精细石油化工进展 ５４ ＡＤＶＡＮＣＥＳⅢＦＩＮＥ ＰＥＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ 第１９卷第３期 ２一氯一５一氯甲基吡啶的合成研究 杜友兴，孙天孜，何 立 上海威耳化工科技有限公司，上海２００３３１ 摘要以２一氯一２一氯甲基一４一氰基丁醛（ＣＣＣ）为原料，采用三光气作为氯化剂，通过环合反 应合成了２一氯一５一氯甲基吡啶。通过单因素实验和正交优化实验确定了环合反应的工艺条件， 并对环合反应的机理进行了探讨。优化后的反应条件为：以甲苯为反应溶剂，反应温度为９０℃， 物料滴加时间为２ ｈ，Ｔｉ，（ｃｃｃ）：ｎ（三光气）：ｎ（ＤＭＦ）：１：０．３５：０．９，采用滴加三光气甲苯溶液的方 式投料。在优化工艺条件下，反应收率为８６．２％，纯度为９９．２％，反应收率高于三氯氧磷工艺 １５％以上，废水减少８０％以上，废固减少３０％以上，是一条适合工业生产的工艺路线。 关键词２一氯一５一氯甲基吡啶三光气中间体合成环合反应 ２一氯一５一氯甲基吡啶（ＣＣＭＰ）为无色结 且选择性好，淬灭用水量少，可以大幅减少废水和 废固的产生量。 一 晶，熔点为３４～３５ ｃＣ，是合成吡啶类农药的重要 中间体。我国从１９９９年开始ＣＣＭＰ合成的研究 工作，开发出了十几条合成路线。从根本上说，这 些合成路线可以分为以３一甲基吡啶及其衍生物 。ＣＮ 兰 为原料的合成路线和环合路线两大类。早期国内 大规模生产ＣＣＭＰ的工艺路线主要有３条，即３一 甲基吡啶路线、吗啉路线和苄胺路线。３一甲基吡 啶路线是国内应用最早、技术较成熟的合成ＣＣＭＰ 的工艺路线，该路线中的氯化反应为自由基反应， Ｎ ！ 一 几一ｃ。 ＣＦＮ ０ ＣＩ ＢＴＣＤＭＦ ．甲苯 Ｌ ｃ 【ＪＭ 氯化程度难以控制，反应副产物多，且难以去 除 Ｊ，或者原料毒性大，生产成本高 Ｊ。吗啉路 图１ 目前国内ＣＣＭＰ主要的合成路线 １实验部分 １．１试剂与仪器 线以吗啉为原料，首先合成２一氯一５一甲基吡 啶，再经氯化得到ＣＣＭＰ －５］。该路线同样存在 氯化问题，导致异构体较多。虽然最终可以得到 ９５％以上的ＣＣＭＰ，但成本偏高，只有极少数厂家 采用该路线。苄胺路线以苄胺和正丁醛为原料， 经缩合、酰化、环合和氯化４步合成ＣＣＭＰ。由于 ４一醛基一４一烯基戊腈（ＣＦＮ），工业级，上海 威耳化工科技有限公司；氯气，工业级，南京特种 气体厂有限公司；甲苯，工业级，镇江泰诺化工有 限公司；Ⅳ，Ⅳ一二甲基甲酰胺，工业级，常州市聚 苄胺价格较贵，且环合时采用三氯氧磷，会产生大 量含磷废水，成本较高，导致该工艺未得到充分 开发 。 丰化工有限公司；三光气，工业级，连云港超帆化 工有限公司；氢氧化钠，工业品；氘代氯仿，百灵威 公司。其他原料均为商业可得的国产工业级产 品，未经过处理直接使用。 目前国内ＣＣＭＰ主要的合成路线是采用美国 瑞利公司开发的以环戊二烯和丙烯醛为原料的直 接环合工艺 Ｊ。该合成路线如图１所示＿８ Ｊ。目 前ＣＣＭＰ环合工艺大多采用三氯氧磷工艺。三氯 ＨＰ ６８９０／５９７３ＭＳＤ型气相一质谱联用仪 （ＥＩ离子源），美国ＨＰ公司；岛津ＧＣ一２０１４Ｃ气 相色谱仪（ＤＢ一５毛细管柱，３０ ｉｎ×０．２５ ｍｍ× ０．２５ Ｉｘｍ），日本岛津公司；Ａｄｖａｎｃｅ ＤＭＸ ４００型核 收稿日期：２０１８—０２—０４。 作者简介：杜友兴，硕士，工程师，主要从事农药中间体及农 药方面的有机化工工作。 氧磷工艺的反应收率较低，且产生大量含磷废水 和大量固废，故生产成本较高。为此笔者开发了 以三光气（ＢＴＣ）为氯化剂的环合反应工艺。三光 气的毒性较低，使用方便，反应条件较为温和，并 ２０１８年５月 杜友兴等．２一氯一５一氯甲基吡啶的合成研究 ５５ 磁共振仪（ＴＭＳ为内标），德国Ｂｒｕｋｅｒ公司。 外标含量９６．８％）。沸点１０６．０～１０８．０℃ １．２ ＣＣＭＰ的合成 （６００ Ｐａ），文献值为１００～１０５℃（４００ Ｐａ）； 在２ Ｌ四口瓶中加入１ ０６６．