生物药物研发进展及应用

热点追踪．ＬＨａｔＴｏｐ瞄－　生物药物研发进展及应用　彭洪薇。，王锐　１中国医学科学院北京协和医学院血液病医院血液学研究所，天津３０００２０；２天津市科学技术委员会，天津３０００４１　［摘要］随着传统新药研制成本和难度的加大，人类ＤＮＡ重组技术、基因工程、蛋白质工程及“组”学的发展，生物制药正成　为制药领域的新星，为广大患者带来了福音。本文就国内外生物药物的研发进展及应用情况做了概述。　［关键词］生物药物　重组蛋白质药物；生物技术疫苗；基因药物　［中图分类号］Ｒ９４５［文献标识码］Ａ　［文章编号］１　６７２—２８０９（２０１　１）２２—０００４—０４　Ａ砌ｉｃ娟０虹锄ｄ　Ｄｅ、，Ｉｅｌ‘Ｉｐ｜ｎｅ毗０ｆＢｊ呻　ｍ联　ＰＥＮＧ　Ｈｏｎｇ．ｗｅｉ　．ＷＡＮＧ　Ｒｕｉ　１．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＆Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｏｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ　３０００２０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ，Ｔｉａｎｊｉｎ　３０００４１，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＤＮＡ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｃｏｓｔ　ａｎｄ　ｄｉｆｉｃｕｌｆｔｙ　ｏｆ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｎｅｗ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｄｒｕｇｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｔｈａｔ　ｔａｋｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｔｈｏｓｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｒｉｓｉｎｇ　ｓｔａｒｓ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｒｅａ．Ｔｈｅｓｅ　ｙｅａｒｓ，ｂｉｏ—ｄｒｕｇｓ　ｈａｖｅ　ａｌｒｅａｄｙ　ｂｒｏｕｇｈｔ　ｇｏｏｄ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｉｔｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｉｎｇ　ｉｅｌｆｄ　ｉｎ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ　ｈｏｍｅ　ａｎｄ　ａｂｒｏａｄ．　［Ｋ￣＇ｙｗｏｒ＆】Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ；Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｄｒｕｇｓ；Ｂｉｏｔｅｃｈ　ｖａｃｃｉｎｅ；Ｇｅｎｅ　ｄｒｕｇｓ　ＪＥ＿Ｉ一物技术药物（ｂｉｏｔｅｃｈ　ｄｒｕｇｓ）或称生物药物　研究发现，我国有超过３７４个生物药物企业，总年　：１．（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）是集生物学、医学、　产值达￣１Ｊ２４．９亿人民币　Ｊ。尽管近年来全球药物市　药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因组　场发展有所放缓，生物医药部门在过去８年内仍保　学、功效抗原学、生物信息学等高技术为依托，　持强劲的增长势头（年均１５％－３０％的增长率）　ｌ，极　以分子遗传学、分子生物学、生物物理学等基础　大的鼓舞了生物制药从业者。　学科的突破为后盾形成的产业…。自１９８２年美国　生物药物根据组成成分和制备方法的不同可以　ＦＤＡ批准的第一个基因工程产品——重组人胰岛素　分为四类：重组蛋白质药物和治疗性抗体，生物技　（Ｈｕｍｕｌｉｎ）由Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ公司推向市场以来　Ｊ，生物药物　术疫苗，基因药物及细胞和干细胞治疗药物。