中国医药导报2019年9月第16卷第26期窑临床研究窑血清VEGF、bFGF水平与慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压的关系沈慧费晓云顾晓花200233上海交通大学附属第六人民医院呼吸内科袁上海[摘要]目的探讨血清血管内皮生长因子渊VEGF冤尧碱性成纤维细胞生长因子渊bFGF冤水平与慢性阻塞性肺疾病渊COPD冤患者肺动脉高压渊PAH冤的关系遥方法选取2015年6月耀2018年12月上海交通大学附属第六人民医院渊以下简称野我院冶冤收治的COPD患者袁共143例遥根据PAH诊断标准将患者分为对照组A渊COPD未并发PAH冤61例和观察组渊COPD并发PAH冤82例遥另选取同期来我院健康体检的40名肺功能正常者作为对照组B遥根据COPD患者病情严重程度分为急性期渊69例冤尧缓解期渊49例冤尧稳定期渊25例冤遥根据肺动脉收缩压渊PASP冤升高程度将观察组分为轻度PAH组渊32例冤尧中度PAH组渊27例冤尧重度PAH组渊23例冤遥结果对照组A尧观察组血清患者急性期尧缓解期血清VEGF尧bFGF水平与PASP均显著高于稳定期袁急性期明显高于缓解期袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥中度PAH组尧重度PAH组血清VEGF尧bFGF水平均显著低于轻度PAH组袁重度PAH组明显低于中度PAH组袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥COPD未并发PAH患者血清VEGF尧bFGF水平与PASP呈正相关渊r=0.346尧0.438袁P=0.011尧0.006冤遥COPD并发PAH患者血清VEGF尧bFGF水平与PASP呈负相关渊r=-0.421尧-0.339袁P=0.008尧0.012冤遥结论COPD患者中血清VEGF尧bFGF水平存在异常表达袁其表达水平与PASP存在密切联系遥[关键词]血管内皮生长因子曰碱性成纤维细胞生长因子曰慢性阻塞性肺疾病曰肺动脉高压曰相关性[中图分类号]R563.3[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2019冤09渊b冤-0125-04bFGF尧VEGF水平与PASP均显著高于对照组B袁观察组明显高于对照组A袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥COPDTherelationshipbetweenserumlevelsofVEGF,bFGFandpulmonaryhypertensioninpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseSHENHuiFEIXiaoyunGUXiaohuaShanghai200233,ChinaDepartmentofRespiratoryMedicine,ShanghaiSixthPeople忆sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,[Abstract]ObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweenserumlevelsofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF),basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)andpulmonaryhypertension(PAH)inpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD).MethodsOnehundredandforty-threeCOPDpatientsadmittedtoShanghaiSixthPeople忆sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity(野ourhospital冶forshort)fromJune2015toDecember2018werePAH)in61casesandobservationgroup(COPDwithPAH)in82cases.Inaddition,40peoplewithnormallungfunc鄄selected.AccordingtothediagnosticcriteriaofPAH,thepatientsweredividedintocontrolgroupA(COPDwithouttionwhoweretakenphysicalexaminationinourhospitalforthesameperiodwereselectedasthecontrolgroupB.Ac鄄cordingtotheseverityofthecondition,thepatientswithCOPDweredividedintoacutestage(69cases),remissionstagegroup(27cases)andseverePAHgroup(23cases)accordingtothedegreeofincreaseofpulmonarysystolicpressure(PASP).ResultsThelevelsofserumVEGF,bFGFandPASPincontrolgroupAandobservationgroupweresignifi鄄(49cases),stablestage(25cases).TheobservationgroupwasdividedintomildPAHgroup(32cases),moderatePAHcantlyhigherthanthoseincontrolgroupB,whilethoseinobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroupA,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P约0.05).ThelevelsofVEGFandbFGFinCOPD[基金项目]上海市卫生和计划生育委员会科研课题渊201056冤遥[作者简介]沈慧渊1980.8-冤袁女袁硕士曰研究方向院呼吸内科遥patientsinacutestageandremissionstageweresignificantlyhigherthanthoseinstablestage,whilethelevelsinacutestageweresignificantlyhigherthanthoseinremission(P约0.05).SerumlevelsofVEGFandbFGFinmod鄄CHINAMEDICALHERALDVol.16No.26September2019stage,andthedifferenceswerestatisticallysignificanteratePAHgroupandseverePAHgroupweresignifi鄄125窑临床研究窑中国医药导报2019年9月第16卷第26期cantlylowerthanthoseinmildPAHgroup,whilethoseinseverePAHgroupweresignificantlylowerthanthoseinmoderatePAHgroup,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P约0.05).SerumlevelsofVEGFandbFGFwerepositivelycorrelatedwithPASPinCOPDpatientswithoutPAH(r=0.346,0.438,P=0.011,0.006),whileserumlevelsofVEGFandbFGFwerenegativelycorrelatedwithPASPinCOPDpatientswithPAH(r=-0.421,-0.339,P=expressionlevelsarecloselyrelatedtothepresenceofPASP.Pulmonaryhypertension;Correlation[Keywords]Vascularendothelialgrowthfactor;Basicfibroblastgrowthfactor;Chronicobstructivepulmonarydisease;0.008,0.012).ConclusionThelevelsofserumVEGFandbFGFareabnormallyexpressedinCOPDpatients,andtheir主要特征的慢性炎性病变[1]遥伴随着疾病进展袁由于机体遭受了炎性因子的反复刺激袁肺动脉血管内皮受损袁引发肺动脉高压渊PAH冤[2]遥以往报道统计[3]袁中轻度为30%袁极严重PAH为0%遥COPD并发PAH的发病机制极其复杂袁以往研究观点认为长期缺氧引起的肺血管重构及低氧性肺血管收缩是PAH发病的主要机子袁广泛分布于脑尧心尧肝尧脾等组织和细胞中袁能够促制[4]遥血管内皮生长因子渊VEGF冤是一类特殊的细胞因进内皮细胞有丝和血管形成袁可能在低氧性肺血维细胞生长因子渊bFGF冤是一种极强的促血管生成因内bFGF存在高表达遥本研究通过探讨血清VEGF尧床防治提供参考遥1资料与方法1.1一般资料选取2015年6月耀2018年12月于上海交通大学附属第六人民医院渊以下简称野我院冶冤收治的阻塞性肺疾病诊治指南曳[7]袁临床表现为咳痰尧咳嗽尧气COPD患者143例遥纳入标准院淤诊断标准参考叶慢性短尧喘息以及胸闷等症状曰于经实验室检查确诊袁使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