*CN103127010A*
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103127010 A(43)申请公布日 2013.06.05
(12)发明专利申请
(21)申请号 201210084203.4(22)申请日 2012.03.19
(71)申请人迪沙药业集团有限公司
地址264205 山东省威海市经济技术开发青
岛南路1号
申请人迪沙药业集团山东迪沙药业有限公
司
威海迪素制药有限公司
威海威太医药技术开发有限公司(72)发明人龙连清 王寅峰 岳丽萍(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 31/4184(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 9/12(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
一种稳定的坎地沙坦酯片剂组合物(57)摘要
本发明涉及一种坎地沙坦酯片剂组合物及制备方法，其特征是单位剂量的组合物中由坎地沙坦酯C型晶体8mg，羟丙纤维素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纤维素30mg，羧甲基纤维素钠0.7mg，硬脂酸镁1.2mg组成，片的硬度在2.20～2.60kg范围。其制备方法的特征是坎地沙坦酯C型晶体不参与制粒，制片压力在10～35千牛。
CN 103127010 ACN 103127010 A
权 利 要 求 书
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1.一种坎地沙坦酯片剂组合物，其特征是单位剂量的组合物中由坎地沙坦酯C型晶体8mg，羟丙纤维素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纤维素30mg，羧甲基纤维素钠0.7mg，硬脂酸镁1.2mg组成，片的硬度在2.20～2.60kg范围。
2.权利要求1所述坎地沙坦酯片剂组合物的制备方法是：第一步按处方称量辅料，过120目筛；
第二步将处方量的羧甲基纤维素钠加入适量的95％乙醇中，搅拌至全部溶解，然后加入适量的纯化水，搅拌均匀，配制成含羧甲基纤维素钠1％的50％乙醇溶液作为粘合剂，备用；
第三步将处方量的羟丙纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素依次加入湿法制粒机中干混，然后缓慢加入已配制好的粘合剂，湿混，制得软材；
第四步制粒，然后将软材加入摇摆颗粒机进料口开动机器制粒，烘干；第五步整粒；
第六步加入处方量的坎地沙坦酯、硬脂酸镁，混匀，旋转压片机的液压范围在10～35千牛，压片。
3.权利要求2所述坎地沙坦酯片剂组合物的制备方法，其特征是压片机的液压范围在15～30千牛压片。
4.权利要求2所述坎地沙坦酯片剂组合物的制备方法，其特征是压片机的液压范围在20～30千牛压片。
5.权利要求2所述坎地沙坦酯片剂组合物的制备方法，其特征是压片机的液压范围在25千牛压片。
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CN 103127010 A
说 明 书
一种稳定的坎地沙坦酯片剂组合物
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技术领域
[0001]
本发明涉及一种坎地沙坦酯C型晶体片剂组合物及制备方法，该组合物用于高血
压症的治疗。
背景技术
[0002] 坎地沙坦酯是日本武田公司研发的降压药物，化学名称：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：C33H34N6O6，分子量：610.66，用于治疗原发性高血压。[0003] 坎地沙坦酯为白色或类白色粉末，溶于甲醇，不溶于水。用于制作片剂组合物的C型晶体单独放置对温度、水汽和光都稳定，但该晶型若受较大力挤压碰撞或湿热的影响，晶型易发生改变，按常规方法制成组合物片剂组合物后，其活性组分有关物质呈逐步升高趋势，坎地沙坦酯含量呈下降趋势。中国专利CN1047518C，CN1044088C公开了坎地沙坦酯的C型晶体与熔点大约在20～90℃的油性化合物特别是聚乙二醇形成的稳定的组合物。中国专利200810020603.2公开了坎地沙坦酯与磷脂的组合物，将坎地沙坦酯嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中可以制备稳定的组合物；中国专利201110203975.0公开了用聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯聚合物，该方法工艺操作难度大，耗时长；中国专利200910016928.8公开了一种不含聚乙二醇的干法压片方法，工艺操作难度大。[0004] 本发明的发明目的是向人们提供一种稳定的坎地沙坦酯片剂组合物，并提供该片剂组合物的制备方法。
发明内容：
[0005] 本发明的技术方案是：一种坎地沙坦酯片剂组合物，其特征是单位剂量的片中由坎地沙坦酯C型晶体8mg，羟丙纤维素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纤维素30mg，羧甲基纤维素钠0.7mg，硬脂酸镁1.2mg组成，片的硬度在2.20～2.60kg范围。[0006] 本发明片剂组合物的制备方法特征是：坎地沙坦酯C型晶体不参与湿法制粒和干燥，压片时压片机压力控制在15～30千牛范围。具体步骤是：[0007] 第一步 按处方称量辅料，过120目筛。
[0008] 第二步 将处方量羧甲基纤维素钠加入适量的95％乙醇中，搅拌至全部溶解，然后加入适量的纯化水，搅拌均匀，配制成含羧甲基纤维素钠1％的50％乙醇溶液(w/w)，作为粘合剂，备用。