０ ｇ（外标含量 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ，３００ ＭＨｚ）６：４．６４（Ｓ，２Ｈ），７．２１ ８１．８％，８．０ ｍｏ１）ＣＮＦ、５３３．０ ｇ甲苯和５２５．６ ｇ （ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（Ｓ，１Ｈ）；”Ｃ ＮＭＲ （７．２ ｍｏ１）ＤＭＦ，开动搅拌，在一５～５℃下通氯 （ＣＤＣ１３，３００ ＭＨｚ）６：４６．２，１２３．５，１３１．４，１３８．４， 气。反应结束后Ｎ 吹扫１ ｈ，得到浅黄色的２一 １４９．６，１５０．４；ＧＣ—ＭＳ，ｍ／ｚ（％）：１６０．９８（１００）， 氯一２一氯甲基一４一氰基丁醛（ＣＣＣ）甲苯溶液。 １６２．９８（６３．９），１６４．９７（１０．２）。 另取２ Ｌ四口瓶，加入８３０．９ ｇ（２．８ ｍｏ１）ＢＴＣ 及１ ６６１．８ ｇ甲苯，搅拌得到浅黄色的ＢＴＣ甲苯 ２结果与讨论 溶液。 ２．１ ＣＣＭＰ的合成反应机理 在５ Ｌ四口瓶中加入ＣＣＣ的甲苯溶液和 ＣＣＭＰ合成的环合反应机理未见文献报道， １０．０ ｇ ＳＷ一３催化剂，加热至９０。【＝，滴加ＢＴＣ的 根据原料和产物分析，再结合有机反应的基本原 甲苯溶液。反应结束后滴加３８４．０ ｇ ５０％的氢氧 理，推测环合反应可能的反应机理如图２所示。 化钠溶液，调节体系的ｐＨ至７—８，过滤，滤液分 首先ＤＭＦ和ＢＴＣ反应得到Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ盐（Ｉ）， 层，有机相测定ＣＣＭＰ的外标含量（收率 Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ盐与ＣＣＣ的碳氮三键加成生成中间体 ８６．２％）。有机相减压脱溶（回收溶剂套用），短 （ＩＩ），发生亚胺一烯胺互变异构，然后在一定温 蒸，精馏（真空度６００ Ｐａ），收集１０６．０～１０８．０ ｃ《＝ 度下脱去一分子氯化氢和一分子ＤＭＦ，得到关环 馏分，冷却至室温后得到１ ０３６．８ ｇ无色至浅黄色 产物（Ⅲ），关环产物再脱去一分子氯化氢得到 固体（ＣＣＭＰ），收率８０．Ｏ％（气相色谱纯度９９．２％， ＣＣＭＰ。合成反应方程式如图３所示。 ｓ＼Ｎ＿… ｃ、０ Ｏ ｂ ３Ｃ０２＋３（Ｃ１－￣一 ：Ｈｌ０ ｃ１ ｉ、 ＨＣ Ｉ＋＼Ｎ－ＣＨＯＨＣ１ ｃ ｃ 。 ｃ 图２ ＣＣＭＰ环合反应机理 ３。Ｈｃ￣ ｃ。Ｈｃ ｏｌｏ 一ｓＣｌ —一ｃｃ ｓ 删ｃ∞２舶 · 图３ ＣＣＭＰ合成反应式 ２．２ ＣＣＭＰ合成反应工艺条件优化 料方式等因素的影响。通过实验考察以上几个因 环合反应是影响ＣＣＭＰ成品成本和质量的关 素对环合反应收率的影响，采用单因素实验和正 键步骤之一。根据反应机理，结合气相色谱中控 交实验得到适宜的反应条件。通过气相色谱分析 分析，判断生成中间体Ｉ和中间体Ⅱ、烯胺重排以 确定反应进程和产品含量，通过高压液相色谱测 及脱去氯化氢生成ＣＣＭＰ等步骤的反应活化能较 定反应液的外标含量，进而计算反应收率。 低，为快反应，而环合生成中间体Ⅲ步骤的活化能 ２．２．１单因素实验 较高，为慢反应，且烯胺中间体稳定性较差，整个 为了更好地考察各种反应条件对环合反应收 反应过程受反应温度、物料滴加时间、投料比、投 率的影响，首先对物料滴加时间、反应温度、ＤＭＦ 精细石油化工进展 ５６ ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＦＩＮＥ ＰＥＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ 第１９卷第３期 用量、ＢＴＣ用量等因素进行了单因素实验，结果见 定，产生较多的副产物和焦油；而当反应温度过低 图４～图７。 温度／℃ 图４反应温度对收率的影响 时间／｝ｌ 图５物料滴加时间对收率的影响 ８５ ８０ ７５ 墼７０ ６５ ６０ ０ ０＿３ ｎ６ ０．９ １．２ １．