难治性重症肌无力的处理

难治性重症肌无力的处理

李海峰

(青岛大学医学院附属医院神经内科,山东青岛266003)

摘要:　大约10%的重症肌无力(MG)属于难治性,明确难治性MG有助于及时换用有效的免疫治疗,控制病情。目前难治性MG还缺乏比较统一的定义。判断难治性MG需要经过一定的流程,并进行鉴别诊断和病理生理诊断。判断为难治性MG后,在调整病理生理状况的基础上选择更强的免疫抑制剂治疗才能有效控制病情并取得较好的长期疗效。

关键词:重症肌无力;难治性;治疗

doi:1013969/j1issn1100622963120091011017

中图分类号:R74415+1　文献标识码:A　文章编号:100622963(2009)0120061204

　　重症肌无力(myastheniagravis,MG)患者中95%需免疫治疗,仅部分可自发缓解。一些患者对多种免疫治疗效果均差,属难治性(refractory)MG。目前,对难治性MG患者还缺乏统一定义。

为Ⅲ或Ⅳ型且免疫治疗达数月后仍难以减少激素剂量或激素稍减量就复发而不能使型别向Ⅱ或Ⅰ型转化”作为定义。这些定义并未对病程进行限制,也未结合自身抗体及胸腺状况。同时对治疗方案并未严格限制,尽管并未要求在早期行胸腺切除术,但多数为:(1)术后数月到数年仍加重或无改善者;(2)激素依赖性,需定期或在加重时使用血浆置换或免疫球蛋白;(3)通常是硫唑嘌呤和/或环孢素无效者。这些定义对各种治疗的起效时间也未做限定,但通常起效较慢,尤其是减量后很快加重且排除了感染等诱因,提示患者自身免疫反应比较强烈。这些提示MG异质性使难治性MG的定义难以确定,只有通过一定流程排除了干扰因素才能确定真正的难治性MG。112　判断难治性MG的条件　目前,判断难治性MG还缺乏较可靠的生物学指标,故应从临床分析疗效差的原因。11211　诊断的可靠性:无论MG病程长短,症状不典型者均应考虑其他疾病或合并其他疾病。临床实践中,免疫治疗一段时间后发现达不到预期疗效才重新进行诊断的情况并不少见。11212　不合理的预期:在各种免疫治疗相应的时间段能否达到预期疗效是判断疗效的基础。Hilton2Jones[3]概括指出,激素起效快,但一些患者要在达最大量后数月才能显出疗效,有些甚至需要6个月;较常用的硫唑嘌呤起效较慢,有时甚至12个月方才见效,最大效应出现在24个月后;其他免

作者医院长期随访患者中约10%属难治性MG。明确难治性MG有助于及时换用有效的免疫治疗,控制病情。但不要轻易判为难治性MG,否则患者将长时间接受较大剂量激素或免疫抑制剂治疗,易引起患者信心不足而多方求诊,导致治疗不系统。负性情绪情感反应也会影响免疫系统,使免疫治疗难以取得疗效,并可能造成抑郁、焦虑和神经症候群,使患者误认为疾病继续加重[1]。

1　难治性MG的确定

　　MG的免疫治疗包括激素、免疫抑制剂和胸腺切除术。指南[2]和专家建议[3]指出如患者符合条件,通常应先行胸腺切除术,疗效不佳或不符合手术条件者行药物治疗。药物治疗时,应先单用激素或合用硫唑嘌呤,如无效或依赖较大剂量激素,则考虑为难治性MG可能。通常难治性MG患者是长期未行系统免疫治疗者,但也有一些患者发病之初即比较难治,可能是由于患者对药物敏感性的差异所致。但MG临床表现和疗效存在明显异质性,即使发生危象,也不一定难治,尤其是发病早期因明确诱因而未经过逐渐加重过程即突发危象者。111　文献中的定义　多数文献对难治性MG并无严格定义,文献[4211]通常采用“Osserman分型