[0009] 第三步 将处方量的羟丙纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素依次加入湿法制粒机中干混。然后缓慢加入规定量的已配制好的粘合剂，湿混，制得软材。[0010] 第四步 制粒，然后将软材加入摇摆颗粒机进料口开动机器制粒，烘干。第五步 整粒。
[0012] 第六步 加入处方量的坎地沙坦酯、硬脂酸镁，混匀，压片，冲模使用直径7mm浅凹冲头，速度为8圈/分，调节旋转压片机的液压至10～35千牛。
[0011]
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CN 103127010 A[0013]
说 明 书
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本发明优选的技术方案是活性成分坎地沙坦酯不参与湿法制粒干燥和压片时旋
转压片机压力控制在20～30千牛范围。
[0014] 本发明的有益效果一是通过使用外加法制粒技术和调整制片压力，最大限度地避免了坎地沙坦酯C型晶体在制备过程中因受挤压碰撞而引起晶型转变；二是外加法制粒避免了坎地沙坦酯C型晶体在制备过程中不因湿、热的影响而造成有关物质的升高，这样既能保证片剂组合物外观合格，满足脆碎度要求，又能保证坎地沙坦酯片有很好的稳定性；三是提供了一种稳定的坎地沙坦酯C型晶体片剂组合物，该片剂组合物制备工艺简单易行，有意想不到的稳定性。
[0015] 实施例1 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，按以下方法制成1000片。
[0016] 第一步 按处方称量辅料，过120目筛。
[0017] 第二步 将处方量羧甲基纤维素钠加入适量的95％乙醇中，搅拌至全部溶解，然后加入适量纯化水，搅拌均匀，配制成含羧甲基纤维素钠1％的50％乙醇溶液(w/w)作为粘合剂，备用。
[0018] 第三步 将处方量的羟丙纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素依次加入湿法制粒机中干混，搅拌混合5分钟。然后缓慢加入规定量的已配制好的粘合剂，湿混，搅拌混合3分钟，制得软材。
[0019] 第四步 制粒。然后将软材加入摇摆颗粒机进料口开动机器制粒，烘干。[0020] 第五步 整粒。
第六步 加入处方量的坎地沙坦酯、硬脂酸镁，混匀，使用旋转压片机压片，冲模
使用直径7mm浅凹冲头，速度为8圈/分，调节液压至10千牛。
[0022] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.20kg。[0023] 实施例2 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是35千牛。
[0024] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.60kg。[0025] 实施例3 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是30千牛。
[0026] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.52kg。[0027] 实施例4 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是25千牛。
[0028] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.46kg。[0029] 实施例5 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是20千牛。
[0030] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.33kg。
[0021]
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CN 103127010 A[0031]
说 明 书
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对照例1坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉
15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是40千牛。
[0032] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.71kg。[0033] 对照例2 坎地沙坦酯C型晶体8.000g，羟丙纤维素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纤维素30.000g，羧甲基纤维素钠0.700g，硬脂酸镁1.200g，制成1000片。按实施例1的方法制备，不同的是压片压力是45千牛。
[0034] 按照中华人民共和国药典规定的方法测量片硬度为2.83kg。[0035] 试验例1
[0036] 稳定性考察。将实施例1～5的样品与对照例1～2的样品置于恒温恒湿箱中(20℃)，分别于0月、6月、12月、24月取样，检测项目：坎地沙坦酯含量和有关物质含量。
[0037]
[0038]
表中数据表明：对照例的坎地沙坦酯含量随着存放时间的延长，逐步降低，有关物质随存放时间的延长逐步提高，存放时间12个月时有关物质含量超过1％，超过国家标准规定。而实施例样品稳定，坎地沙坦酯含量与有关物质含量随时间的变化不明显。
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