不同厂家阿莫西林片剂溶出度的比较

闽江学院

本科毕业论文(设计)

题 目 不同厂家阿莫西林片剂

溶出度的比较研究 学生姓名 陈晶 学 号 120071201106 系 别 化工系 年 级 07 专 业 化学教育 指导教师 李献文 职 称 教授 完成日期 2011年4月

闽江学院毕业论文(设计)诚信声明书

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兹提交的毕业论文(设计)《不同厂家阿莫西林片剂溶出度的比较研究》，是本人在指导老师 李献文 的指导下研究、撰写的成果；论文(设计)未剽窃、抄袭他人的学术观点、思想和成果，未篡改研究数据，论文(设计)中所引用的文字、研究成果均已在论文(设计)中以明确的方式标明；在毕业论文(设计)工作过程中，本人恪守学术规范，遵守学校有关规定，依法享有和承担由此论文(设计)产生的权利和责任。

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年 月 日

摘要

目的：考察4个不同厂商生产的阿莫西林片剂的质量。方法：采用转浆法测量溶出度。结果：4个不同厂家阿莫西林片剂体外溶出度均符合《中国药典》2005年版的规定，但从实时溶出曲线比较来看，4个不同厂家产品间的实时溶出曲线存在一定差异。

关键词：阿莫西林片剂 ；溶出度比较

Abstract

Objective: To examine the quality of four different manufacturers amoxicillin tablet.Methods: Using turn plasma method for measuring the dissloution degrees. Results:The four different manufacturer amoxicillin tablet in vitro dissloution degrees of China pharmacopoeia which conform to the provisions of the 2005 version, but from real-time dissloution curve compared to see, four different manufacturers real-time dissloution curve between there is some difference.

Key words: The pills of Amoxicillin; Comparison of dissolve degree .

目 录

1. 引言 ................................................. 1

1.1 阿莫西林的介绍 ............................................. 1 1.2 药物溶出度试验的意义 ....................................... 1 1.3 药物溶出度的影响因素 ....................................... 2 1.4 药物溶出度的研究及发展 ..................................... 3 1.5 本课题的研究方法 ........................................... 4

2．实验部分 ............................................. 4

2.1实验仪器 .................................................... 4 2.2实验试剂 .................................. 错误！未定义书签。4 2.3实验方法 .................................................... 4

2.3.1标准曲线的建立 ........................................ 4 2.3.2 4个不同厂家阿莫西林分散片溶出度测定 .................. 5 2.4 实验结果 ................................................... 5

2.4.1溶出过程中样品性状的描述„„„„„„„„„„„„„„„5 2.4.2 阿莫西林标准曲线„„„„„„„„„„„„„„„„„„„5 2.4.3 不同厂家阿莫西林分散片的溶出度„„„„„„„„„„„„6 2.4.4 不同厂家阿莫西林分散片溶出百分率的标准差„„„„„„„9

3.讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9

3.1 实验结果讨论 ............................................... 9 3.2 本实验可能影响因素分析 .................................... 10

3.2.1使用溶出度仪时可能影响实验的因素 ..................... 10 3.2.2配制样品溶液过程中可能影响实验的因素 ................. 10 3.2.3数据处理过程中可能影响实验的因素 ..................... 10

参考文献 ............................................................................................ 11 致谢 ................................................................................................... 12

1 引言

1.1 阿莫西林的介绍

阿莫西林的分子式为：C16H19N3O5S·3H2O，英文名称 Amoxicillin。分子量为：419.45，结构式如图 1-1 ：

图1-1 阿莫西林结构式

.3H2O

阿莫西林又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的口服青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色或类白色结晶性粉末，味微苦，几乎无臭；能在水中或酸性条件下溶解。在酸性条件下，胃肠道吸收率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁失去水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对溶血性链球菌，布氏杆菌，沙门氏菌和肠球菌等中度或轻度敏感。由于其抗菌谱广，杀菌能力强，目前临床应用广泛[1]。