收稿日期:2008206202;修订日期:2008207208

作者简介:李海峰(19722),男,山东省人,博士,教授(主任医师),硕士生导师,主要从事神经内科临床和神经免疫疾病研究。通信地址:青

岛大学医学院附属医院神经内科,青岛266003。联系电话:(0532)82912308。Email:drlhf@163.com。

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・62・中国神经免疫学和神经病学杂志2009年1月第16卷第1期　ChinJNeuroimmunol&Neurol2009,Vol.16,No.1疫抑制剂起效比硫唑嘌呤快,但也至少需要6个月

才能判断是否无效;胸腺切除术同样需在数月后起效。某些患者功能改善差,尤其是眼肌症状改善差者,但其他功能均有改善就不属于难治性MG。临床研究中常用的MGFA量表在成组比较中有一定价值,但由于成组资料的异质性,一些项目的改变在总分改变中不明显,容易被“稀释”,难以反映个体的改善。而许氏量表采用相对评分,有助于客观敏感地反映疗效[12]。　　值得注意的是,医生对有效的判断有时与患者不同,应注意患者关注的内容,尤其是患者日常生活或工作中所需要的功能。11213　对持续性症状的误解:一些非特异性主诉,如疲劳、乏力或困倦常被患者视为MG症状,脑力活动和抑郁症所致的疲乏也易被误认为MG所致[13]。较大剂量激素可引起疲劳感,激素性肌病易被误作MG加重而增加剂量;而长期激素治疗可抑制肾上腺功能,稍减量即可引起疲乏感,这时很容易被患者误认为复发,但严密观察患者定量评分中每个项目测量值的改变,用安慰剂逐渐替换一定片数激素,亦可使许多患者顺利减量。甲状腺功能亢进(甲亢)本身可引起无力和疲劳,如合并甲亢,甲亢性肌病也会造成持续无力症状。长期使用溴吡斯的明后受体敏感性下调,减量时也易引起短暂轻微加重。11214　溴吡斯的明:应按需给药,注意服药间隔,尽可能保持较低剂量,以免不良反应增加和受体敏感性下调。不少患者不会根据自己日常活动调节剂量,不知道起效时间和维持时间,常采用120mg,3次/d,而非90mg,4次/d,而后者疗效常优

与MG临床症状互为加重因素,造成病情难以改善[1]。我国因缺少MG诊治中心而患者多方求诊,媒体中充斥着“中药”无不良反应的宣传,还有一些所谓的治疗中心片面宣传某一种疗法,都不利于MG的诊治。MG治疗需在特定中心长期随访,调节药物并采用综合疗法,片面短期治疗不可能取得较好疗效。113　确定难治性MG的流程　结合相关指南[2]和专家观点[3],作者医院采用下列流程:

　　(1)对首次治疗者,若仅用胆碱酯酶抑制剂不能阻止加重、年龄<45岁、乙酰胆碱受体(acetyl2cholinereceptor,AChR)抗体阳性且全身型者建议行胸腺切除术。

　　(2)术后3个月病情无改善或加重、未行手术或眼肌型患者用激素(或合用硫唑嘌呤)治疗。如为Ⅰ或Ⅱa型,泼尼松可按体质量自1mg/(kg・d)开始;如为Ⅱb、Ⅲ或Ⅳ型,自0.5mg/(kg・d)开

始,每隔3～5d增加5mg/d。用1mg/(kg・d)至少治疗2个月(起效较快者治疗0.5～1个月)后减量;如许氏相对评分改善>50%即开始减量,且开始仅用激素治疗,如50%>相对评分>25%则维持该剂量(体质量较大者稍减量维持在60mg/d)治疗1个月后再减量;如2个月时相对评分<25%或3个月时<50%,则加用硫唑嘌呤215～3mg/(kg・d),并将激素减量。此时开始判断难治性MG的程序:对既往曾接受较大剂量激素治疗者或首次激素治疗超过3个月、减量后加重者直接进入判断流程,调整治疗方案后应在相应时间(合用免疫抑制剂后至少6个月才能判断难治性MG,如合用硫唑嘌呤则需1年)再次进行判断。　　(3)判断流程:判断患者的遵医嘱性→寻找影响患者功能的生理性因素(如工作和生活方式)→判断患者的治疗是否达到足够剂量和足够疗程→分析溴吡斯的明使用是否不当并进行相应调整→查找合并疾病,尤其是激素性肌病、甲状腺肌病以及慢性感染,并给予纠正→考虑重新诊断,判断过程中注意患者社会经济因素和心理状态。经过上述流程,相对评分仍<25%者或虽尚未达到免疫治疗起效的相应时间但加重明显需反复使用免疫球蛋白或血浆置换者应考虑为难治性MG,但对眼肌型患者应慎重,即使眼球固定,一些患者仍能逐渐适应,且无临床波动的顽固性眼睑下垂可考虑手术治疗,故不要把疗效差的眼肌型患者作为难治性MG患者给予过强免疫治疗。