５ ｎ（ＤＭＦ）：￣（ｃｃｃ） 图６ ＤＭＦ用量对收率的影响 ｎ（ＢＴＣ）：ｎ（ｃｃｃ） 图７ ＢＴＣ用量对收率的影响 从图４可看出，随着反应温度的升高，产品收 率逐渐增加，当反应温度为９０℃时，收率达到最 高，继续升高温度，收率反而有所降低。原因可能 是ＣＣＣ在高温下变性，且烯胺在较高温度下不稳 时，虽然ＣＣＣ反应生成了中间体Ⅱ，但中间体Ⅱ 未能完全关环，导致环合反应进行不彻底。因此 反应温度选为９０ ｃＣ。 从图５可看出，产品收率随着物料滴加时间 的延长而先增加，滴加时间为２ ｈ时收率最高，表 明此时反应已经达到平衡。减少物料滴加时间， 滴加过程放热量较大，并且反应进行不充分；而物 料滴加时间过长，由于烯胺和ＣＣＭＰ在较高温度 下不够稳定，会造成副产物和焦油增多，收率降 低。故物料滴加时间选为２ ｈ。 从图６可看出，产品收率随ＤＭＦ用量的增加 而先增大，当ＤＭＦ的用量增加到一定程度时，反 应收率基本平稳。当几（ＣＣＣ）：ｎ（ＤＭＦ）＝１：０．９ 时，产品收率较高，为８４．６％。 从图７可看出，产品收率随ＢＴＣ用量的增加 而先增大，当ＢＴＣ的用量增加到一定程度时，可 能是由于副产物增加的原因，收率反而略有降低。 当凡（ＣＣＣ）：ｎ（ＢＴＣ）＝１：０．３５时，产品收率相对 最高，为８３．４％。 在以上实验的基础上，对反应过程中投料方 式对反应收率的影响进行了单因素实验，结果见 表１。投料方式对反应收率的影响较大，采用滴 加ＢＴＣ甲苯溶液的投料方式，有利于反应的充分 进行，反应收率最高，为８６．２％。 表１投料方式对反应的影响 投料方式 反应收率／％ ＣＣＣ甲苯溶液打底，滴加ＢＴＣ甲苯溶液８６．２ ＢＴＣ甲苯溶液打底，滴加ＣＣＣ甲苯溶液 ６８．６ 甲苯打底，双滴加ＢＴＣ甲苯溶液和ＣＣＣ甲苯溶液８１．２ ２．２．２正交优化实验 为了进一步确定反应的适宜条件，根据单因 素实验的结果，以反应温度（Ａ）、滴加时间（Ｂ）、 ＤＭＦ与ＣＣＣ物质的量比（Ｃ）、ＢＴＣ与ＣＣＣ物质 的量比（Ｄ）为因素，以反应收率为考察指标，选用 Ｌ。（３ ）表进行正交实验设计，结果见表２。 表２正交试验结果与分析 序号 Ａ／℃ Ｂ／ｈ Ｃ Ｄ 收率／％ １ ８０ １．５ ０．３０ ０．８ ７０．６ ２ ８０ ２．Ｏ Ｏ．３５ ０．９ ７５．２ ３ ８０ ２．５ ０．４０ １．０ ７２．８ ４ ９０ ｌ＿５ ０．３５ １．０ ８０．６ ２０１８年５月 杜友兴等．２一氯一５一氯甲基吡啶的合成研究 ５７ 续表２ ３结论 以甲苯为溶剂，ＢＴＣ为氯化试剂，进行了 ＣＣＭＰ的合成实验。通过单因素实验以及正交试 验，得到了制备ＣＣＭＰ适宜的工艺条件：以甲苯为 溶剂，９０℃下滴加ＢＴＣ甲苯溶液到ＣＣＣ甲苯溶 液中， （ＣＣＣ）：ｎ（ＢＴＣ）：ｎ（ＤＭＦ）为１：０．３５：０．９， 反应时间为２ ｈ。在此条件下反应收率为 ８６．２％。与三氯氧磷工艺对比，该工艺收率提高 了约１５％，废水减少了８０％以上，废固减少了 ３０％以上。 各因素对环合反应收率的影响程度依次为： Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄ，较优组合为／４２ ２ｃ２Ｄ２。按照 ：参考文献 ［１］ ＢＥＲＮＤ Ｇ，ＨＡＮＳ—ＪＯＡＣＨＩＭ Ｋ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｂ Ｃ２Ｄ：组合的实验条件进行了３次平行实验， ｏｆ ２一ｃｈｌｏｒｏ一５一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ：ＵＳ，４８９７４８８［Ｐ］．１９９０— ０１—３Ｏ． 收率分别为８６．１％、８６．２％、８６．２％，平均收率为 ８６．２％。 ［２］ ＪＥＬＩＣＨ Ｋ，ＷＡＰＰＥＲＴＡＬ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２一 ｃｈｌｏｒｏ一５一ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ：ＵＳ，４９９０６２２Ａ［Ｐ］． １９９１一Ｏ２一Ｏ５． ２．