1.2 药物溶出度试验的意义

药品的溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等口服固剂在规定溶剂中溶出的速度和程度[2]。它是评价药物口服固剂质量的一个指标，是一种模拟口服固剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。溶出度包括了崩解及溶解过程，溶出度的研究能客观反映药物在体内的吸收和呈现药效的情况，能反映药物之间和药物与赋形剂之间的关系和影响。因此溶出度试验对临床用药具有重要的意义。

1.3药物溶出度的影响因素

为什么出自不同生产厂家的同一种药、同样的剂型、同样的剂量，病人在服

1

用后会产生不同的疗效？体内吸收药物的部位主要是胃肠道。体内环境正常者，其胃酸及肠液量均正常；而体内环境不正常的人或体质虚弱者，其胃酸较少或过多，肠道内可能只存在少量肠液。据文献报道，50岁以上的人群，随着年龄的增长，其体内胃酸和肠液均会逐渐减少。因此，不同的个体，其体内环境各异。而一个品质好的药品，患相关疾病的人群（无论男女老幼、体质如何）服用后，均会产生一定的疗效，即治疗有效性高、范围广；而一个品质差的药品，其可能只会对一部分患者（如年轻力壮者、体内环境正常者）有效，而对另外一些患者（如胃酸过少者、年老体弱者）却疗效甚微。由此导致由不同厂家生产的同一种药品会产生不同的疗效。

评价固剂在不同体内环境的安全有效性，需要做溶出度检测。而溶出度检测的关键在于拟定实验装置、溶出介质，以及转速、溶出时间点与相应的溶出量等具体实验参数。

溶出度检测装置被用来模拟人体胃部和小肠等器官，转篮和桨板以及转速被用以模拟胃部和小肠的蠕动。胃部和肠道内的液体通常可采用以下四种溶出介质来模拟：(1)pH值为1.2的缓冲液（取氯化钠2.0克，加水适量使其溶解，加盐酸7毫升，再加水稀释至1000毫升，即得）。目前国外多采用该配制方法，我国则通常采用0.1摩尔/升的盐酸溶液。(2)pH值为4.0的磷酸盐缓冲液。我国对在该介质条件下的溶出度检测研究得还较少。(3)pH值为6.8的磷酸盐缓冲液。(4)水。一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下，在以上四种溶出介质中均会产生一定的溶出曲线。这说明该药品在各种体内环境下，均有一定的溶出和释放，即对于不同体质的病人都会产生一定的疗效。如果仅在酸性介质中进行溶出度研究，这样仅能保证药物在酸性介质中有溶出，而在其他条件下的研究却被忽略了。如果该制剂恰恰在其他介质中溶出较少或无溶出，这样就会导致胃酸正常的病人服用后有效；而胃酸不正常或胃酸缺乏的病人服用后疗效不佳，甚至无效。

值得关注的是，一个未被药典溶出度检测收载的品种，可能在全国范围内有几十个厂家生产和销售。这样就可能产生几十个不同的溶出度检测参数。如高血压治疗药物替米沙坦片或苯磺酸氨氯地平片，全国有几十个厂家在生产。其检测参数中既有转篮法、转速为每分钟100转的，也有桨板法、转速为每分钟75转或100转的。从这些溶出度检测参数可以清楚地看出不同厂家的生产工艺和制剂水平的差异。

2

作为固剂质量控制的一种手段，溶出度检测的目的是使不同厂家生产的同一品种之间或同一厂家生产的不同批号的药品之间能达到一定程度上的生物等效性。溶出度检测也能有效地评价同一种药物生物利用度的差异，例如“仿制药物”与“原创药物”，从而筛选出合理的制剂处方和工艺参数，保证仿制药品具有与原创药品相同的品质。

采用现有的技术手段，对药品的内在品质、有效性及安全性重新进行评估叫做“药品品质再评价”。其目的是保证制剂对于不同患者均可产生一定的生物利用度；使不同企业生产的同一种药品具有生物等效性。其采用全面、细致、深入的体外溶出度研究替代或减少体内生物利用度研究。