于前者。一些患者存在气道高反应性,增加剂量会引起呼吸困难加重,但疲劳试验的其他测量值会改善且与呼吸困难程度不成比例。11215　激素:最常见的问题是不能给予足量初始量或症状改善后减量过快。应在控制症状后再逐渐减量并予最小维持量,而在未改善前不要减量,疗效差者则应尽早加用免疫抑制剂[2,3]。患者自己减量过快或医生采用固定模式减量是疗效差的常见原因。

11216　遵医嘱:激素或免疫抑制剂均有不良反应,

如既无效亦无不良反应出现,或激素可使患者的“晨轻暮重”现象变成“晨重暮轻”,以及免疫抑制剂可引起恶心和疲劳等,均应怀疑是否遵医嘱服药。11217　心理社会因素:抑郁、焦虑等不良心理状况

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中国神经免疫学和神经病学杂志2009年1月第16卷第1期　ChinJNeuroimmunol&Neurol2009,Vol.16,No.1・63・

2　重新诊断和病理生理诊断

211　排除误诊[13]　误诊的常见原因:(1)误解神

多患者疗效差的重要因素。控制饮食可减少糖尿

病和高脂血症的发生,并可防止体重增加给患者活动带来的困难。心理状态的改善可使患者免疫状态易于改善,且使患者对症状评价更客观。313　激素　激素因起效比免疫抑制剂快而作为首选,但长期应用不良反应较多,故疗效差时也要减量。有研究结果显示,采用甲泼尼松龙冲击治疗,短期疗效较好,即使在一些病情严重者也以小剂量为好,但6个月后的长期疗效尚未见报道[15]。作者通常维持泼尼松剂量在1mg/(kg・d)最多3个月(相当于甲泼尼松龙1000mg/d5d的剂量)也要减量并加用硫唑嘌呤。通常在达到0175mg/(kg・d)前每隔10d减少5mg/d,到泼尼松0.5mg/(kg・d)前每隔20d每天减量5mg,如无效、反复加重或不断加重则维持激素在0.25～0.3mg/(kg・d)。减量期间如出现危象或危象前期则应短时间使用免疫球蛋白或血浆置换,亦可给予危象者大剂量甲泼尼松龙冲击后再次逐渐减量。按患者需要调节溴吡斯的明剂量。激素为免疫抑制剂取得疗效提供了最初的基础,维持一定剂量有助于使合用免疫抑制剂后病情不再加重。314　免疫抑制剂[2,16]　免疫抑制剂可使激素用量减少,但在难治性MG患者,不同免疫抑制剂在减少激素用量和改善肌力及MG评分方面的作用不尽相同,传统免疫抑制剂中除环孢素和环磷酰胺外,多数6个月后才能起效,新型免疫抑制剂(霉酚酸酯、他克莫司)起效较快(2～3个月)。以下药物均可试用,但尚无充分证据表明哪种更好。31411　环孢素:通常剂量为2.5mg/(kg・d),在该剂量下无需常规检查血药浓度[3]。注意即使在该剂量下亦可发生肾功能异常和高血压。更大剂量者则需行血药浓度监测并应注意药物和食物对血药浓度的影响。31412　霉酚酸酯:器官移植后的常用药物,初步研究发现对MG疗效较好[4,9]。其用药剂量与方法较简单(成人1g,2次/d),较少受其他因素影响,除胃肠道不适外其他不良反应较少。31413　环磷酰胺:环磷酰胺冲击疗法(500mg/m2体表面积,每月1次)可用于其他免疫抑制剂无效者[17]。临床经验表明冲击疗法与小剂量短间隔给药相比疗效相近但不良反应少,为了较快起效可每半月1次。更大剂量已有尝试,可获得比较完全的免疫抑制,但目前仅为试验性使用[527],主要不良反应包括骨髓抑制、肝功能异常、机会性感染以及闭