其中　的研究开发速度不断加快，至今为止已有超过１　００　重组蛋白质药物是应用最早也是现今应用最广泛、　种生物药物在美国或者欧盟获批上市　］。我国的基　研发投入很大的生物药物。某些生物技术疫苗的应　因工程制药产业起步于上世￣．Ｅ８０年代后期，并在各　用也比较成熟，甚至治疗某些肿瘤的“瘤苗”也已　级政府重视支持和企业积极参与下得到迅速发展。　在部分国家上市，但人们期待很久的抗艾滋病疫苗　中国生物技术发展中心在２００４年对国内市场的调查　仍然是“犹抱琵琶半遮面”，仍需科研人员的继续　努力。基因药物和细胞治疗药物现在大多处于研究　作者简介　彭洪薇，女，博士研究生，主要从事治疗　性抗体和分子药理学研究。电话：０２２－　２３９０９０７０；Ｅｍａｉｌ：ｗａｖｙ＠ｓｉｎ＆．ｃｏｒｎ　通讯作者　王锐，男，主要从事生物制药方面的研　究。电话：０２２－２７１　１　６４６５；Ｅｒｎａｉｌ：ｍａｕｓｏｌｅｕｍ　阶段，相信会成为生物药物发展的下一个接力增长　点。　１重组蛋自质药物和治疗性抗体　广义的重组蛋白质药物包括所有化学本质为蛋　白质的产品，如生长因子／细胞因子、激素、蛋白　ｗ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ　收稿日期　２Ｏ１　１－９－１　０接受日期：２０１　１—１　Ｏ－１　８　４　药品评价２０１　１年第８卷第２２期　Ｈ矾　∞．１Ｉ热点追踪　酶、受体分子、单克隆抗体及抗体相关分子、部分　性核素与抗体偶联，却因为治疗作用有限、生产成　蛋白或多肽疫苗等，各种利用蛋白质（如抗体）作为　本过高而并未取得很好的效果　。吉妥单抗是辉瑞　载体的药物复合体也包括其中　］。　公司于２０００年由美国ＦＤＡ审批上市的一个细胞毒肿　１．１重组细胞因子细胞因子是由免疫细胞或非免疫　瘤抗生素卡奇霉素与重组人源化ＣＤ３３单抗偶联而　细胞分泌的小分子多肽，它作用于造血细胞增殖、　成的复合物　。上市初期，它主要用于治疗６０岁以　分化、发育的各个阶段，具有多方面的调控作用。　上不适合其他化学治疗的复发急性髓系淋巴细胞白　基础研究和基因工程技术的飞跃发展，使得细胞因　血病患者，然而，进一步的临床试验发现了吉妥单　子的克隆、重组和批量生产已成为现实，临床上已　抗在安全性方面的问题，现已退市。　成功地用于治疗一些疾病　Ｊ。　现在，更有效的基因工程改造方法被用来获得　此类药物主要通过调节内分泌和免疫系统来达　具有更好治疗效果的抗体复合物。例如：通过对抗　到治疗作用，临床上常用的如重组粒细胞集落刺激　体的Ｆｃ段的氨基酸序列及糖基化位点进行改造可以　因子（Ｇ－ＣＳＦ）、各种干扰素（ＩＦＮａ，ｐ，ｖ等　）等。　增加抗体的稳定性、延长体内半衰期并增强抗体的　我国自主研发生产的人重组干扰素ＩＦＮｅｔ－１干扰素ｂ　ＡＤＣＣ￣ＨＣＤＣＣ作用。此外，对转基因动物得到的　于１９８９年由ＳＦＤＡ批准进入临床试验并于１９９３年由　抗体进行修饰改造可以得到大量低免疫原性、副作　深圳科兴生物公司正式推入市场，现主要用于乙肝　用小的人源化抗体制品。　和丙肝的免疫治疗　。　近年来，运用ＰＥＧ（聚乙二醇）对重组细胞因子药　２生物技术疫苗　物加以修饰之后，使得这些药物获得了诸如溶解度　生物技术疫苗是指利用生物技术制备的分子水　增加，免疫原性降低或消除，被水解酶降解的可能　平的疫苗。从制备的方法来看，可以分为基因工程　性减小，肾脏清除率降低等优点”…。现在罗氏公司　亚单位疫苗、合成肽疫苗、抗独特性疫苗、基因工　的派罗欣（聚乙二醇干扰素０【一２ａ注射液）和先灵葆雅公　程活疫苗、ＤＮＡ疫苗及转基因植物疫苗等。癌症疫　司的佩乐能（聚乙二醇干扰素０ｔ一２ｂ注射剂）在临床上已　苗和艾滋病疫苗的研发，为人类早日攻克这些顽疾　经是与利巴韦林联合应用治疗乙型、丙型肝炎的理　劣症带来了新的曙光。　想药物。鉴于现有ＰＥＧ化细胞因子修饰位点不特异　基于某些肿瘤会表达肿瘤相关抗原，比如某些　的缺点，目前更多的研究者正在致力于ＰＥＧ对细胞　宫颈癌患者体内ＨＰＶ呈强阳性且与疾病进展相关，　因子上某个氨基酸残基的定点修饰，以期获得组分　故可通过制备减毒的病毒活疫苗以期实现疗效。葛　更加单一的ＰＥＧ化蛋白药物…Ｊ。　兰素史克和默沙东公司研制的两种针对人乳头瘤病　ＨＰＶ）宫颈癌疫苗已成功上市，为人类运用生物　１．２治疗性抗体抗体药物的治疗可以追溯到最初利　毒（用患者的抗血清治疗某些疾病。