(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108101853 A(43)申请公布日 2018.06.01
(21)申请号 201810038831.6(22)申请日 2018.01.16
(71)申请人 吴江信凯医药科技有限公司
地址 215213 江苏省苏州市吴江市汾湖大
道558号(72)发明人 魏海洋 胡立文 皱培欢 徐成浩 (74)专利代理机构 南京纵横知识产权代理有限
公司 32224
代理人 董建林 朱海琳(51)Int.Cl.
C07D 239/38(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，使S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。本发明提供的改进方法可以提高收率，增加反应安全性以及降低成本。
CN 108101853 ACN 108101853 A
权 利 要 求 书
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1.一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，使S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。
2.如权利要求1所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:2。
3.如权利要求1所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2~1.8。
4.如权利要求3所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2。
5.如权利要求1-4任一项所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，采用2N盐酸调节pH至3-4。
6.如权利要求5所述的一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：取适量乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，加入适量无水乙醇、S-甲基异硫脲硫酸盐以及氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加水，调节pH至3-4，析出白色固体，过滤，即得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，取上述所得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯加入到反应容器中，加入适量氯化亚砜加热至60℃反应3小时，反应完全后，冷却至0-5℃，加水，0-5 ℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品，即为目标产物。
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CN 108101853 A
说 明 书
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一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
[0002]4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯是合成阿伐那非重要的中间体。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5( PDE-5) 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。其原研是是日本田边三菱制药，授权美国Vivus公司开发，2012年4月，阿伐那非在美国获准上市。阿伐那非相对于竞争产品起效更快，有明显优势。
[0003]4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯形状为为白色固体，通常由乙氧甲叉丙二酸二乙酯与S-甲基异硫脲硫酸盐在乙醇-乙醇钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与三氯氧磷反应得到目标产物，如下式所示，
第一步反应中S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为1:2.3，过量的乙氧甲叉丙二酸二乙酯造成原料浪费，后处理复杂化，还会影响产物纯度，使用乙醇钠作为碱性试剂，工业上乙醇钠都带黄色，对产品的颜色有一定影响，且加料过程中会有较大粉尘，不利于操作；第二步反应中使用大量的三氯氧磷，三氯氧磷遇水放热剧烈，可以引起爆炸，反应安全性低，且反应收率低，专利WO2008129380中收率仅为40%，专利WO2006071940中收率为77%。
发明内容
[0004]本发明所要解决的技术问题是，提供一种可以提高收率，增加反应安全性以及降低成本的高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种高纯度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，使S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，浓缩去乙醇后，调节pH为酸性，得到中间体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，其中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:1.9~2.4，得到的所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再与氯化亚砜反应得到目标产物，所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜用量为摩尔比为1:1~1.8。
[0005]所述S-甲基异硫脲硫酸盐与所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩尔比1:2。
[0006]所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.21.8。
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CN 108101853 A[0007]
说 明 书
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所述4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与所述氯化亚砜摩尔比为1:1.2。
[0008]采用2N盐酸调节pH至3-4。[0009]具体步骤如下：取适量乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到反应容器中，加入适量无水乙醇、S-甲基异硫脲硫酸盐以及氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加水，调节pH至3-4，析出白色固体，过滤，即得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，取上述所得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯加入到反应容器中，加入适量氯化亚砜加热至60℃反应3小时，反应完全后，冷却至0-5℃，加水，0-5 ℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品，即为目标产物。
[0010]本发明所达到的有益效果：改进后的工艺第一步S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧甲叉丙二酸二乙酯在氢氧化钠-乙醇反应体系中反应，收率提高，可达90%，原料量减少，成本降低，操作简便，产品颜色好为白色固体。第二步使用安全性高的氯化亚砜，反应安全性高，且4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯与氯化亚砜反应，收率可达92%，所得产品为白色固体，纯度可达99.8%。
具体实施方式
[0011]下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来本发明的保护范围。[0012]实施例1 ：
取50g（231.4mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml 无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯40.6g，收率82%，纯度：99.7%。[0013]实施例2：
取47.5g（220mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml 无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯38g，收率76.8%，纯度：99.5%。[0014]实施例3：
取60g（278mmol）乙氧甲叉丙二酸二乙酯加入到三口瓶中，加入100ml 无水乙醇，室温下32g（115.7mmol）S-甲基异硫脲硫酸盐，13.8g氢氧化钠，加热回流2小时，冷却至室温，浓缩蒸去乙醇，加入200ml水，2N盐酸调PH=3-4，析出白色固体，过滤得4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯39g，收率78.8%，纯度：98.8%。[0015]实施例4：
取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入20g氯化亚砜（168mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5 ℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品30.1g，收率92%，纯度99.8%，熔点62-℃。[0016]实施例5：
取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入30g氯化亚砜（252mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5 ℃析晶1-4
CN 108101853 A
说 明 书
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2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品30g，收率92%，纯度99.7%。[0017]实施例6：
取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入16.7g氯化亚砜（140mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5 ℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品27g，收率83%，纯度98.5%。[0018]实施例7：
取4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯30g（140mmol）加入到三口瓶中，加入18.3g氯化亚砜（154mmol）加热至60℃反应3小时，反应完全后冷却至0-5℃，加入100ml水，0-5 ℃析晶1-2小时，过滤，50℃真空烘干得白色固体产品29g，收率%，纯度99.2%。[0019]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
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