1.4 药物溶出度的研究及发展

虽然以现在的药剂学水平尚达不到溶出度检测结果与体内生物利用度完全一致，但多数情况下溶出度与体内生物利用度是相关的。而溶出度的体外检测较生物利用度检测简单易行。它不失为一个经济有效的手段。

为了提高药物的溶出度，目前工业生产上常采用新制剂工艺提高溶出度。采用新辅料不仅可以改变药物制剂的外观，也可以改善溶出度。在此领域，控释、缓释技术发展迅速，有微孔膜包衣片，肠溶核心型片，多层控释片，胃内膨胀给药系统等多种类型。

近年来，固体分散体研究领域不断发展。固体分散技术不仅可以增加药物溶出度，提高生物利用度，还可用以制备速、缓释产品，该技术已为越来越多的人们所重视。固体分散剂（如分散片、口服速溶制剂）的崩解溶出速度均较其他制剂有很大改观。

科学家们对于溶出度的研究也做出了不少的贡献。如，范金红、高尚伟、田作明［３］等对尼莫地平片剂内在质量的考察，他们主要按照《中国药典》的有关规定，分别测定6种样品在乙醇、人工胃液、人工肠液3种溶出介质中的溶出度；李雪梅、任浩洋、郭蔚［４］ 等采用分光光度法分别对不同厂家阿莫西林胶囊累积溶出度比较；王香芬、余华、麻军法［５］等采用正交设计实验考察处方中组分的影响因素，以崩解时间为指标，对阿莫西林分散片处方进行筛选；为增强阿莫西林的溶出，加入赋形剂羧甲纤维素钠制得阿莫西林胶囊，危华玲、范吕林、杨青［１］对阿莫西林胶囊的制备及溶出度进行研究；王和协、李传响［６］采用对照品法、自身对照法及消除空白吸收法三种方法对阿莫西林胶囊的测定进行了对比实验；张玉臣、熊成文、宋小利［７］对阿莫西林胶囊溶出度自身对照法进行改进研究；为了

3

考察自身对照液的不同初始浓度制备方法对阿莫西林胶囊溶出度的测定影响，姚斌、徐秋萍［８］采用不同稀释度的自身对照液测定溶出度；宋晶萍［９］采用对照品法对3个厂家6个批号产品的阿莫西林胶囊溶出度进行考察；吴娟、黄蓓琳、王洪泉［10］等对阿莫西林胶囊同类产品内在质量进行考察。

1.5 本课题的研究方法

本课题主要采用中国药典2005年版阿莫西林分散片溶出度的测定方法——桨法以及紫外分光光度法测溶出度。先利用溶出度仪使药物崩解、溶解，在规定的取样点取其滤液，用紫外分光光度计测其吸光度。最后运用公式溶出量%= C/(250×1000μg÷900mL)×100%（C为t时刻样品浓度的平均值）。测得溶出量，并比较4个不同厂商的溶出量情况。

2．实验部分

2.1 实验仪器

智能溶出度测定仪(ZRC—6ST, 天津创兴电子设备制造有限公司);紫外分光光度计（756PC,上海光谱仪器有限公司）。

2.2 实验试剂

表2-1实验试剂

试剂 阿莫西林分散片 阿莫西林分散片 阿莫西林分散片 阿莫西林分散片 阿莫西林对照品 规格 按C16H19N3O5S 计算0.25g/片×24片 按C16H19N3O5S 计算0.25g/片×24片 按C16H19N3O5S 计算0.25g/片×24片 按C16H19N3O5S 计算0.25g/片×24片 含量86.2% 产品批号 100603 090507 090401 100811160 0409—9706 产地/品牌 四川制药制剂有限公司 海口市制药厂有限公司 西南药业股份有限公司 中诺药业（石家庄）有限公司 中国药品生物制品检定所 2.3 实验方法