目前，抗体药物的　瘤苗攻克癌症带来了新的希望＿Ｊ　。　研发已经历了鼠源单抗、嵌合抗体、人源化抗体和　ＨＩＶ疫苗在经历了２０年艰难的研发过程之后，　通过基因工程方法得到的完全来源于人的抗体这一　并没有如期与世人见面。之前的ＨＩＶ减毒活疫苗、　循序渐进的过程。在临床应用方面，截止２００９年，　上市的抗体药物的总销量已经达到了１４亿美元　，　亚单位疫苗、活载体病毒蛋白疫苗等均一一宣告失　美国ＦＤＡ批准的生物药物中有２０％为抗体药物，而已　败。只有ＨＩＶ　ＤＮＡ疫苗兼具有效性和安全性显示出　了较好的潜力。通过直接注射编码病毒蛋白的ＤＮＡ　这些均显示出了抗体药物是生物药物领域中快速发　于机体后，质粒ＤＮＡ可以进入细胞并持续表达外　展和疗效显著的部分。在这一领域，罗氏公司的美　源蛋白，从而有效的激发机体的体液免疫和细胞免　罗华和赫赛汀已在临床中成熟地用于化疗耐受的非　疫，并且此种疫苗的有效性已在猕猴试验上得到证　霍奇金淋巴瘤和部分复发性乳腺癌的治疗　】。　实，阻止了ｓＩＶ引起的ＡＩＤＳ。但由于ＨＩＶ病毒是逆转　早期的研究者们将一些细胞毒素、前药及放射　录病毒，在病毒ＤＮＡ每一轮复制过程中都会引入新　药品评价２０１　１年第８卷第２２期　５　热点追踪上Ｈ矾卸　的突变（约１０个），使得ＨＩＶ的变异频率非常之高，从　胞、ＤＣ、Ｔ细胞、基因修饰的正常细胞或肿瘤细胞、　而导致从基因角度研￣Ｉ］Ｈ１Ｖ疫苗依旧困难不小。　各种干细胞治疗等风起云涌，以直接输入或Ｅｘ　ＶＩＶＯ　等方式用于多种疾病的治疗。与传统的药物不同，细　３基因药物及基因治疗　胞治疗产品在大批量制备及可控性、进入体内的分布　基因药物也称为核酸药物，泛指化学本质为核　和安全性评价方面等面临很多困难　。　酸，具有基因活性的各类产品，包括反义寡核苷酸　干细胞治疗如骨髓移植已经成熟的运用于一　（Ａｎｔｉ—ｓｅｎｓｅ　ＲＮＡ，反义ＲＮＡ），ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉ，　些血液病的治疗中。现在全球干细胞治疗市场可以　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）￣Ｗ基因治疗等　。　分为三个部分：（１）基于干细胞的治疗；（２）脐带血　基因治疗是将正常基因或有治疗作用的基因　库；（３）利用干细胞来评估药物开发的安全性。根据　通过一定的方式导入体内靶细胞以纠正基因的缺陷　Ｅｌｄｉｂ￣Ｅ告，美国２００８年干细胞的销售收入达３０３万　或发挥治疗作用的新疗法，人体基因治疗试验开始　美元，预计２０１２年将达到２３亿美元，２０１６年将达到　于２０世纪９０年代初期的美国，随后大量的基础研究　８５亿美元　。２ＪＤ１０年我国研制的用于白血病治疗的　及相应的临床试验在世界各国相继展开。但由于基　“原始间充质干细胞”注射液Ｉ期临床研究已经展　因的可复制性和可整合性，其长期安全性一直受到　开，这是我国干细胞治疗研究具有标志性意义的重　怀疑，特别是１　９９９年后相继报告部分经过基因治疗　大成果，表明我国干细胞研究也已经步入世界先进　的患者出现白血病，使基因治疗研究的热度有所下　７ｋ平。　降。２００３年中国在世界上批准了第一个基因治疗产　品——腺病毒ｐ５３上市，但欧美发达国家还没有基　５展望　因治疗产品正式获准进入市场　。　日新月异的生物技术不断推动着制药业新　反义ＲＮＡ指与ｍＲＮＡ互补，能抑制与疾病发生　的革命，生物工程药物将成为２１世纪药业的支　直接相关基因表达的ＲＮＡ，包括反义的寡核苷酸、　柱。目前与生物制药直接相关的最新领域包括：　反义ＲＮＡ表达载体等。１９９８年，第一个商品化的　组合化学（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、药学基因组　反义ＲＮＡ药物ＶｉｔｒａｖｅｎｅＴＭ（Ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）［１７１在美国被　学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、蛋白组学（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ）、　批准用于网膜状巨化病毒感染的局部注射治疗。