气量渊FEV1冤/用力肺活并自身免疫系统疾病尧血液系统疾病曰于原发性PAH尧肺部其他疾病曰盂合并精神疾患袁无法配合本研究遥根据PAH诊断标准院肺动脉收缩压渊PASP冤跃30mmHg渊1mmHg=0.133kPa冤遥将COPD未并发PAH患者作为对照组A渊61例冤袁其中男35例袁女26例曰年龄46耀69岁袁平均渊56.48依2.34冤岁曰COPD病程1耀9年袁平均渊5.06依1.16冤年遥将COPD并发PAH患者作为观察组渊57.09依4.38冤岁曰COPD病程2耀9年袁平均渊5.18依1.23冤年遥126慢性阻塞性肺疾病渊COPD冤是一种以气流受限为作为对照组B袁其中男23名袁女17名曰年龄46耀68岁袁平均渊56.12依4.49冤岁遥三组研究对象性别尧年龄比较袁差异无统计学意义渊P跃0.05冤袁具有可比性遥本研究已通过我院医学伦理学委员会批准进行袁所有患者知情且签署同意书遥1.2观察指标及判定标准1.2.1PASP测定及分级标准采用彩色血流心动仪COPD并发PAH患者5年生存率为50%袁中重度PAH渊ACCUVIXXQ冤记录左室流出道频谱尧右室流出道频压差尧平均加速度渊ACCm冤遥根据公式院PEP伊ACCm/ET=F袁分别求出左右心室流出道FL尧FR曰依据公式院FR/FL=PASP/BASP渊肱动脉收缩压冤求出PASP遥BASP与彩色血流心动仪检查前30min测定袁患者取谱袁测量出射血前期渊PEP冤尧射血期渊ET冤尧三尖瓣反流管重建以及PAH的发病中发挥重要作用[5]遥碱性成纤子袁既往动物试验结果显示[6]袁在低氧性PAH大鼠肺bFGF水平与COPD并发PAH患者的关系袁以期为临坐位袁采用台式袖珍水银血压计获取BASP遥根据PASP升高程度[8]将观察组分为轻度PAH组渊30mmHg臆PASP臆40mmHg冤尧中度PAH组渊40mmHg约PASP臆70mmHg冤尧重度PAH组渊PASP跃70mmHg冤遥1.2.2血清VEGF尧bFGF水平测定采集研究对象晨径10cm袁分离上清液袁置于-40益冰箱中待测遥采用酶联免疫吸附测定法检测血清VEGF尧bFGF水平袁严格遵守试剂盒渊美国R&D公司袁生产批号院910202冤说明书进行操作遥1.2.3COPD病情严重程度分级将COPD患者根据病起空腹静脉血5mL袁2900r/min离心13min袁离心半量渊FVC冤约70%曰盂临床病例资料完整遥排除标准院淤合情严重程度分期如下院急性期袁FEV1/FVC约70%袁FEV1约30%预计值袁或FEV1约50%预计值袁伴有慢性呼吸衰竭曰缓解期袁FEV1/FVC约70%袁30%臆FEV1臆50%预计值袁有或无慢性咳痰咳嗽症状曰稳定期袁FEV1/FVC约70%袁50%约FEV1臆80%预计值袁有或无慢性咳嗽咳痰症状[9]遥1.3统计学方法使用SPSS25.0统计软件进行数据统计遥计数资料以百分比表示袁采用字2检验遥计量资料以均数依标准差渊x依s冤表示袁多组比较采用方差分析袁进一步两两比较采用LSD-t检验遥采用Pearson相关性分析血清差异有统计学意义遥VEGF尧bFGF水平与PASP的相关性遥以P约0.05为渊82例冤袁其中男47例袁女35例曰年龄45耀70岁袁平均另选取同期来我院行健康体检的40名肺功能正常者CHINAMEDICALHERALDVol.16No.26September2019中国医药导报2019年9月第16卷第26期窑临床研究窑2.4COPD患者血清VEGF尧bFGF水平与PASP的相关性分析对照组A血清VEGF尧bFGF水平与PASP呈正相关渊r=0.346尧0.438袁P=0.011尧0.006冤曰观察组血清VEGF尧0.008尧0.012冤遥3讨论52.34依6.53ab24.84依4.93a15.24依3.902结果2.1三组血清VEGF尧bFGF水平和PASP比较观察组尧对照组A血清VEGF尧bFGF水平和PASP均明显高于对照组B袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥观察组血清VEGF尧bFGF水平和PASP显著高于对照组A袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥见表1遥组别观察组对照组A对照组BbFGF水平与PASP呈负相关渊r=-0.421尧-0.339袁P=COPD是临床常见病和多发病遥患者长期气道堵表1三组血清VEGF尧bFGF水平和PASP比较渊x依s冤例数VEGF渊ng/L冤bFGF渊ng/L冤PASP渊mmHg冤826140193.59依24.62a138.55依19.37252.38依27.54ab135.37依14.75ab45.15依10.2790.57依13.63a塞袁导致肺泡缺氧及二氧化碳潴留袁肺血管收缩袁引起PAH袁右心负担增加袁最终发生慢性肺源性心脏病[10-11]遥既往研究表明[12]袁临床85%左右的慢性肺源性心脏病是由COPD发展而来袁其中的关键病理环节是PAH遥要特征袁进而引起右心负荷