2.3.1 标准曲线的建立

精密称取干燥至恒重的阿莫西林对照品58mg，以水稀释制得浓度为999,92μg/ml的对照品贮备液。分别精密吸取贮备液适量，以蒸馏水稀释制得浓度为20.0、40.0、119.99、279.98μg/ml的对照品溶液。以蒸馏水为空白，于272nm波长处测定吸收度。得到的回归线性方程应为Y=-4.08×10-4+3.06×10-3C, γ

4

=0.9999。C为浓度，γ为线性相关系数。 2.3.2 4个不同厂家阿莫西林分散片溶出度测定 2.3.2.1 开机对其温度及转速进行校正。

2.3.2.2 采用桨法，转速50r/min。分别取3份蒸馏水900mL于各溶出杯中，调整温度至37.5℃时,取同一厂家的阿莫西林分散片3片，每隔1分钟，分别投入3个溶出杯内，当第一片投入溶出杯内时立即开始计时。分别于3、6、10、15、25、30、45分钟时，吸取样品溶液4-5mL，并立即用等体积等温度的蒸馏水补液。将吸取的样品溶液经微孔滤膜滤过。

2.3.2.3 用5mL移液管移取2.3.2.2的续滤液3mL于5mL容量瓶内，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀。在272nm波长处分别测定吸光度，平行测定吸光度三次。

2.4 实验结果

2.4.1溶出过程中样品性状的描述

表2-2 不同厂家阿莫西林分散片的溶解情况

样品批号 100603 090507 实验现象 在溶出度仪实验开始2分钟时药片完全溶解成粉末状，45分钟后该溶出杯内溶液较澄清，杯内只有极少量药品未溶解完。 在溶出度仪实验开始2分钟时药片完全溶解成粉末状，45分钟后该溶出杯内溶液较澄清，杯内有少量药品未溶解完。 在溶出度仪实验开始4分钟时药片完全溶解成粉末状，45分钟后该溶出杯内溶液很浑浊，杯内有较多的药品未溶解完。 在溶出度仪实验开始2分钟时药片完全溶解成粉末状，45分钟后该溶出杯内溶液较浑浊，杯内有少量药品未溶解完。 090401 100811160 2.4.2 阿莫西林标准曲线

表2-3 阿莫西林的标准曲线数据

浓度C/μg.mL20 40 119.99 199.98 279.98 -1 吸光度A 0.0608 0.122 0.367 0.612 0.856 5

0.90.80.70.6R2 = 1吸光度A0.50.40.30.20.10050100150浓度C/μg/mL200250300 图2-1 阿莫西林标准曲线 2.4.3 不同厂家阿莫西林分散片的溶出度

表2-4-1产品批号100603的溶出度（C/μg.ml-1）

时间t/min 3 杯号 232.767 258.422 262.568 263.8 1号杯 6 10 15 25 269.306 269.306 269.306 275.267 274.748 275.267 279.672 279.931 279.931 274.748 98.91 30 45 271.639 259.459 271.8 259.459 271.8 259.459 285.373 257.126 284.855 257.127 284.855 257.126 284.596 258.940 284.596 258.940 284.596 258.940 280.478 258.509 101．00 93.06 233.285 258.422 262.568 263.8 233.285 258.422 262.568 263.8 236.654 255.053 268.788 270.084 2号杯 235.618 254.535 268.011 270.084 236.136 254.017 268.788 269.825 228.361 251.944 258.422 268.788 3号杯 平均浓度 -1C/μg.ml 溶出量/% 229.139 251.944 258.422 269.306 228.621 251.425 258.422 269.306 232.652 254.909 263.173 267.665 83.75 91.77 94.74 96.36

6

表2-4-2产品批号090507的溶出度（C/μg.ml-1）

时间t/min 杯号 3 6 10 15 25 30 45 249.611 261.532 2.901 266.715 1号杯 275.267 275.785 275.785 279.931 280.449 280.449 276.303 276.821 276.303 277.455 99.88 2.901 268.788 265.419 269.306 2.901 268.788 2.901 269.825 2.901 270.084 2.382 270.084 2.901 269.825 265.419 269.825 265.419 269.306 265.016 269.537 95.41 97.03 249.611 262.050 265.419 266.715 249.611 262.050 265.419 266.715 251.944 262.568 2.901 267.492 2号杯 251.944 262.568 2.901 267.492 252.203 262.050 2.901 268.011 248.056 266.197 269.306 270.861 3号杯 247.279 266.715 268.788 270.084 248.056 266.715 268.788 270.084 平均浓度 249.813 263.605 266.369 268.241 -1C/μg.ml 溶出量% .93 94.90 95. 96.57 表2-4-3产品批号090401的溶出杯度（C/μg.ml-1）