此　基因治疗（ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ）、功能抗原学（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　外，利用某些序列的寡核苷酸可以刺激免疫反应的　ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、生物信息学（ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）、高通量筛　现象，一些寡核苷酸目前已作为佐剂被应用于临床　选（ｈｉｇｈ—ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｓｃｒｅｅｎｉｇｎ）￣基因组学（ｇｅｎｏｍｉｃｓ）　肿瘤、哮喘和过敏症的治疗中。　等。这些技术都将在不久的将来对生物药物产业产　ＲＮＡ干扰是实验室中强大的实验工具，其对控　生决定性的影响。１９９７年１２月１８日，ＨＧＳ公司宣布　制和治疗某些疾病具有很大的潜能，但目前还有较　申请第一个由基因组学而发现的蛋白候选药——骨　大的障碍进入实际临床应用：由于小分子干扰ＲＮＡ　髓前体细胞抑制因子Ｉ（Ｍｙｅｌｏｄ　Ｐｏｒｇｅｎｉｔｏｒ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　尺寸和带负电的特性，在体内的药物的输送始终是　Ｆａｃｔｏｒ－Ｉ，ＭＰＩＦ－Ｉ）将应用于临床，用于使癌症患者　个有待解决的问题。　能接受更高强度的化疗。该候选药的发现即是综　合了基因组学、生物信息学和高通量筛选的典型　４细胞及干细胞治疗　范例。然而，生物药物和传统的化学合成药物上　细胞治疗与传统的医药产品不同，它更类似于　百年的发展历程相比，前者历史还比较短暂，尚　医学疗法，在一定程度上与输血、骨髓移植等相似，　处于加速发展的初期，全球生物技术药物的市场　具有很明显的个体化治疗特征。自２０世纪８０年代初　份额还不到１０％，并且生物制品安全事件时有发　期以ＬＡＫ￣ｔ胞、ＴＩＬ细胞为主的过继免疫细胞治疗　生，需要从多方位进行治理　＇　”。不过，我们　（Ａｄｏｐｔｉｖｅ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ）出现以来，包括ＮＫ　Ｔ细　可以相信，随着新批准的生物技术（下转第１　０页）　６　药品评价２０１　１年第８卷第２２期　新视野上Ｎ洲Ｈ一　…１　国家食品药品监督管理局．药品注册管理办法（２００７年１　０月１　日起施行）（ＥＢ／ＯＬ）．药监局网．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／ＷＳＯｌ／　ＣＬ００５３／２４５２９．ｈｔｍ１．２００７．７．１０／２０１ｌ　８　１０．　新疫苗，必须待上市后对大规模人群使用情况进行　参考文献　安全性、免疫保护效果等方面的持续跟进和数据收　集，以进行更全面的评估。　总之，我国在疫苗等生物制品的注册监管方面已　积累了丰富经验，２０１１年３月，中国疫苗监管体系通　过了世卫组织的评估，这意味着我国的疫苗监管水平　［２］　国家食品药品监督管理局．关于进一步加强疫苗质量安全监管　工作的通知（ＥＢ／ＯＬ）．药监局网．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／ＷＳ０１／　ＣＬ０８４４／５７８５６．ｈｔｍ１．２０１０．１２．３１／２０１ｌ＿８．１０．　［３】　国家食品药品监督管理局．新药注册特殊审批管理规定（ＥＢ／ＯＬ）．　药监局网．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／ＷｓＯ１／ｃＬ０Ｏ５８／３５１５７．ｈｔｍ１．　２００９．１－０７／２０ｌ１．８－１０．　得到了国际认可。尽管如此，我国的疫苗注册监管仍　面临着诸多问题与挑战，尚需进一步细化、完善和加　强。另外，国家药品监管当局结合我国疫苗产业的发　展特点与国际疫苗产业的发展形势，从政策导向、技　［４］国家食品药品监督管理局．药品技术转让注册管理规定（ＥＢ／　ＯＬ）．药监局网＿ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ｃｎ／ＷＳ０１／ＣＬ００５８／４０８９３．ｈｔｍ１．　２００９．８．１９，２Ｏｌ１．８　１０．　术要求、行政监管等多方面着手，统筹协调各部门，　按照科学监管的理念，落实质量监管任务，药审中心　严格把关技术审评；药典会重点加强新版药典的实施　力度；中检院建立和完善检测方法和标准，共同做好　此类产品的注册监管工作。　【５】于竞进．我国生物制品行业整体发展战略思考［Ｄ】．大连：大连理　工大学，２００１．　［６］　罗红艳，史久华．疫苗稳定性问题［Ｊ］．国外医学（预防、诊断、治　疗用生物制品分册），２００１，２４（２）：６８．　［７］魏梁，赵志刚．国内生物制品安全性问题的回顾与思考［Ｊ】．药品　评价，２０１０，７（１２）：３４—３９．　（上接第６页）药物的市场拓展和研究开发的人力物　力及财力的密集投入，作为２１世纪重要支柱的生物　Ｍｅｄ，１９９４，１２ｔ（１０）：７３６－７４３．　［１０］Ｂａｉｌｏｎ，Ｐ．，Ｗｏｎ　ＣＹ．ＰＥＧ－ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．２００９；６（／）：１－１６．　制药业，将会显示前所未有的生命力。　［１　１］Ｎａｔａｒａｊａｎ　Ａ，Ｘｉｏｎｇ　ＣＹ，Ａｌｂｒｅｃｈｔ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｔｅ－　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ＳｃＦｖ　ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｕｍｏｒ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ［Ｊ］　参考文献　［１］Ｇａｒｙ　Ｗａ１　ｓｈ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｓ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉ　ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ，２００５，１６（１）：ｔ１３－１２１．　［１２】Ｎｉｅｒｉ　Ｐ，Ｄｏｎａｄｉａ　Ｅ．，Ｒｏｓｓｉ　ｓ．，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｕｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１６（６）：７５３—７７９．　ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｍ］．Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）．Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ　Ｌｔｄ．　ＩＳＢＮ　０－４７０－８４３２６－８．　［１３］付晓红，王树森，黄岩，等．ＣＤ２０在经典型霍奇金淋巴瘤ＨＲＳ细胞中　的表达及其预后的关系［Ｊ］ｌ癌症，２００８，ｌ２７（１１）：１１９７．１２０３．　【１　４］孙强．抗ＨＥＲ－２靶向药物在乳腺癌辅助治疗中的应用［Ｊ１．医学研　究杂志，２０１０，３９（１０）：３９－４１．　［１５】Ｌｏｇｔｅｎｂｅｒｇ　Ｔ．ＡｎｔｉｂｏｄＹ　ｃｏｃｋｔａｉ１　ｓ：ｎｅｘｔ　ｇｅｎｅ　ｒａｔｉｏｎ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｗｉｔｈ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｐｏｔｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ　ｏｇｙ．２００７，２５（９）：３９０－３９４．　［２］Ｗａｌｓｈ，Ｇ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ　ｂｅｎｃｈｍａｒｋｓ－２００３［Ｊ］．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ１．　２００３；２ｌ（２）：８７０－８７８．　［３］Ｂｉｂｂｙ，Ｋ．，Ｄａｖｉｓ，Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ—Ｍｏｖｉｎｇ　ｔｏ　Ｃｅｎｔｒｅ　Ｓｔａｇｅ［Ｍ］．ＢｉｏＰｅｏｐｌｅ　Ｎｏｒｔｈ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｓｕｐｐｌｉｅｒｓ’Ｇｕｉｄｅ．２００３：３－１１．　