第十四章抗精神失常药
一、概述 （一）精神失常：
是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精神症、躁狂症、忧郁症和焦虑症。其中，最常见的是精神症，其次为情感障碍，包括双相情感障碍、单相抑郁症和躁狂症等。 （二）抗精神失常药分类
抗精神病药（antipsychoticdrugs） 抗躁狂药物（antimanicdrugs） 抗抑郁药物（antidepressants） 抗焦虑药物（anxiolytics） （三）抗精神失常药发展简史 二、抗精神病药
抗精神症药主要用于治疗精神症，由于对其他精神病的躁狂症状也有效，故亦称为抗精神病药，这类药物大多是多巴胺受体拮抗剂。 （一）精神症
1．精神症的流行病学调查资料简介。
1993年全国流调资料显示精神症的终生患病率为6.55‰。 2.精神症定义，Ⅰ型、Ⅱ型特点。 3.精神症的病因学说。 4.脑内多巴胺系统功能亢进学说。 （二）抗精神病药分类
（三）吩噻嗪类 1．化学结构
由硫、氮联结着两个苯环的一种三环结构，其2，10位被不同基团取代则获得不同的吩噻嗪类抗精神病药物。 2．氯丙嗪（chlorpromazine）
又称冬眠灵（wintermin），主要阻断脑内多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的机理，也是其长期应用产生锥体外系反应等严重不良反应的基础。
(1)氯丙嗪阻断受体的种类及产生的相应作用 DA受体 M胆碱受体 肾上腺素α受体 H1受体 5HT受体
(2)脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能
黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系。运动功能的高级中枢，主要锥体外系运动功能。
中脑-边缘系统：情绪和感情表达活动。
中脑-皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力。 结节-漏斗系统：垂体激素的分泌和体温调节。 延髄化学感受区：呕吐反应。
中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要人类的精神活动。精神症（尤
其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。
(3)氯丙嗪药理作用
Ⅰ、对中枢神经系统的作用： ①神经安定作用，即抗精神病作用。
氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用。氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量。
机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用。
②镇吐作用
特点：除对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效外，对诸如妊娠、中毒、化学物质和疾病引起的呕吐均有效。
机理：小剂量抑制催吐化学感受区，大剂量直接抑制呕吐中枢部位的D2受体。
③对体温调节的作用
特点：不但可以降温，在环境温度高的情况下可使机体温度升高。
在外界温度低时，不仅降低发热者体温还使正常人体温下降。
机理：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降。
对体温调节的作用注意与解热镇痛药比较。 ④对锥体外系的作用
氯丙嗪在发挥抗精神病作用时，会引起锥体外系反应，这是由于阻断黑质－纹状体系统的D2样受体所致。
Ⅱ、对植物神经系统的作用
①阻断相应受体：血管扩张、血压下降。
②阻断M胆碱受体：引起口干、便秘、视力模糊等副作用。 Ⅲ、对内分泌系统的影响
结节－漏斗系统中的D2亚型受体可下丘脑分泌多种激素。氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体，可抑制多种激素的分泌。
(4)氯丙嗪体内过程
吸收：口服吸收慢而不规则、肌注吸收迅速。
分布：90％以上与血浆蛋白结合。高亲脂性，脑内浓度可达血浆浓度的十倍。
代谢：肝脏代谢。
排泄：经肾排泄。脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。
不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。
(5)氯丙嗪临床应用 ①治疗精神病
主要用于I型精神症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著。不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。慢性精神症患者疗效较差。对II型精神症患者无效甚至加重病情。
②治疗神经官能症
小剂量对焦虑、紧张、不安、失眠有效，剂量过大反而会加重病情。
③呕吐和顽固性呃逆
氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。氯丙嗪对晕动症所致呕吐无效。晕动症（晕车晕船所致的呕吐）由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕。
④人工冬眠
氯丙嗪与其他中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争得时间。
冬眠合剂组成：氯丙嗪、异丙嗪、度冷丁。
适应证：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。
(6)氯丙嗪不良反应 ①常见不良反应
中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力。 植物神经系统：
M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）。 α受体阻断症状（鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等）。 内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢。 ②锥体外系反应
帕金森综合征（Parkinsonism）、静坐不能（akathisia）、急性肌张力障碍（acutedystonia）。以上三种反应是由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。
