(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109776527 A(43)申请公布日 2019.05.21
(21)申请号 201910130527.9(22)申请日 2019.02.21
(71)申请人 药雅科技(上海)有限公司
地址 201800 上海市嘉定区菊园新区树屏
路588弄37号2042室(72)发明人 曾兆森 梁永宏
(74)专利代理机构 北京市鼎立东审知识产权代
理有限公司 11751
代理人 陈佳妹(51)Int.Cl.
C07D 471/04(2006.01)
权利要求书2页 说明书4页
(54)发明名称
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法
(57)摘要
本发明提供了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。本发明属于医药化学合成领域。本发明以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与2-氨基吡咯反应得到5-溴-7-氮杂吲哚1。本发明反应步骤少、原料易得、收率高，且污染小，容易进行放大生产。
CN 109776527 ACN 109776527 A
权 利 要 求 书
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1.5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以本发明以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与2-氨基吡咯反应得到5-溴-7-氮杂吲哚1，其合成路线为：
2.根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(1)以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3；
(2)中间体3在碱作用下得到中间体4。
(3)中间体4与2-氨基吡咯反应得到5-溴-7-氮杂吲哚1。
3.根据权利要求2所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：在所述步骤(1)中所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所用的酸醋酸，盐酸，硫酸，，磷酸，对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度。
5.根据权利要求2所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，所用的酸选自醋酸，氢溴酸，盐酸，硫酸，，磷酸，对甲苯磺酸中的一种或几种的混合
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CN 109776527 A
权 利 要 求 书
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物；所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度。
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CN 109776527 A
说 明 书
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法
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技术领域：
[0001]本发明本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体而言，本发明涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。
[0002]
技术背景
[0003]ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。
[0004]
FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。截至目前，共获得FDA授予的3个突破性治疗药物资格：2015年4月，FDA授予Venetoclax单药治疗携带17p删除突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的突破性药物资格；2016年1月，FDA授予Venetoclax联合抗癌药利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病的突破性药物资格；此后不久，FDA又授予Venetoclax与去甲基化药物(HMAs)合并用药突变性治疗药物资格，用于不宜接受标准诱导治疗的既往未治疗的急性髓性白血病患者。此外，2016年1月初，FDA授予Venetoclax单药治疗既往已接受至少一种疗法的CLL(包括17p缺失CLL)的新药申请(NDA)优先审查资格。2016年4月11日，venetoclax被FDA批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，弥漫性大B-细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤等疾病，是第一个应用于临床的Bcl-2抑制剂。
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[0005]
CN 109776527 A[0006]
说 明 书
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5–溴-7-氮杂吲哚是合成Venetoclax的一种关键中间体，同时，5-溴-7-氮杂吲哚
可以用于合成抗癌药物维罗非尼(Vemurafenib，激酶强抑制剂),PP121(细胞信号通路抑制剂)，LKB1(AAK1dualinhibitor)等新药。
[0007]
5-溴-7-氮杂吲哚作为重要的抗肿瘤药物中间体，引发了科学工作者的研发兴趣，目前国内外的合成5-溴-7-氮杂吲哚主要有以下方法：[0009]方法1：专利CN201410596601.3为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他低价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。[0010]方法2：专利CN201210025316.7提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。[0011]方法3：专利CN201610114529.5以7-氮杂吲哚为原料，经加氢保护，溴素溴化、铬氧化脱氢等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。[0012]方法4：CN201610020068.5公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，步骤为：将7-氮杂吲哚、雷尼镍、乙醇搅拌并充入氢气反应；反应过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液，浓缩干，得7-氮杂吲哚啉粗品；将该粗品与对甲苯磺酸、二氯甲烷混合，滴加溴素并搅拌；将反应液用硫代硫酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；将该产品溶于甲苯，加入二氧化锰，加热回流反应；将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗，合并有机相，
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[0008]
CN 109776527 A
说 明 书
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干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用PE/EA混合溶液结晶得成品。[0013]方法5：CN201610569355.1涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的生产工艺，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：(1)7-氮杂吲哚在催化剂钯负载介孔碳的作用下发生催化氢化反应，生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)所述二氢-7-氮杂吲哚在溴化氢和双氧水的作用下发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚，其中，二氢-7-氮杂吲哚、溴化氢及双氧水的投料摩尔比为1:10～30:1～2，溴代反应的温度为20～30摄氏度；(3)所述的二氢-5-溴-7-氮杂吲哚在二氧化锰/冰醋酸作用下发生氧化脱氢反应生成所述的5-溴-7-氮杂吲哚。[0014]方法6：CN201711390143.8公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：将2-肼基-5-溴吡啶，溶解于溶剂中，加入浓硫酸搅拌混合均匀，加热至温度为70-90℃，加入催化剂，搅拌条件下加入乙醛，回流反应3-4h，反应结束，降至室温后，进行过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得5-溴-7-氮杂吲哚。[0015]方法7：CN201711458438.4涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚。[0016]其它报道的还有：以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚等。[0017]这些5-溴-7-氮杂吲哚的合成报道，要么需要工艺复杂，污染严重；要么反应条件苛刻，工业成本高，工业效率较低。要么脱保护过程中，采用金属催化，容易导致金属残留超标，这对于医药产品的生产是非常不利的。发明内容
[0018]本发明公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，本发明以1,1,3,3-四甲氧基丙烷2为原料，与溴素反应得到中间体3，中间体3在碱作用下得到中间体4，中间体4与2-氨基吡咯反应得到5-溴-7-氮杂吲哚1，其合成路线为：
[0019]
1.在一优选的实施方案中，在所述步骤(1)中，所用的溶剂选自水；所用的反应温度是室温；所用的酸选自盐酸。
[0021]2.在一优选的实施方案中，在所述步骤(2)中，所用的溶剂选自水；所用的反应温度是4℃；碱选用的是氢氧化钠。
[0022]3.在一优选的实施方案中，在所述步骤(3)中，所用的溶剂选自乙醇；所用的反应温度是回流温度；酸选用的是醋酸和氢溴酸的混合液。[0023]4.本发明的要点在于：提供一种全新的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。[0024]5.本发明的优势是：本发明反应步骤少、原料易得、收率高，且污染小，容易进行放大生产。
[0025]下面通过实施例对本发明作进一步的描述，本领域的技术人员应理解，所举实例
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[0020]
CN 109776527 A
说 明 书
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只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。[0026]具体实施例方案实施例：5-溴-7-氮杂吲哚的合成[0027]1.中间体3的合成
[0028]将100g化合物1加入到96ml的水中，0度下，慢慢滴加入5.4ml的盐酸和105.6g的液溴，室温下搅拌过夜，45度下旋掉水，过滤，固体用PE:EA洗若干次，晾干，得到50g中间体3。[0029]2.中间体4的合成[0030]将16.8g NaOH加入到400ml的水中，再慢慢加入60g中间体3，减压下旋掉水，直到有固体析出，再加入1L冷的丙酮，4度下搅拌过夜，过滤，固体用500ml冷的丙酮洗2次，用油泵将固体拉干，得到68g中间体4。[0031]3.5-溴-7-氮杂吲哚1的合成
[0032]将55g中间体3和26g2-氨基吡咯加入到300ml的乙醇中，再慢慢滴加入100ml30％的氢溴酸醋酸，加热回流，冷却，过滤，固体用乙醇和的乙醚各洗3次，晾干，得到53.9g化合物，收率85.5％。
[0033]本发明不限于上述实例。以上所述仅为本发明的实施例，并不用以本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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