为5～7.8%溶解液，加入抗氧剂，7-去氢胆固醇：抗氧剂重量比=50～100:1，搅拌升温至26～35℃，使其溶清；（2）一级定谱带光照
先将一级定谱带紫外灯通氮气20～30分钟，开启，并预热20～30分钟，然后将步骤（1）溶解液过滤，并经转子流量计与控温装置，通入一级定波长紫外灯，控制物料流量为380～500L/hr，并控制物料进口温度为28～33℃，出口温度为15～20℃；
（3）二级定谱带光照
先将二级定谱带紫外灯通氮气20～30分钟，开启，并预热20～30分钟，然后将步骤（2）预维生素D3光照液经转子流量计与控温装置，通入二级定谱带紫外灯，控制物料流量为160～200L/hr，并控制物料进口温度为30～35℃，出口温度为40～50℃；
（4）蒸馏
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说 明 书
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将步骤（3）维生素D3光照液转入蒸馏釜中，控温减压蒸馏，直至无液体流出，蒸毕，通入氮气，解除真空，得透明浅黄色维生素D3油。产品纯度98%以上，产品摩尔收率93%以上。[0005]本发明考虑到成本及环境影响，采用的极性溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或几种，采用的非极性溶剂为正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷和异庚烷中的一种或几种，均为低毒，对人体和环境伤害较小，且极易回收的溶剂。[0006]本发明通过控制7-去氢胆固醇原料质量，利用紫外灯分段定谱带技术，极大的提高了原料转化率和产品质量，采用混合溶剂法，提高了底物溶解浓度，为规模化生产提供了保障。
[0007]
具体实施例
[0008]实施例1.
（1）7-去氢胆固醇的溶解于配料釜中，加入237.5kg甲醇,712.5kg正己烷，搅拌下加入50kg 7-去氢胆固醇(含量：96%)，加入1kg 2，6-叔丁基对甲基苯酚，搅拌升温至30℃，使其溶清；
（2）一级定谱带光照先将一级定谱带紫外灯（光源为10KW的LED灯,波长：290nm）通氮气30分钟，开启，并预热30分钟。然后将步骤（1）溶解液过滤，并经转子流量计与控温装置，通入一级定谱带紫外灯，控制物料流量为400L/hr，控制物料进口温度为32℃，出口温度为18℃；
（3）二级定谱带光照先将二级定谱带紫外灯（光源为15KW的LED灯,波长：250nm）通氮气25分钟，开启，并预热20分钟。然后将步骤（2）预维生素D3光照液经转子流量计与控温装置，通入二级定谱带紫外灯，控制物料流量为160L/hr，并控制物料进口温度为33℃，出口温度为43℃；
（4）蒸馏将步骤（3）维生素D3光照液转入蒸馏釜中，控温45℃，真空度为-0.096MPa减压蒸馏，直至无液体流出，蒸毕，通入氮气，解除真空，得透明浅黄色维生素D3油 46.9kg,摩尔收率：93.8%，纯度98.3%。[0009]实施例2.
（1）7-去氢胆固醇的溶解于配料釜中，加入135.7kg异丙醇，542.8kg异庚烷,搅拌下加入50kg 7-去氢胆固醇(含量：97%)，加入0.5kg 2，6-叔丁基对甲基苯酚，搅拌升温至28℃，使其溶清；
（2）一级定谱带光照
先将一级定谱带紫外灯(光源为8KW的LED灯,波长：300nm）通氮气25分钟，开启，并预热20分钟，然后将步骤（1）溶解液过滤，并经转子流量计与控温装置，通入一级定谱带紫外灯，控制物料流量为500L/hr，并控制物料进口温度为33℃，出口温度为20℃；
（3）二级定谱带光照先将二级定谱带紫外灯（光源为18KW的LED灯,波长：254nm）通氮气28分钟，开启，并预热26分钟，然后将步骤（2）预维生素D3光照液经转子流量计与控温装置，通入二级定谱带紫外灯，控制物料流量为160L/hr，并控制物料进口温度为30℃，出口温度为50℃；
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说 明 书
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（4）蒸馏将步骤（3）维生素D3光照液转入蒸馏釜中，控温40℃，真空度为-0.095MPa减压蒸馏，直至无液体流出，蒸毕，通入氮气，解除真空，得透明浅黄色维生素D3油47.5kg,摩尔收率：95%，纯度98.8%。[0010]实施例3.
（1）7-去氢胆固醇的溶解于配料釜中，加入127.2kg无水乙醇，763.4kg异戊烷,搅拌下加入75kg 7-去氢胆固醇(含量：98%)，加入2，6-叔丁基对甲氧基苯酚，搅拌升温至32℃，使其溶清；
（2）一级定谱带光照
先将一级定谱带紫外灯(光源为15KW的LED灯,波长：320nm）通氮气28分钟，开启，并预热25分钟，然后将步骤（1）溶解液过滤，并经转子流量计与控温装置，通入一级定谱带紫外灯，控制物料流量为420L/hr，并控制物料进口温度为29℃，出口温度为18℃；
（3）二级定谱带光照
先将二级定谱带紫外灯(光源为15KW的LED灯,波长：240nm）通氮气25分钟，开启，并预热20分钟，然后将步骤（2）预维生素D3光照液经转子流量计与控温装置，通入二级定谱带紫外灯，控制物料流量为200L/hr，并控制物料进口温度为35℃，出口温度为50℃；
（4）蒸馏将步骤（3）维生素D3光照液转入蒸馏釜中，控温50℃，真空度为-0.098MPa减压蒸馏，直至无液体流出，蒸毕，通入氮气，解除真空，得透明浅黄色维生素D3油70.9kg,摩尔收率：94.5%，纯度98.5%。
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