［４］Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａ　ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ，Ａｎｎｕａｌ　ｒｅｐｏＲ　ｆｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｅｒｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａ＆Ｂｉｏｔｅｃｈ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ：２００５［Ｒ］．Ｃｈｉｎａ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｅｓｓ，２００５：７８・１０６．　［１６１田维荣　华君．急性髓细胞白血病治疗药物一单抗的临床应用［Ｊ］．军队医药，２００２；１２（４）：５５．５７．　卡奇霉素吉妥　［５］胡显文，陈惠鹏，张树庸．垒球生物制药产业概况［Ｊ］．中国医药生物　技术，２００９，４（２）：８５—９０．　［１７］Ｗａｌｓｈ　Ｇ—Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｔ　ｂｅｎｃｈｍａｒｋｓ　２０１Ｏ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２０１０，２８（９）：９１７—９２６．　［１　８］Ｓｏｌｔａｎｉｎａ　Ｓ．，Ｍａｔｉｎ　Ｍ　Ｍ．．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．　Ｔｕｍｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１１。３２（３）：４２５・４４０．　［１９］Ｉｎｏｕｅ　Ｈ，．Ｙａｍａｎａｋａ　Ｓ．．Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　［６］Ｈｕ，Ｘ．ｗ，Ｍａ，Ｑ．Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｙ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００６，１：１２Ｉ５－１２２４．　【７】朱迅医药生物技术及生物技术药物（一）［Ｊ］．中国医药技术经济　与管理，２００９，３（１Ｏ）：４５－５２．　［８　李守新，８】刘文励．血液病的细胞因子治疗［Ｊ］．内科急危重症杂　志，１９９６，２（３）：１３３・１３５．　［９］Ｓｃｈｏｆｌｅｌｄ　Ｊ．Ｒ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　Ａ．，Ｍｕｒｐｈｙ　Ｊ．Ｒ．，ｅｔａ１．Ｌｏｗ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｕ　ａｒｅ　ａｓ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｓ　ｈｉｇｈｅｒ　ｄｏｓｅｓ　ｉｎ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ　ｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ．２０１１，８９（５）：６５５．６６１．　［２０］魏梁，赵志刚．国内生物制品安全性问题的回顾与思考［Ｊ】．药品评　价，２０１０，７（１４）：３４－４０．　［２１】Ｇａｎｅｓｈ　Ｓ．，Ｍｅｇｈａｎ　Ｒ．Ｐ．，Ｓｔｅｐｈｅｎ　ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｓｔｏｒｍ　ｉｎ　ａ　Ｐｈａｓｅ　１　Ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｈｅ　ｔＡｎｔｉ—ＣＤ２８　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　ＴＧＮ１４１２［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．２００６；３５５：１Ｏｌ８．１０２８．　ａｎｄ　ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒ　１０药品评价２０１１年第８卷第２２期