增大尧右心功能不全尧肺血流COPD并发PAH的发病机制复杂袁主要表现为肺血注院与对照组B比较袁aP约0.05曰与对照组A比较袁bP约0.05遥VEGF院血管内皮生长因子曰bFGF院碱性成纤维细胞生长因子曰PASP院肺动脉收缩压曰1mmHg=0.133kPaPAH属于肺循环疾病袁以肺血管阻力进行性升高为主减少等病理变化袁严重影响患者生存质量及预后[13-14]遥管重构遥肺血管重构是指在PAH的形成过程中袁肺小动脉和微动脉中膜平滑肌细胞肥大和增生袁内膜胶原纤维尧弹力纤维增生袁非肌性微动脉肌化等病理变化病理变化中袁低氧刺激产生的多种细胞因子起到了重在PAH的病情进展中发挥重要作用[15-16]遥在一系列要作用遥VEGF作为涉及血管生成的重要信号蛋白袁在正常机体中具有维持组织器官发育及维持正常功能状态的作用遥而在COPD导致的长期气道堵塞下袁平滑肌细胞尧血管内皮细胞的VEGF及其受体过度表达袁引起机体产生各种应答[16]遥bFGF通过促进成纤维细胞和平滑肌细胞增生袁在血管形成和组织再生中发挥重要作用遥本研究结果中袁COPD患者中血清VEGF尧bFGF水平与PASP均高于正常群体遥在COPD并发PAH患者中袁升高趋势愈发明显遥bFGF通过细胞表面受体刺激多种细胞与增殖袁引起内皮细胞迁移尧平滑肌细胞增殖袁最终促进血管形成遥VEGF参与肺血管重塑主要是通过调节转化生长因子-茁/还原型辅酶域氧化酶途径袁增加活性氧产物袁促进新生血管形成遥而细胞不断增殖分化袁血清中VEGF尧bFGF水平升高更为明显遥同时本研究显示袁随着COPD病情不断发展袁机体血清bFGF尧VEGF水平与PASP也随之升高遥可能是因为COPD患者在持续的低氧或低氧+高压状态下袁血管内皮增殖受到强烈刺激袁使血管中膜及内膜增厚明显尧血管弹性明显降低尧血管狭窄甚至闭塞袁加重肺循环阻力袁内皮细胞分泌并合成更多的VEGF尧bFGF[17]遥王玉婷等[18]研究也显示袁低氧状态下袁大鼠体内VEGF无明显增加遥而低氧状态1耀3周后袁大鼠血CHINAMEDICALHERALDVol.16No.26September20192.2COPD不同病情严重程度血清VEGF尧bFGF水平和PASP比较COPD急性期尧缓解期患者血清VEGF尧bFGF水平和PASP均显著高于稳定期袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥急性期患者血清VEGF尧bFGF水平和PASP明显高于缓解期袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥见表2遥表2COPD不同病情严重程度血清VEGF尧bFGF水平和PASP比较渊x依s冤组别稳定期缓解期急性期例数254969172.63依22.59VEGF渊ng/L冤bFGF渊ng/L冤79.38依12.52PASP渊mmHg冤36.依4.37a27.63依5.08注院与稳定期比较袁aP约0.05曰与缓解期比较袁bP约0.05遥COPD院慢性阻塞性肺疾病曰VEGF院血管内皮生长因子曰bFGF院碱性成纤维细胞生长因子曰PASP院肺动脉收缩压曰1mmHg=0.133kPa260.49依29.31ab208.46依26.47a132.30依12.05ab112.49依13.54a48.13依4.92ab2.3观察组不同PASP升高程度血清VEGF尧bFGF水平比较中度PAH组尧重度PAH组血清VEGF尧bFGF水平均显著低于轻度PAH组袁差异有统计学意义渊P约中度PAH组袁差异有统计学意义渊P约0.05冤遥见表3遥表3观察组不同PASP升高程度血清VEGF尧bFGF水平比较渊ng/L袁x依s冤组别轻度PAH组中度PAH组重度PAH组例数322723272.46依19.34VEGF149.82依13.07bFGF0.05冤遥重度PAH组血清VEGF尧bFGF水平明显低于COPD并发PAH患者经持续的高压刺激后袁血管内皮PASP院肺动脉收缩压曰VEGF院血管内皮生长因子曰bFGF院碱性成纤维细胞生长因子曰PAH院肺动脉高压注院与轻度PAH组比较袁aP约0.05曰与中度PAH组比较袁bP约0.05遥229.36依20.71248.19依17.95aab119.39依12.87131.86依12.26aab127窑临床研究窑中的VEGF水平明显升高遥宗英红等[19]研究报道亦证实袁低氧时肺血管内皮受损袁细胞完整性被破坏袁进而释放出bFGF遥此外袁本研究结果显示袁随着PASP的升高袁COPD并发PAH患者中血清VEGF尧bFGF水平呈下降趋势遥进一步Pearson相关性分析可知袁COPD并发PAH者血清VEGF尧bFGF水平与PASP呈负相关遥这可能与肺组织广泛破坏尧肺血管内皮细胞凋亡及肺血管重塑有关遥随着PAH的病程进展袁VEGF尧bFGF可能作为一类保护分子袁因肺部实质细胞遭受严重破坏而下降[20]遥中国医药导报2019年9月第16卷第26期[9]莫巍.慢性阻塞性肺疾病患者营养状况与病情严重程度[10]黎艳聪袁张杰斯袁郭超文袁等.