迟发性运动障碍（tardivedyskinesia），表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。机理：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。
③药源性精神异常 ④惊厥与癫痫 ⑤过敏反应 ⑥急性中毒
3．其它吩噻嗪类抗精神病药 （四）硫杂蒽类
基本结构与吩噻嗪类相似，但在吩噻嗪环上第10位的氮原子被碳原子取代。所以此类药物的基本药理作用与吩噻嗪类也十分相似。 氯普噻吨(chlorprothixene)
又名泰尔登（tardan），结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。
特点：调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强。抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。
适用于：带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神症患者、焦虑性神经官能
症、更年期抑郁症。 （五）丁酰苯类
氟哌啶醇（haloperidol）
机理：能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。
特点：有明显控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效 不良反应：锥体外系副作用发生率高、程度严重，对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。 （六）其他抗精神病药物 1．五氟利多（penfluridol）
是较好的口服长效抗精神症药（贮存于脂肪组织，缓慢释放入血），能阻断D2受体，有较强的抗精神病作用，锥体外系副反应最常见。 2．舒必利(sulpiride)
机理：苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑－边缘系统D2受体。 特点：紧张型精神症疗效高，奏效也较快，有药物电休克之称。 不良反应：锥体外系不良反应较少（对中脑-边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低）。 3．氯氮平(clozepine)
苯二氮卓类新型抗精神病药。
机理：特异性阻断中脑－皮质，中脑－边缘系统的5-HT、DA受体。协调5HT与DA系统的相互作用和平衡。
特点：对精神症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有
精神疾病也得到控制。
优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。 不良反应：粒细胞缺乏（应用时应检测血象） 4．利培酮(risperidone)
特点：对精神症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。用药方便、见效快，锥外系统反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用小，易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。 三、抗躁狂抑郁症药 （一）概述
躁狂抑郁症又称情感抑郁障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一的反复发作（单相型），或两者交替发作的（双相型）。病因可能与脑内单胺类功能失衡有关。 （二）抗抑郁药
能消除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却不会使正常人兴奋。但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。 1．抗抑郁药发展史
1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗。
1960s～80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）抑郁症。 1970s年代出现四环类抗抑郁药。
1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）。 2．抗抑郁药分类
非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）：米帕明、氯米帕明、阿米替林。
NA再摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林、阿莫沙平。 5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西丁。
单胺氧化酶抑制药（MAOIs）：苯乙肼、吗氯贝胺。 其他抗抑郁症药：曲唑酮、米安色林。 3．三环类抗抑郁药（TCAs）
(1)化学结构
都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类（TCAs）抗抑郁药。 (2)作用机理
主要阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺递质的再摄取，从而增加突触间隙这二种递质的浓度而发挥抗抑郁作用。
(3)TCAs阻断不同的受体可能产生的不良反应
M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、排尿困难、认知功能受损。 α1受体阻断：体位性低血压、头昏、嗜睡。 α2受体阻断：对抗可乐啶的降压作用。 H1受体阻断：镇静、体重增加。
(4)米帕明（imipramine，丙咪嗪）药理作用 Ⅰ、对中枢神经系统的作用 抗抑郁作用。
机理：抑制NA、5-HT再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。
Ⅱ、对植物神经系统的作用
明显阻断M受体：视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。
Ⅲ、对心血管系统的影响
降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。对心肌有奎尼丁样直接抑制效应（阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关）。