时间t/min 杯号 3 6 10 15 25 30 45 215.923 247.020 259.459 268.788 1号杯 276.303 276.303 276.821 274.748 274.748 274.748 276.303 276.821 276.303 275.900 99.32 269.306 273.712 269.306 273.712 269.306 273.712 270.084 275.267 270.084 275.267 270.084 275.267 268.788 269.825 269.306 270.084 269.306 269.825 269.508 272.963 97.02 98.27 215.923 247.020 259.977 268.788 215.923 246.502 259.459 268.011 205.039 247.279 256.608 271.8 2号杯 204.261 248.056 256.090 272.416 205.039 248.056 256.608 271.8 217.996 253.498 258.422 275.267 3号杯 217.477 253.498 258.422 274.748 217.996 253.498 258.422 274.748 平均浓度 212.842 249.381 258.163 271.840 -1C/μg.ml 溶出量% 76.62 .78 92.94 97.86

7

表2-4-4产品批号100811160的溶出度（C/μg.ml-1）

时间t/min 杯号 3 6 10 15 25 30 45 170.572 244.169 259.459 266.197 1号杯 275.267 275.267 275.267 273.193 273.712 273.712 274.230 274.748 274.748 274.460 98.81 274.230 273.712 274.748 273.193 274.748 273.712 273.193 271.8 273.193 271.8 273.193 271.8 274.748 270.861 274.230 270.861 274.230 271.639 274.057 272.186 98.66 97.99 170.572 244.688 259.459 265.419 170.572 244.688 259.459 265.419 176.533 248.575 261.014 268.788 2号杯 176.533 248.056 261.532 268.788 177.051 248.575 261.014 268.788 186.380 247.279 257.5 2.901 3号杯 186.380 247.279 257.126 2.382 186.380 247.020 257.126 2.901 平均浓度 177.886 246.703 259.315 266.398 -1C/μg.ml 溶出量% .04 88.81 93.35 95.90 根据表2-4-1、2-4-2、2-4-3、2-4-4做出4个样品的时间——溶出量%的图

10499阿莫西林分散片溶出量%94产品批号 100603的溶出量%8479746901020304050产品批号 090507的溶出量%产品批号 090401的溶出量%产品批号 100811160的溶出量%时间t/min图2-2 不同厂家阿莫西林分散片的时间——溶出量关系图

从图2-2可以看出产品批号100603的阿莫西林分散片在第30min时

C16H19N3O5S

达到最高溶出量，30min后溶出量明显下降了。说明在第30min时

后溶出量明显的下

C16H19N3O5S达到最大溶解度，药性也达到最有效的状态。30min

8

降又说明了该产品在第30min时有效成分C16H19N3O5S已经溶解完了。

产品批号090507的阿莫西林分散片在第25min时C16H19N3O5S到达最高溶出量，25min后溶出量明显的下降了。说明在第25min时C16H19N3O5S达到最大溶解度，药性也达到最有效的状态。25-30min下降，但30—45min又上升的原因：可能与该药品的辅料活性有关。可能该药品所用的辅料活性恰好在第30min时是最低的。

产品批号090401的阿莫西林分散片在第25min时C16H19N3O5S到达最高溶出量，25min-30min溶出量有所下降。之后溶出量就趋于水平线。说明在第25min时

C16H19N3O5S

达到最大溶解度，药性也达到最有效的状态。30min后基本没什么

C16H19N3O5S可溶解的了。

产品批号100811160的阿莫西林分散片在第25min时C16H19N3O5S到达最高溶出量，25min之后溶出量就趋于水平线。说明在第25min时C16H19N3O5S达到最大溶解度，药性也达到最有效的状态。25min后基本没什么C16H19N3O5S可溶解的了。