３三氯氧磷工艺和ＢＴＣ工艺的数据对比 原来采用三氯氧磷工艺进行ＣＣＭＰ的生产与 现改用ＢＴＣ工艺生产产生的废水量、废固量以及 反应收率如表３所示。 表３三氯氧磷工艺和ＢＴＣ工艺的对比 ［３］ 董燕敏．一种４一（氯甲基）一２—３一（三氟甲基）苯氧基） 吡啶合成方法：中国，１０５８０１４７２Ａ［Ｐ］．２０１６—０７—２７． ［４］ＨＡＲＴＭＡＮＮ，ＬＵＤＷＩＧ Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２一Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｔｅｄ－５＊ ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ｆｒｏｍ ｍｅｔｈｙｌｅｙｅｌｏｂｕｔａｎｅｅａｒｂｏｎｉｔｉｒｌｅ，ｖａｌｅｒｏｎｉ— ｔｒｉｌｅ ａｎｄ ｐｅｎｔｅｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：ＥＰ，０１６２４６４［Ｐ］． １９８５—０５—２２． ［５］ＨＥＬＭＵＴ Ｋ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２，５一ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｆｉｄｉｎｅｓ：ＵＳ，５４６６８００［Ｐ］．１９９５～１１—１４． ［６］ＬＡＮＴＺＳＣＨ Ｒ．Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｚｕｒ ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｖｏｎ ５一ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｎ ２－ｅｈｌｏｒｐｙｒｉｄｉｎｅｎ：ＤＥ，４２１７００２Ａ［Ｐ］．１９９３—１１～２５． ［７］ 陈英军，梁翠岩．双环戊二烯、丙烯醛法生产吡虫啉原 采用ＢＴＣ工艺后，废水和废固量均明显减 少，并且产生的废水可以实现部分套用，极大地减 少了“三废”的排放，且收率明显提高，创造了良 好的经济效益、环境效益以及社会效益。 药［Ｊ］．精细与专用化学品，２００７，１５（２２）：２７—２９． ［８］ＺＨＡＮＧ Ｔ Ｙ，ＳＣＲＩＶＥＮ Ｅ Ｆ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ２一ｈａｌｏ－５一 ｈａｌｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｓ：ＵＳ，５２２９５１９［Ｐ］．１９９３—０７—２０． Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２·－－Ｃｈｌｏｒｏ－－－５－－－Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ＤＵ Ｙｏｕｘｉｎｇ，ＳＵＮ Ｔｉａｎｚｉ，ＨＥ Ｌｉ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｓｐｅｃ—Ｗｅｉｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００３３ １ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２——Ｃｈｌｏｒｏ——５—。ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｉｎ ａ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｗｉｔｈ ２。