(5)丙米嗪临床应用 Ⅰ、治疗抑郁症。 Ⅱ、治疗遗尿症。 Ⅲ、焦虑和恐怖症。 (6)丙米嗪不良反应
Ⅰ、常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘；乏力、肌肉震颤。 Ⅱ、肝功能异常。 Ⅲ、粒细胞缺乏。 Ⅳ、从抑制转为躁狂状态。 (7)TCAs药物相互作用 增强中枢抑制药的作用。
对抗可乐定、胍乙啶的降压作用。与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应。与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应。
(8)阿米替林（amitriptyline，依拉维）
与丙米嗪相比，阿米替林对5－HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制，镇静作用和抗胆碱作用也较明显。
(9)氯米帕明(clomipramine，氯丙咪嗪)
药理作用和应用类似于丙咪嗪，但对5-HT再摄取有有较强的抑制作用，而
其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NA再摄取有相对强的抑制作用。 4．NA再摄取抑制药
地昔帕明（desipramine去甲丙米嗪）
是一强效NA再摄取抑制剂，其效率为抑制5－HT再摄取的100倍以上，应用于轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症。 5．选择性5－HT再摄取抑制药 氟西汀（amitriptyline，百忧解）
是一种强效选择性5－HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。对抑郁症的疗放与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。氟西汀与MAO抑制剂合用时须警惕“5-羟色胺综合征”的发生。
5-羟色胺综合征：通常是氟西汀与MAO抑制剂合用时发生，初期阶段主要表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、植物神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严重者可致死，应引起临床重视
6．单胺氧化酶抑制药（MAOIs） 苯乙肼（pheneizine）
非选择性MAO抑制剂。
机理：不可逆性抑制MAO（A型和B型），并在一定程度上抑制单胺摄取。用药后单胺神经末梢突触间隙释放的单胺明显增多。
适应证：轻、中度抑郁症，包括抑郁性神经症，尤其适用于伴有焦虑的抑郁症。作为非选择性MAO抑制剂，不良反应较多。
吗氯贝胺（moclobemide）
选择性MAO-A抑制剂，不良反应明显低于其他MAO抑制剂。 7．其他抗抑郁症药 曲唑酮（trazodone）
抗抑郁作用机制目前还不清楚，可能与抑制5－HT摄取有关。用于治疗抑郁症，具有镇静作用，适于夜间给药。 米安色林（mianserin）
一种四环类抗抑郁药。
机理：对突触前α2肾上腺素受体有阻断作用，是通过抑制负反馈而使突触前NA释放增多。
疗效与TCAs相当。
不良反应：较少抗胆碱能样副作用。常见头晕、嗜睡。有引起粒细胞缺乏症和再障贫血的报告，须进行血常规监测。 （三）抗躁狂药
抗躁狂药（antimaniadrug），又称心境稳定剂（moodstabilizer）。不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发。治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁。目前临床最常用的药物是碳酸锂（lithiumcarbonate）。 1．碳酸锂应用史
1817年发现，原先用于治疗痛风。
1949年Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人。 1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定。
至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。 2．碳酸锂药理作用及可能机制
药理作用：主要是锂离子发挥药理作用。
可能机制：抑制NA、DA从神经末梢的释放，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少。扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）。影响Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影响葡萄糖的代谢。 3．碳酸锂体内过程
口服吸收快而完全。在体内无代谢变化。经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出。 4．碳酸锂临床应用
治疗躁狂症及精神症的躁狂兴奋。
治疗躁狂抑郁症（manic－depressivepsychosis），该病的特点是躁狂和抑郁的双向循环发生。碳酸锂主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效。 5．碳酸锂不良反应
(1)胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等（与锂盐刺激粘膜有关）。
(2)锂盐中毒：锂盐安全范围较窄，易出现中毒症状。临床表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤。较严重的毒性反应涉及神经系统，包括精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥、直至昏迷与死亡。抢救措施：立即停药，洗胃导泻补充生理盐水，促锂盐排出。必要时进行血液透析。
(3)锂盐中毒预防：每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂。安全范围：0.8-1.2mmol/L（治疗浓度）。>1.5mmol/L出现中毒。>2.0mmol/L严重中毒。
思考题
1.多巴胺受体的分布及功能意义，氯丙嗪的药理作用和多巴胺受体的关系。 2.比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调节的特点机制及临床应用的不同。 参考文献
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