3 讨论

3.1 实验结果讨论

从图2-2可以看出：4个不同厂家阿莫西林片剂体外溶出度均符合《中国药典》2005年版的规定——阿莫西林片剂45min时的溶出度在80%以上。但从实时溶出曲线比较来看，4个不同厂家产品间的实时溶出曲线存在一定差异。产品批号100603溶出量从3—30min呈平缓上升的趋势，但在30—45min这段时间却下降了。而产品批号090507溶出量从3—6min及15—25min呈直线上升趋势，在6—15min平缓上升，却在30min这个点下降了，之后又呈上升的趋势。产品批号090401和产品批号100811160溶出量总体都呈平缓上升趋势，在30—45min都趋于水平线，说明在这段时间药品的有效成分已趋于溶解完了。平均溶出量%比较是b>a>c>d。产品批号100603与090507的溶出度随时间增加较均匀地递增，质量较均一稳定。产品批号100811160各时间点溶出度的标准差较大，说明该产品质量均一性较差，建议该厂家查找原因改善其产品质量。

由以上分析可知，即使是同一剂型的同种药品，原料药物的来源、辅料和生产工艺以及产品的内在质量还是有差别的。由于固体药物的溶出是影响其体内生物利用度及临床疗效的重要因素，因此，其质量的好坏直接关系到临床用药的安全有效性。

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3.2 本实验可能影响因素分析

3.2.1使用溶出度仪时可能影响实验的因素

（1）在做样品崩解、溶解过程中由于每次补进的溶出介质不是都是刚刚好与

吸取的样品溶液等体积，会存在一些人为误差。比如，在用医药用的5mL带刻度的针筒吸取样品溶液及溶出介质时，因为有的在吸取过程中针筒内存在极少量的小气泡赶不掉，导致所吸取的样品溶液与要补进的溶出介质存在一些体积误差。

（2）本实验所用的滤膜是每个厂家的阿莫西林分散片样品就只用三张滤膜。分别是每个溶出杯各用一张，从实验开始到结束都没换过。而在过滤不同取样点样品的溶液时由于滤膜上吸附有上次过滤所残留的溶液无法完全弄干净，也会影响到样品的实时溶出度。

3.2.2 配制样品溶液过程中可能影响实验的因素

（1）因为实验条件有限，本次实验是用5mL移液管移取样品的续滤液3mL于5mL容量瓶内。因为样品溶液有限，没有润洗，就直接用蒸馏水洗涤3次后，先移取浓度低的，再移取浓度高的样品溶液。故也就存在一些系统误差。在移取过程中，存在一些人为的读数误差也会影响到实验结果的准确性。

（2）用蒸馏水稀释样品溶液时由于存在一些人为的读数误差致使某些数据偏差太大。

3.2.3数据处理过程中可能影响实验的因素

由于本次实验是运用origin软件从标准曲线上人工读出所对应的浓度，会存在较大的误差。

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参考文献

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致 谢

本论文一直是在李献文导师的精心指导下完成的。在论文的选题、立题、研

究思路、研究内容到实验进度以及论文的修改等整个过程中，导师都给予了我极大的指导和帮助。其严谨的治学态度、广博的学识、敏锐的学术思想、做事一丝不苟、认真负责的态度以及诲人不倦的师者风范是我终身学习的楷模。在这一次的论文过程中我收获颇多。我将带着这收获的一切走进我以后的工作、学习、生活，并让它不断地激励我、约束我、提醒我。

在四年的大学生涯中还得到众多老师的关心支持和帮助，在此，我谨向老师们致以衷心的感谢和崇高的敬意！同时衷心感谢院、系领导的重视和支持；还有在实验上给予我帮助的同学及老师。最后向在百忙之中抽出时间和精力参加我的论文评审工作的所有老师表示我最衷心的谢意！

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