＿ ｃｈｌｏｒｏ—ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ一４一ｃｙａｎ ｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ（ＣＣＣ）ａｓ ｔｈｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ ａｓ ｔｈｅ ｃｈｌｏｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｖｉａ ｓｉｎｇｌｅ—ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｎｄ ｏ￣ｈｏｇｏｎａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ， ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｒｅ：ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ ｉｓ ｔｏｌｕｅｎｅ，ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｉｓ ９０ ｃＩ＝，ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ａｄｄｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ｄｒｏｐｗｉｓｅ ｉｓ ２ ｈ，ｎ（ＣＣＣ）：ｎ（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）：ｎ（ＤＭＦ）＝１：０．３５：０．９，ａｎｄ ｔｈｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｓ ｆｅｄ ｂｙ ａｄｄｉｎｇ ｔｈｅ ｔｏｌｕｅｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ ｄｒｏｐｗｉｓｅ．Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｙｉｅｌｄ ｉｓ ８６．２％ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｐｕｒｉｔｙ ｉｓ ９９．２％ａｔ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ— ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｙｉｅｌｄ ｂｅｉｎｇ １ ５％ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｗｈｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｕｓｅｄ，ｔｈｅ ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ ｂｅｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ８０％ａｎｄ ｗａｓｔｅ ｓｏｌｉｄｓ ｂｅｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ３０％，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ２一ｃｈｌｏｒｏ一５一ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｐｙｒｉｄｉｎｅ；ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ；ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