血清淀粉样蛋白A在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的应用价值[J].实用医学杂志袁2017袁33渊14冤院2349-2352.[11]谢东.中医益气补肾化痰祛瘀法对缓解期慢性阻塞性中西医结合杂志袁2019袁28渊12冤院1329-1331.[12]HammNC袁PelletierL袁EllisonJ袁etal.TrendsinchronicdiseaseincidenceratesfromtheCanadianChronicDis鄄PrevCan袁2019袁39渊6/7冤院216-224.easeSurveillanceSystem[J].HealthPromotChronicDis[13]ErogluSA袁GunenH袁YakarHI袁etal.Influenceofcomor鄄biditiesinlong-termsurvivalofchronicobstructivepul鄄1379-1386.monarydiseasepatients[J].JThoracDis袁2019袁11渊4冤院[14]陈灏璟袁张娟袁潘昌袁等.肺血管阻力对左心衰竭患者植测价值[J].中国循环杂志袁2018袁33渊7冤院694-699.[15]RokachA袁RomemA袁ArishN袁etal.TheEffectofPul鄄monaryRehabilitationonNon-chronicObstructivePul鄄326-329.的关系[D].大连院大连医科大学袁2011.39渊1冤院101-109.肺疾病并肺源性心脏病患者生存质量的影响[J].现代综上所述袁COPD患者中血清bFGF尧VEGF水平与PAH关系密切遥在COPD并发PAH患者中袁随着达减少袁参与后期疾病进展遥PASP升高袁bFGF尧VEGF可能作为一类保护因子而表[1]童晓萍.疏肝法治疗慢性阻塞性肺疾病的探讨[J].国际[2]郑亚威袁赵宇浩袁舒运录袁等.传统健身联合常规药物治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的Meta分析[J].广州中医药大学学报袁2019袁36渊6冤院852-861.[3]卜容蓉袁阵娜袁李丹袁等.法舒地尔联合舒利迭对COPD合并PAH患者肺功能及血清BNP尧CRP尧IL-8尧TNF-琢740袁661.水平的影响[J].现代生物医学进展袁2018袁18渊4冤院737-[4]XueJ袁CuiYN袁ChenP袁etal.Bloodeosinophils院abiomark鄄sionsinseverehospitalizedexacerbationsofCOPD[J].[5]ZarbinMA.ExtendingOurKnowledgeonSystemicAd鄄2019袁126渊7冤院1016-1017.ZhonghuaJieHeHeHuXiZaZhi袁2019袁42渊6冤院426-431.中医中药杂志袁2016袁38渊5冤院454-455.[参考文献]入埋藏式心脏复律除颤器后室性心律失常事件的预monaryDiseasePatients[J].IsrMedAssocJ袁2019袁5渊21冤院[16]林志武袁程生稞袁付勇袁等.miR-19aBMPR2与VEGF在肺动脉高压大鼠肺血管重构中的作用[J].山东医药袁2018袁58渊42冤院16-19.erofresponsetoglucocorticoidsandincreasedreadmis鄄[17]陈德才袁王雅袁马从乾袁等.抑制缺氧诱导因子-1琢表达对原代血管瘤内皮细胞增殖尧凋亡的影响及其机制探讨[J].现代肿瘤医学袁2019袁27渊3冤院372-376.[18]王玉婷袁崔永生袁邓秀芳袁等.低氧诱导因子-1琢双突变广东医学袁2018袁39渊13冤院14-18.[19]宗英红袁振浪袁吴东平袁等.低氧诱导bFGF表达的神经影响[J].中国优生与遗传杂志袁2018袁26渊7冤院19-21.[20]王永丽.慢性阻塞性肺疾病患者血清VEGF尧bFGF水平渊5冤院849-852.与肺动脉高压的关系研究[J].临床肺科杂志袁2019袁24渊收稿日期院2019-06-08本文编辑院张瑜杰冤干细胞对新生裸鼠缺氧缺血性脑损伤后MBP的表达体对大鼠缺血心肌VEGF表达及能量代谢的影响[J].verseEventsAssociatedwithIntravitrealAnti-VascularEndothelialGrowthFactorTherapy[J].Ophthalmology袁[6]吴华拉袁周湘乡袁钟玉兰袁等.碱性成纤维细胞生长因子转染骨髓间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的3385.作用及机制[J].中国组织工程研究袁2019袁23渊21冤院33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