经电生理和AChR抗体结果:仅有这些辅助检查异常而症状不典型不能确诊MG,抗体滴度较低

(弱阳性)时更要谨慎。(2)误解新斯的明试验:仅根据新斯的明试验而无电生理或AChR抗体证据诊断时应谨慎,需行定量评价和患者的积极配合。肌萎缩性侧索硬化甚至动脉瘤压迫者的新斯的明试验偶尔也有轻微改善。(3)先天性肌无力:一些患者在青春期或成人期才发病,最初被诊断为抗体阴性的MG〔AChR抗体阴性甚至重复神经刺激(RNS)阴性〕,有些患者服溴吡斯的明也有效,但免疫治疗无效。(4)误将Lambert2Eaton综合征(Lambert2Eatonsyndrome,LEMS)诊断为MG:虽然溴吡斯的明或免疫治疗有一定效果,但疗效不佳。(5)MG合并其他疾病:免疫治疗无效者主要为激素性肌病和甲亢性肌病。　　免疫治疗疗效差或无效时,眼肌型MG需与进行性眼外肌麻痹、眼咽型肌营养不良、脑干占位、动脉瘤、甲状腺眼病、Meige综合征或海绵窦病变等鉴别;全身型MG需与肌营养不良、线粒体肌病、获得性或遗传性代谢性肌病等鉴别。特别注意应首先排除可能出现严重不良后果的疾病,如占位或后交通动脉瘤。212　病理生理诊断　积极寻找药物、感染、月经、劳累以及应激等使疾病加重的因素。这些因素是否直接引起MG加重或难治不能仅凭推测。用RNS检查可避免主观因素的影响。研究发现在不使用胆碱酯酶抑制剂的情况下,RNS递减程度与许氏量表的绝对评分相关[14]。RNS反映的是神经2肌肉接头由AChR丧失及功能受累所致的传导障碍,也包括生理性因素的影响。临床经验还发现新斯的明试验的改善程度有助于提示治疗难易程度,这与该试验反映有神经2肌肉传导功能的AChR数目多少有关。

3　难治性MG的治疗

311　纠正病理生理状况　月经合并轻微感染是

许多女性患者症状反复加重的重要因素,应注意预防。同时应积极寻找可引起MG加重的药物,而对照患者药物清单有助于发现问题。312　调整生活方式和心理状态　患者过度体力活动会使症状持续较重,上网和深夜看电视也是许

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・64・中国神经免疫学和神经病学杂志2009年1月第16卷第1期　ChinJNeuroimmunol&Neurol2009,Vol.16,No.1经等。

31414　他克莫司:是与环孢素结构类似的大环内酯类药物,比后者强10倍以上,初步研究发现疗效较好且起效较快,成人用法是最初3mg/d,病情稳定改善后可减量到1～2mg/d[8,18,19]。主要不良反应是高血糖和肾功能异常,也需注意其血药浓度可受多种药物影响。

315　单克隆抗体　抗CD20的单抗ritux2imab

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和抗肿瘤坏死因子的单抗etanercept已

用于治疗难治性MG。316　治疗决策　应根据患者并发症和不良反应出现情况,以及患者意愿选择免疫抑制剂。目前基于循证医学的指南主要是欧洲神经病学联盟指南[2]的建议如下:硫唑嘌呤(A级推荐)4～12个月才能出现疗效,最大效应需6～24个月,需长期免疫治疗者与激素合用,保持硫唑嘌呤的剂量不变并逐步减少激素剂量。环孢素(B级推荐)治疗MG有比较可靠的证据,但因其不良反应较严重而仅用于硫唑嘌呤无效或不能耐受者。霉酚酸酯(B级推荐)亦可用于上述患者。环磷酰胺(B级推荐)疗效较好,但由于不良反应较多而仅用于不能耐受激素或对激素加硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素或霉酚酸酯无效的患者。他克莫司(C级推荐)可用于其他药物控制不良的患者。

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